GLOSARIUM
Antiadheran :
Suatu bahan yang ditambahkan dalam formula
tablet yang berfungsi untuk meminimalkan
permasalahan tablet lengket pada permukaan
punch selama proses pentabletan
Antasida :
Suatu bahan yang berkhasiat sebagai obat
yang berfungsi untuk menormalkan suasana
asam di lambung, biasanya digunakan sebagai
pengobatan penyakit maag.
Disolusi : Proses melarutnya zat aktif didalam saluran cerna
Disintegrasi : Proses pecahnya sediaan farmasi didalam saluran
cerna sehingga melepaskan zat aktif
Effervescent :
Sejenis bahan apabila dimasukkan kedalam
air akan menimbulkan buih yang berasal dari
kandungan asam dan garam yang terdapat
dalam formula ini
Eksipien :
Disebut juga bahan tambahan atau tidak
berkhasiat yang ditambahkan dalam formulasi
sediaan farmasi
Farmakope :
Buku standar yang merupakan acuan berkaitan
dengan bahan-bahan yang digunakan pada
sediaan farmasi berikut kontrol kualitas sediaan
farmasi
Farmasetika : Ilmu yang berkaitan dengan desain sedian
farmasi
Formulasi :
Suatu campuran yang spesifik antara zat aktif
dan eksipien yang memiliki komposisi tertentu
untuk dibuat menjadi sediaan farmas
Granulasi : Proses menaikkan ukuran partikel dari serbuk
sebelum dicetak menjadi tablet
Glidan :
Suatu bahan yang ditambahka dalam formula
sedian yablet yang berfungsi untuk menaikkan
sifat alir dari material
250
Ketersediaan
hayati : Jumlah dan kecepatan zat aktif yang diabsorpsi
dan memasuki sirkulasi sistemik
Lubrikan :
Suatu bahan yang ditambahkan dalam formula
tablet yang berfungsi untuk meminimalkan
permasalahan tablet lengket pada dinding
mesin cetak tablet selama proses pentabletan
Reseptor : Tempat aksi dari obat untuk memunculkan
respon farmakologi
Segregasi : Proses memisahnya serbuk saat pencampuran
yang disebabkan ukuran serbuk yang tidak sama
PRINSIP-PRINSIP DALAM DESAIN SEDIAAN FARMASI
Pasien yang datang ke apotek untuk mendapatkan obat biasanya
akan menerima obat dalam bentuk sediaan farmasi seperti sirup, tablet,
salep dan lain sebagainya. Sediaan farmasi (dosage form) yang diterima
oleh pasien merupakan suatu unit dosis dari produk farmasetika yang
berada dalam bentuknya seperti sirup, tablet, salep dan lain sebagainya.
Sediaan farmasi ini terdiri dari campuran antara zat aktif dan bahan
tambahan atau eksipien yang ditujukan untuk pengobatan penyakit
dengan mekanisme kerja tertentu sesuai dengan khasiatnya. Sebagai
contoh, apabila pasien memperoleh parasetamol dalam bentuk sediaan
tablet dengan bobot total per tablet 650 mg, pada sediaan tablet
ini terdapat zat aktif parasetamol sejumlah 500 mg serta bahan
tambahan sejumlah 150 mg.
Sediaan farmasi ini merupakan suatu formulasi yang spesifik antara
zat aktif dengan bahan tambahannya. Masing-masing formulasi ini
memiliki komposisi yang unik. Zat aktif dalam sediaan farmasi memilihi
sifat reaktif secara biokimia/berkhasiat, sedangkan bahan tambahannya
tidak memiliki efek fisiologis. Pemilihan dari bahan tambahan dalam
melakukan formulasi sediaan farmasi ini akan menghasilkan berbagai
macam jenis bentuk sediaan. Secara umum bentuk dari sediaan farmasi
ini yaitu padat, semi padat, cair dan gas. Masing-masing bentuk sediaan
2
memiliki keunikan dalam hal karakteristik fisika dan farmasetiknya.
Keberagaman dan keunikan dari bentuk sediaan inilah yang merupakan
tantangan bagi seorang formulator dalam melakukan formulasi dan
manufaktur untuk pemilihan dan menghasilkan sistem penghantaran
obat (drug delivery system) yang diharapkan sesuai dengan tujuan
penggunaannya.
Ilmu yang berkaitan dengan desain atau merancang sediaan
farmasi ini disebut dengan farmasetika. Farmasetika berperan dalam
merubah zat aktif (drug) menjadi obat (medicine) atau sediaan farmasi
(dosage form) sehingga dihasilkan sediaan farmasi seperti tablet, sirup,
krim dan lain sebagainya. Pengetahuan farmasetika berhubungan
dengan formulasi zat aktif menjadi sediaan farmasi. Sediaan farmasi
inilah yang akan dikonsumsi oleh pasien karena mengandung zat aktif
dengan unit dosis yang mampu menimbulkan efek farmakologi untuk
proses terapi tertentu. Formulasi dalam merancang sediaan farmasi
berperanan dalam menentukan jenis dan jumlah eksipien dengan tepat
berikutnya dilanjutkan dengan proses pembuatan sediaan farmasi.
Sediaan farmasi yang dihasilkan tentunya memenuhi persyaratan yang
tercantum dalam Farmakope, dengan demikian perlu adanya jaminan
terhadap kualitas, stabilitas serta keefektifan sediaan farmasi yang telah
dibuat.
Farmasetika dapat dikatakan ilmu yang paling beragam dari
semua bidang studi dalam ilmu farmasi karena mencakup :
1. Pengetahuan kimia dan fisika dasar yang dibutuhkan untuk
keefisienan dan keefektifan desain bentuk sediaan. Pengetahuan
ini diperoleh dengan keilmuan farmasi fisik.
2. Desain dan formulasi dari obat (desain bentuk sediaan)
3. Manufaktur obat dalam skala kecil (compounding) dan skala besar
(teknologi farmasi)
3Prinsip-Prinsip Dalam Desain Sediaan Farmasi
Tujuan utama dari desain bentuk sediaan yaitu untuk
mendapatkan respon terapetik obat yang dapat diprediksi dalam suatu
formulasi. Formulasi ini dapat diproduksi dalam skala besar dengan
kualitas produk yang dapat dipertahankan. Untuk menjamin kualitas
produk, dibutuhkan berbagai persyaratan diantaranya (1) stabilitas fisik,
(2) keseragaman kandungan zat aktif, (3) dapat diterima oleh pasien
dan dokter dan (4) pengemasan dan labeling yang sesuai. Dari uraian
di atas dapat disimpulkan bahwa obat sangat jarang terdiri dari zat aktif
saja tetapi dibutuhkan eksipien untuk menjadikannya bentuk sediaan,
dengan demikian perlu diperkenalkan suatu konsep dari formulasi.
B. Alasan Pembuatan Obat menjadi Sediaan Farmasi.
Sebagaimana yang telah diuraikan di atas, bahwa suatu sediaan
farmasi terdiri dari zat aktif dan bahan tambahan. Bahan tambahan
ini salah satu fungsinya yaitu untuk mencukupkan bobot tablet
sehingga bisa diambil dengan ujung jari. Kondisi ini biasanya terjadi
pada obat-obat yang memiliki kemampuan kuat (potent) digunakan
dalam dosis yang rendah setiap hari oleh pasien. Pada dosis yang
kecil ini diharapkan mampu menghasilkan efek yang diinginkan
serta harus aman digunakan. Sebagian besar obat ini diberikan
dalam jumlah miligram sehingga terlalu kecil untuk ditimbang dengan
timbangan biasa, kecuali dengan timbangan analitik elektronik.
Sebagai contoh, tablet prednison memiliki bobot total 100 mg.
Tablet ini mengandung 5 mg zat aktif prednison dan sisanya
yaitu bahan tambahan. Bagaimana mungkin seseorang mendapatkan
prednison dengan dosis 5 mg jika dalam sediaan tablet ini tidak
ada bahan tambahan? Apabila dosis dari obat sangat kecil sebagaimana
prednison, sediaan padat seperti tablet dan kapsul harus disiapkan
dengan bahan pengisi sehingga unit dosis cukup besar untuk diambil
dengan ujung jari.
4
Selain untuk menjamin keamanan serta untuk kemudahan
penghantaran obat untuk mendapatkan dosis yang tepat, berikut
yaitu alasan pembuatan obat atau zat aktif menjadi sediaan farmasi.
1. Untuk melindungi obat dari pengaruh oksigen yang ada di
atmosfer atau kelembaban yang berpotensi merusak obat. Hal
ini dapat diatasi di antaranya dengan penyalutan untuk sediaan
tablet serta penyegelan untuk sediaan ampul.
2. Untuk melindungi obat dari pengaruh asam lambung yang
berpotensi merusak obat setelah pemberian obat secara oral. Hal
ini dapat diatasi dengan pembuatan tablet salut enterik.
3. Untuk menutupi rasa pahit, asin dan bau yang tidak enak dari obat.
Hal ini dapat diatasi dengan pembuatan obat dalam bentuk sediaan
kapsul, tablet bersalut, sirup dengan rasa dan bau menyenangkan.
4. Untuk membuat obat menjadi sediaan cairan yang tidak larut atau
tidak stabil dalam pembawa. Hal ini dilakukan dengan membuat
sediaan dalam bentuk suspensi.
5. Untuk membuat obat menjadi sediaan dalam bentuk cairan seperti
sirup, dan larutan.
6. Untuk membuat obat menjadi sediaan dengan pelepasan yang
terkendali seperti pembuatan berbagai jenis tablet lepas lambat.
7. Untuk membuat aksi obat optimal pada pemberian secara topikal
seperti oinment, krim, transdermal, salep untuk mata, telinga dan
hidung.
8. Untuk memberikan kemudahan supaya obat dapat dimasukkan
ke salah satu lubang pada tubuh seperti sediaan supositoria rektal
atau vagina.
9. Untuk memberikan kemudahan supaya obat secara langsung
dapat dihantarkan ke dalam darah atau jaringan tubuh seperti
sediaan injeksi.
10. Untuk memberikan kemudahan aksi dari obat supaya optimal
dihantarkan terapinya melalui inhalasi seperti sediaan inhalan atau
aerosol.
5Prinsip-Prinsip Dalam Desain Sediaan Farmasi
Satu jenis obat atau zat aktif dapat dibuat dalam berbagai macam
bentuk sediaan farmasi yang dapat digunakan untuk kemudahan dan
keefektifan pengobatan dari pada suatu penyakit. Sebagai contoh
parasetamol, merupakan suatu obat analgetik dan antipiretik yang
dapat dibuat dalam bentuk sediaan tablet dan sirup. Contoh lainnya
prednisolon, merupakan suatu steroid adrenokortikal sintetik yang
digunakan sebagai antiinflamasi pada berbagai bagian tubuh. Zat aktif
prednisolon ini dapat dibuat menjadi berbagai bentuk sediaan farmasi
seperti tablet, suspensi steril untuk injeksi, larutan untuk injeksi, sediaan
obat mata serta serbuk steril untuk suspensi kering.
C. Bagaimana Obat Bekerja sampai Menimbulkan Efek/Khasiat ?
Pendekatan rasional untuk mendesain suatu sediaan farmasi
membutuhkan suatu pemahaman yang lengkap yang meliputi sifat-
sifat fisikokimia dan biofarmasetika dari bahan obat serta pemahaman
tentang jalur disposisi fisiologis obat setelah diberikan secara per oral
melalui mulut, masuk kedalam saluran cerna, diabsorpsi masuk ke dalam
darah sampai memunculkan efek farmakologi atau respon terapetiknya.
Berikut yaitu ilustrasi organ saluran cerna cerna yang berperan
pada proses pemberian obat melalui mulut (per oral) yang diawali dari
mulut, kerongkongan, lambung, usus dan rektum.
6
Gambar 1.1 Organ saluran cerna yang berperanpada
pemberian obat melali mulut (Anonim, 2014).
Pemberian obat dalam bentuk sediaan farmasi melalui mulut
merupakan sistem penghantaran obat yang paling umum dengan
tahapan sebagai berikut, pertama sediaan farmasi akan mengalami
peristiwa disintegrasi yaitu pecahnya sediaan farmasi dan
mengakibatkan zat aktif terlepas dari sediaan, berikut akan mengalami
disolusi yaitu proses melarutnya zat aktif dalam cairan saluran cerna,
selanjutnya zat aktif yang larut akan melintasi membran saluran cerna
untuk masuk kedalam sirkulasi darah (gambar 1.2) Peristiwa disolusi ini
terjadi pada lambung dan sebagian besar terjadi pada usus. Disolusi
atau kondisi zat aktif dalam bentuk terlarut merupakan persyaratan
untuk obat diabsorpsi menuju pembuluh darah atau sirkulasi sistemik
(gambar 1.3). Pembuluh darah yang ada disekitar saluran cerna selalu
7Prinsip-Prinsip Dalam Desain Sediaan Farmasi
menuju hati sehingga distribusi obat pertama kali yaitu menuju hati.
Pada hati terjadi peristiwa metabolisme sehingga obat akan dirubah
menjadi senyawa lain yang berbeda dengan senyawa asalnya (gambar
1.4). Akibat dari peristiwa metabolisme ini konsentrasi obat yang ada
pada pembuluh darah setelah melewati hati akan berkurang. Kecepatan
dan jumlah zat aktif yang mencapai sirkulasi sistemik setelah obat
mengalami peristiwa metabolisme disebut dengan ketersediaan hayati.
Gambar 1.2 Peristiwa disintegrasi dan disolusi pada lambung (Anonim, 2015a)
Gambar 1.3 Proses absorpsi obat menuju pembuluh darah (Anonim, 2015b).
8
Gambar 1.4 Proses metabolisme obat pada hati (Chotsiri, 2013)
Hati merupakan tempat metabolisme obat yang utama. Proses
berkurangnya konsentrasi obat mencapai pembuluh darah
sebagaimana gambar 1.4 dapat diuraikan sebagai berikut. Obat yang
mencapai saluran cerna tidak semuanya diabsorpsi. Banyak faktor
yang berpengaruh di saluran cerna yang mengurangi absorpsi obat
seperti kelarutan obat, pengaruh makanan, enzim dan bahan lain yang
terkandung pada saluran cerna. Di hati, kalau seandainya obat yang
di metabolisme sebanyak 75 % sehingga obat aktif yang mencapai
pembuluh darah hanya 25 %.
Distribusi merupakan proses yang akan dialami oleh obat setelah
melintasi hati. Distribusi yang terjadi pada pembuluh darah berperan
pada penghantaran obat menuju pada reseptor yang merupakan
tempat aksi obat. Protein plasma yang terkandung dalam pembuluh
darah memiliki kemampuan berikatan dengan obat. Ikatan obat dengan
protein plasma ini juga berperan dalam mengurangi konsentrasi
obat menuju reseptor. Interaksi obat dengan reseptor menimbulkan
serangkaian aksi sehingga mampu merubah fungsi biologis tubuh
(gambar 1.5). Peristiwa inilah menghasilkan efek farmakologi atau
repon terapetik dari obat. Reseptor merupakan lokasi yang spesifik dan
9Prinsip-Prinsip Dalam Desain Sediaan Farmasi
hanya dikenali oleh obat dengan struktur yang spesifik untuk mampu
membentuk suatu ikatan obat dengan reseptor. Obat yang berikatan
dengan reseptor harus memiliki aktifitas intrinsik untuk memunculkan
efek farmakologi atau terapetik.
Gambar 1.5 Interaksi obat dengan reseptor.
Sifat fisikokimia dari obat dapat memiliki dampak besar pada
ketersediaan hayatinya dan bahkan profil kemanjuran dan toksisitasnya.
Jadi pemahaman tentang parameter-parameter ini perlu diperhatikan
untuk pemilihan dan pengembangan bentuk sediaan yang optimal.
Sifat-sifat ini yaitu :
1. Profil kelarutan dan kecepatan disolusi
2. Koefisien partisi antara lipid dan media fisiologis air
3. Stabilitas dan/atau kecepatan degradasi dalam cairan fisilogis
4. Kepekaan terhadap inaktivasi metabolik
5. Mekanisme transpor obat melintasi membran biologis.
Kelarutan obat dalam air pada rentang pH 2–8 berpengaruh
langsung pada formulasi obat oral dan parenteral. Suatu obat dengan
kelarutan yang rendah (kurang dari 0,1 mg/ml) dalam media asam
dimungkinkan menunjukkan ketersediaan hayati oral yang rendah atau
10
tidak teratur yang tergantung pada proses absorpsi pada cairan saluran
cerna. Obat intravena disyaratkan untuk harus diberikan dalam bentuk
larutan.
Koefisien partisi lipid-air dari molekul obat mempengaruhi absorpsi
secara difusi pasif. Absorpsi melintasi membran dapat dipengaruhi oleh
berbagai faktor yang dimungkinkan melibatkan karakteristik ion dan/
atau kepolaran dari obat dan/atau membran dan juga tempat dan
kapasitas dari pembawa yang memediasi absorpsi (carrier-madiated
absorption) atau sistem penembusan (efflux system).
Obat-obat yang ditujukan untuk diberikan melalui oral dan
dimungkinkan mengalami degradasi secara cepat pada pH rendah,
butuh untuk dilindungi dari lingkungan asam pada lambung. Biasanya
perlindungan dilakukan dengan cara menyalut dengan suatu senyawa
yang tahan asam. Senyawa yang tidak larut asam tetap tidak larut dan
tidak mengalami degradasi saat melewati lambung tetapi harus larut
pada saat mencapai lingkungan yang secara kimia lebih stabil pada
usus dengan pH yang lebih tinggi. Supaya efektif, penyalut yang tahan
asam harus tetap utuh dan melindungi obat sampai dicapai pH untuk
melarutkan penyalut, dan berikutnya melepaskan obat pada usus
dimana obat ini lebih stabil.
Metabolisme inaktivasi (yang mengurangi konsentrasi obat dalam
tubuh) dari senyawa yang diberikan secara oral dapat terjadi pada
lumen saluran cerna, mukosa saluran cerna atau pada hati sehingga
dapat mempengaruhi keoptimalan ketersediaan hayati obat.
Salah satu sifat fisikokimia dan biofarmasetika dari obat yaitu
diperolehnya konsentrasi obat dalam plasma sesuai dengan yang dapat
ditentukan dan sesuai yang diharapkan, dengan demikian dapat dipilih
dan dikembangkan suatu bentuk sediaan yang lebih manjur dengan
menggunakan pendekatan formulasi yaitu penggunaan prodrug, alat
(device), atau menggunakan rute pemberian lain (alternatif ).
11Prinsip-Prinsip Dalam Desain Sediaan Farmasi
D. Pertimbangan Farmasetik dan Formulasi
Sebelum dilakukan formulasi suatu obat atau zat aktif menjadi
sediaan farmasi pertama kali perlu ditentukan bentuk sediaan
farmasi yang akan dibuat yang diharapkan untuk dapat menentukan
arah pengembangan produk yang akan dibuat. Berikutnya, perlu
diperhatikan bahwa produk yang akan dikembangkan diharapkan
mampu mendapatkan hasil yang sesuai dengan yang diharapkan
seperti profil pelepasan obat, ketersediaan hayati dan efek klinis serta
faktor lain yang meliputi studi skala kecil (pilot plant) dan skala produksi
(production scale0up). Formulasi yang terbaik yang sesuai dengan tujuan
produk dipilih menjadi master formula. Sejumlah produk obat yang
mempunyai sifat dan mutu yang seragam yang dihasilkan dalam satu
siklus pembuatan disebut dengan bets.
Sebelum senyawa obat atau zat aktif diformulasi menjadi sediaan
farmasi ada beberapa faktor yang dipertimbangkan diantaranya efek
terapetik, jenis penyembuhan (aksi lokal atau sistemik), dan usia serta
kondisi dari pasien. Jika pengobatan dimaksudkan untuk penggunaan
sistemik dan diharapkan diberikan secara oral maka sediaan yang
sesuai yaitu tablet dan/atau kapsul karena mudah diberikan dan
menyenangkan bagi pasien. Jika obat digunakan supaya segera
diperoleh hasil yang diharapkan atau pasien tidak dimungkinkan untuk
mengkonsumsi obat secara oral maka disiapkan dalam bentuk injeksi.
Usia juga berperan penting dalam desain sediaan farmasi. Untuk
bayi dan anak-anak di bawah 5 tahun, sediaan dalam bentuk cairan lebih
disenangi dibandingkan padatan untuk pemberian secara oral. Sediaan
dalam bentuk cairan ini yaitu larutan dengan rasa dan aroma yang
menyenangkan seperti sirup dan suspensi. Larutan ini dapat diberikan
secara langsung pada mulut bayi dan anak-anak dengan tetesan (drop),
sendok takar (spoon) atau alat khusus (oral dispenser) (gambar 1.6) atau
dimasukkan kedalam makanan.
12
Gambar 1.6. Alat khusus untuk membantu menakar dosis pada obat yang diberikan
secara oral pada anak-anak (“Cute baby gets medicine with a syringe in his mouth,” n.d.)
Pada pasien anak-anak bahkan dewasa, seseorang mungkin
mengalami kesulitan dalam menelan obat, khususnya tablet tidak
bersalut. Untuk alasan ini, beberapa obat diformulasi menjadi tablet
kunyah (chewable tablets). Saat ini tersedia tablet yang dapat larut
dimulut kira-kira 10 sampai 15 detik. Tablet ini larut di mulut, dengan
demikian pasien mengkonsumsi tablet yang segera larut dilidah dan
menelannya dalam bentuk larutan. Bentuk sediaan ini disebut dengan
obat yang segera pecah di mulut (orally disintegrating tablets).
Pengobatan yang dimaksudkan untuk pasien berusia tua umumnya
diformulasi dalam bentuk cairan oral atau mungkin tanpa suatu cairan
oral. Biasanya pasien berusia tua akan mengkonsumsi banyak obat setiap
hari. Hal ini dapat berakibat pada penggunaan obat yang salah karena
banyaknya obat yang dikonsumsi. Bentuk sediaan yang diharapkan
yaitu dimungkinkannya pengurangan frekuensi pemberian tanpa
mengurangi tujuan penggunaan. Perlu diperhatikan bahwa tablet atau
kapsul yang didesain untuk pelepasan terkontrol atau lepas lambat
jangan dihancurkan atau dikunyah karena akan mempengaruhi tujuan
dari desain sediaan ini .
13Prinsip-Prinsip Dalam Desain Sediaan Farmasi
Dalam menghadapi masalah formulasi dari suatu bahan obat
menjadi sediaan farmasi, diperlukan pengetahuan yang berkaitan
dengan fisika, kimia, biologi dan farmasetik. Tahapan awal dari setiap
formulasi baru yaitu kajian atau studi untuk mengumpulkan informasi
dasar tentang karakteristik fisik dan kimia dari bahan obat. Kajian dasar
ini disebut preformulasi yang merupakan kegiatan yang dibutuhkan
sebelum memulai formulasi dari obat menjadi sediaan farmasi.
Soal Latihan
1. Tuliskan persyaratan untuk menjamin kualitas produk sediaan
farmasi yang akan diproduksi.
2. Tuliskan tujuan pembuatan obat atau zat aktif menjadi sediaan
farmasi.
3. Uraikan proses yang terjadi mulai dari obat diberikan pada pasien
sampai memunculkan efek farmakologi.
SIFAT-SIFAT SERBUK DAN EVALUASINYA
Serbuk atau partikel merupakan bahan awal untuk pembuatan
sediaan padat. Sediaan farmasi dalam bentuk padat ini seperti tablet
dan kapsul umumnya dibuat dari serbuk. Untuk pengkajian yang lebih
mendalam dalam hal teknologi dan pembuatan sediaan obat padat
ini diperlukan pemahaman yang berkaitan dengan sifat-sifat khas dari
serbuk ini . Hal ini penting untuk mendapatkan formulasi yang
rasional dan proses manufaktur yang optimal sehingga dihasilkan
sediaan yang memenuhi persyaratan kontrol kualitas sebagai sediaan
farmasi.
Sebagian besar obat atau zat aktif juga berupa serbuk sebelum
diproses menjadi sediaan farmasi. Sifat-sifat dari serbuk ini tentunya
sangat berpengaruh terhadap keberhasilan proses manufaktur,
stabilitas serta keefektifan penghantaran sediaan farmasi ini
sebagai sistem penghantaran obat agar obat itu bekerja sesuai dengan
efek yang diharapkan.
Berikut yaitu beberapa contoh arti pentingnya pengetahuan
serbuk atau partikel yang sudah dibentuk menjadi sediaan farmasi
yang berhubungan dengan keberhasilan proses manufaktur, stabilitas
serta keefektifannya sebagai sistem penghantaran obat terutama yang
berkaitan dengan bentuk dan ukuran partikel:
16
1. Ketersediaan hayati dari obat-obat yang memiliki kelarutan
yang rendah dalam air akan dapat ditingkatkan kelarutan dan
laju disolusinya dengan mengurangi ukuran partikel serbuk.
Pengurangan ukuran partikel akan meningkatkan luas permukaan
efektif dari partikel per unit bobot sehingga akan meningkatkan
laju disolusi. Peningkatan area permukaan efektif suatu partikel
akan mengakibatkan peningkatan area permukaan partikel
yang kontak dengan cairan. Peristiwa inilah yang berperan
meningkatkan kelarutan dan laju disolusi suatu obat.
2. Pada sediaan inhalasi dalam bentuk aerosol, ukuran partikel
merupakan hal yang kritik untuk memaksimumkan penetrasi dan
penghantaran obat menuju paru-paru. Jika ukuran partikelnya
agak besar (lebih dari 5 µm) diperkirakan partikel ini akan
tertahan pada saluran pernafasan bagian atas. Partikel yang berada
pada jangkauan 1–5 µm akan tertahan di alveolus, sedangkan
partikel yang sangat halus (kurang dari 0,5 µm) akan hilang
bersama dengan pernafasan. Dengan demikian ukuran partikel
yang optimal untuk penghantaran obat menuju paru dalam
bentuk sediaan aerosol yaitu 1–5 µm karena dalam jangkauan
ukuran partikel ini obat banyak tertahan pada paru-paru.
3. Ukuran partikel obat mempengaruhi keseragaman kandungan
zat aktif dari obat-obat dosis rendah dalam bentuk sediaan padat
seperti tablet dan kapsul. Pengurangan ukuran partikel akan
meningkatkan jumlah partikel per gram. Semakin besar jumlah
partikel per dosis, akan semakin rendah variabilitas antar unit dosis.
4. Sifat alir partikel atau serbuk yang baik merupakan hal yang
penting untuk menjamin keseragaman kandungan zat aktif dalam
formulasi satu bets menggunakan mesin cetak dengan kecepatan
tinggi dan mesin pengisian kapsul. Semakin kecil ukuran partikel
(luas permukaan yang besar), serbuk tidak akan mengalir dengan
baik sebagaimana partikel yang ukurannya besar (luas permukaan
yang kecil). Hal ini disebabkan karena semakin kecil ukuran partikel
17Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
(luas permukaan besar) maka interaksi pada permukaan (friksi,
kohesi/adesi) semakin besar sehingga menyulitkan serbuk untuk
mengalir.
B. Sifat-sifat serbuk yang berpengaruh dalam formulasi sediaan
padat
Paradigma mendesain kualitas (quality by design) telah
diperkenalkan oleh bagian penelitian dan pengembangan serta bagian
produksi pada industri farmasi yang bertujuan untuk memberikan arah
arah pengembangan yang lebih jelas, memfokuskan pada keamanan dan
kemanjuran, faktor ekonomi dan peningkatan proses serta pemahaman
terhadap produk. Yang paling sering dilakukan yaitu mengidentifikasi
parameter proses yang kritis yang mempengaruhi kualitas produk dan
harus dikontrol secara konsisten untuk menghasilkan kualitas yang
sama.
Pengembangan dan pembuatan sediaan obat dalam bentuk padat
sangat bergantung pada material serbuk. Zat aktif dan bahan tambahan
seringkali dibuat terlebih dahulu dalam bentuk granul sebelum dicetak
menjadi tablet. Hal ini penting untuk kondisi yang diharapkan pada
proses pencampuran, sifat aliran dan kompresi material agar dapat
menghasilkan produk obat berkualitas tinggi. Karakterisasi serbuk
secara tergantung pada kemampuan mengalir, sudut istirahat dan tap
density.
Dalam proses pembuatan sediaan farmasi dalam bentuk padat,
sebagai bahan awal serbuk dapat berbentuk serbuk halus, kristal atau
serbuk hablur, serbuk yang volumenius, berwarna atau tidak, berbau
atau tidak berbau dan sifat lainnya. Serbuk-serbuk ini mempunyai sifat-
sifat fisik dan kimia yang kadang-kadang sama atau bahkan berlainan
sama sekali, sehingga dalam proses pengerjaan dapat dilakukan
hal-hal umum yang sama tetapi kadangkala diperlukan juga suatu cara
pengerjaan yang khas.
18
Jadi dalam pembuatan sediaan padat dengan tujuan mencapai
hasil jadi yang optimal baik dari aspek teknologi maupun aspek
ketersediaan hayati obat diperlukan beberapa pengetahuan dasar yang
menjadi faktor penentu dalam formulasi sebagai berikut:
1. Kemampuan mengalir serbuk
2. Kerapatan serbuk
3. Pencampuran serbuk
4. Pemadatan serbuk
1. Kemampuan mengalir serbuk (Powder Flowability)
Kemampuan mengalir atau sifat alir yang baik merupakan
persyaratan yang harus dipenuhi untuk keberhasilan dalam proses
manufaktur dari sediaan tablet serta serbuk yang akan diisikan ke
dalam cangkang kapsul. Sifat ini harus dimiliki oleh semua serbuk untuk
melawan pergerakan yang menahan partikel untuk mengalir. Tahanan
ini disebabkan oleh gaya tarik menarik (kohesif ) antar partikel. Gaya
tarik menarik antar partikel disebabkan oleh muatan elektrostatik, gaya
van der Waals dan lembab.
Seorang formulator memiliki peranan penting untuk menjamin
bahwa sifat aliran dari serbuk harus baik dan memenuhi persyaratan.
Persyaratan ini penting supaya dapat diaplikasikan pada peralatan
farmasetik yang modern. Ada dua jenis aliran yang paling penting harus
diperhatikan oleh seorang formulator yaitu aliran serbuk dari hopper
dan aliran serbuk melewati lobang.
a. Aliran serbuk dari Hopper
Mesin cetak tablet dan mesin pengisian kapsul menyimpan
serbuk untuk diproses dalam hopper yang terletak pada bagian atas
mesin. Penting diketahui bahwa serbuk mengalir dari hopper menuju
lobang pengisian dari mesin pada kecepatan yang tepat dan tanpa
terjadinya pemisahan atau segregasi. Ada 2 jenis aliran yang dapat
terjadi dari serbuk yang ada pada hopper yaitu aliran inti (core flow) dan
aliran massa (mass flow) sebagaimana gambar berikut.
Pola aliran dari aliran inti dapat dilihat dari gambar 2.1. Bila
sejumlah kecil serbuk dilewatkan pada hopper, ada sebuah daerah yang
bergerak kebawah dan permukaan atas mulai jatuh pada bagian tengah.
Sebagian besar material meninggalkan hopper, area yang bergerak
kebawah mulai meluas, dan permukaan atas berbentuk kerucut.
Sedangkan serbuk yang berada pada bagian sisi dinding hopper akan
terlihat sebagai material tidak bergerak. Bahkan apabila hopper hampir
kosong, akan ada daerah serbuk yang tidak terganggu. Aliran inti dari
hopper dikarakteristikkan oleh adanya ruang yang tidak bergerak
selama pelepasan serbuk. Suatu aliran massa dari hopper merupakan
seluruh material bergerak selama pelepasan serbuk, khususnya area
yang berdekatan dengan dinding hopper (gambar 2.1). Sejumlah kecil
serbuk dilepaskan, sebagian besar serbuk akan bergerak kebawah.
20
Aliran inti dari hopper memiliki 2 kerugian yang signifikan.
Pertama, aliran dari hopper dapat berhenti tanpa alasan yang jelas.
Penghentian aliran ini mungkin disebabkan karena pembentukan
lengkungan antara dinding hopper yang cukup kuat untuk menahan
berat dari serbuk di atasnya. Kerugian ke dua yaitu bahwa pola aliran
mendorong segregasi, dan kemungkinan dapat mengurangi kualitas
pencampuran.
Apakah aliran inti dan aliran massa yang diperoleh tergantung
pada desain hopper dan sifat aliran dari serbuk. Untuk sebagian besar
aplikasi di bidang farmasetik, desain hopper untuk mesin tertentu
sudah baku, dengan demikian merupakan tanggung jawab formulator
untuk menjamin dan mengupayakan agar diperoleh aliran masa dengan
modifikasi sifat dari serbuk.
b. Aliran serbuk menuju lobang (Powder Flow into Orifices)
Aliran serbuk menuju lobang penting pada saat pengisian
serbuk kedalam lobang cetakan (dies) pada mesin cetak tablet dan dalam
jenis tertentu dari mesin pengisian kapsul. Untuk bahan tertentu, aliran
menuju atau melewati lobang tergantung pada ukuran partikel. Semakin
kecil ukuran partikel serbuk akan mengakibatkan area permukaan efektif
semakin meningkat sehingga gaya kohesif antar partikel akan semakin
kuat. Peristiwa inilah yang akan menghasilkan sifat aliran yang jelek dari
serbuk. Dengan meningkatnya ukuran partikel serbuk mengakibatkan
aliran serbuk akan meningkat sampai maksimum tercapai.
Kunci untuk pemahaman kemampuan mengalir serbuk yaitu
karakteristik gaya yang bekerja pada dan antar partikel. Serbuk dengan
ukuran partikel lebih besar dari 100 µm, sifat alirnya lebih dominan
dipengaruhi oleh gaya gravitasi. Sedangkan serbuk dengan ukuran
partikel lebih kecil dari 100 µm, sifat alirnya didominasi oleh gaya
adhesi dan kohesi. Serbuk diharapkan memiliki kemampuan mengalir
dengan baik. Dalam proses pencetakan tablet menggunakan mesin
cetak tablet yang standar, campuran serbuk yang berada pada hopper
diharapkan dengan cepat mengalir menuju lobang pencetakan tablet
21Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
(die) untuk menghasilkan tablet dengan bobot yang seragam. Bobot
tablet yang seragam akan menjamin kadar zat aktif pada tiap-tiap tablet
mengandung jumlah zat aktif yang sama.
Kohesifitas merupakan salah satu istilah yang paling umum untuk
mengklasifikasikan serbuk. Serbuk yang kohesif memiliki kecenderungan
untuk lengket satu sama lainnya. Kekuatan gaya interaksi dipengaruhi
oleh ukuran partikel, bentuk partikel dan kombinasi keduanya. Secara
umum kekuatan gaya antar partikel meningkat dengan berkurangnya
diameter partikel, dan partikel yang bentuknya tidak beraturan yang
kecenderungan mengikat sesamnya dibandingkan dengan bentuk
bundar. Sedangkan serbuk yang sedikit kohesif cenderung memiliki
bentuk bundar dan partikelnya relatif besar.
Lembab dalam serbuk dapat berfungsi sebagai jembatan
penghubung antar partikel, kenaikan kadar lembab yang cukup besar
dapat meningkatkan gaya kohesif antar partikel sejenis dan akibatnya
serbuk kehilangan mobilitasnya buat mengalir. Peristiwa ini dapat diatasi
dengan pengeringan serbuk atau granul sehingga diperoleh kadar air
yang tertentu sehingga pencetakan dapat berlangsung dengan lancar
Gambar di bawah ini menampilkan posisi serbuk yang berada
pada hopper (tempat pengisian serbuk) menuju lobang pencetakan
tablet. Serbuk dikatakan memiliki kemampuan mengalir yang baik
apabila serbuk dengan cepat mampu mengalir dari hopper menuju die.
Berikut yaitu cara yang digunakan untuk memperbaiki sifat alir serbuk:
a. Memperbesar ukuran rata-rata partikel
Semakin besar ukuran partikel akan semakin lemah gaya adhesi
maupun gaya kohesinya sehingga daya mengalirnya menjadi
lebih baik. Gaya adhesi dan kohesi berperan sebagai gaya yang
menghalangi partikel atau serbuk untuk mengalir. Sebagaimana
yang telah dibahas sebelumnya bahwa ada hubungan antara ukuran
partikel dengan gaya pada partikel dan sifat alirnya. Memperbesar
ukuran partikel akan mengakibatkan area permukaan efektif dari
partikel yang berinteraksi dengan partikel yang lainnya (gaya
kohesi) serta interaksi antar partikel dengan dinding hopper (gaya
adhesi) akan semakin berkurang. Pengurangan erea permukaan
efektif inilah yang mengurangi atau memperlemah gaya adhesi
dan kohesi sehingga halangan serbuk atau partikel untuk mengalir
akan semakin berkurang.
23Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
Berikut yaitu gambar kondisi serbuk didalam hopper untuk
menjelaskan terjadinya gaya adhesi dan kohesi di dalam hopper
ini .
b. Membentuk partikel menjadi bundar (spheris)
Bentuk partikel yang bundar akan lebih mudah mengalir
dibandingkan bentuk yang tidak beraturan. Untuk membuat
partikel atau serbuk menjadi bundar dapat dilakukan diantaranya
dengan proses granulasi campuran serbuk sebelum dicetak
menjadi sediaan tablet. Selain itu teknik spray dried juga dilakukan
untuk memperbaiki sifat alir dari laktosa menjadi laktosa spray dried
sebagai bahan pengisi sediaan tablet. Laktosa spray dried memiliki
ukuran partikel yang lebih besar dan juga bundar sehingga
memberikan sifat alir yang sangat baik.
c. Menambahkan glidan
Glidan merupakan suatu bahan yang ditambahkan dalam bentuk
serbuk halus yang berfungsi untuk memperbaiki aliran dari
material. Glidan harus ditambahkan dalam jumlah yang tepat
untuk menghasilkan sifat alir yang baik karena pada konsentrasi
yang tinggi glidan justru akan menghambat aliran material. Dalam
proses pembuatan tablet glidan biasanya ditambahkan sebelum
proses pencetakan tablet. Contoh bahan yang berfungsi sebagai
glidan yaitu aerosol dan talkum. Mekanisme kerja dari glidan
untuk memperbaiki aliran material yaitu dengan mengisi rongga
pada permukaan partikel sehingga bentuk partikel menjadi
lebih licin dan bundar, mengurangi interaksi antar partikel dan
mengurangi muatan partikel. Intreraksi dan muatan antar partikel
bisa menjadi penghalang untuk partikel mengalir. Indikatornya
dapat dilihat pada berkurangnya nilai sudut istirahat (angle of
repose) yang menunjukkan meningkatnya aliran dari serbuk atau
material.
25Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
Kemampuan mengalir serbuk dapat dinyatakan dalam parameter
3 dimensi yaitu salah satunya dari hubungan antara masa-waktu atau
volume-waktu. Kategori ini mengukur kecepatan pelepasan/mengalir
dari lobang hopper/corong. Teknik yang dilakukan untuk mengukur
kemampuan mengalir serbuk secara langsung yaitu dengan uji sifat
alir yang meliputi kecepatan alir serbuk dan sudut istirahat (angle of
repose) yang alatnya dapat dilihat pada gambar 2.5 berikut ini.
Gambar 2.5 Alat uji sifat alir (powder flowability BEP2)(Anonim, n.d.)
Serbuk diisikan pada corong yang ada pada alat percobaan dalam
kondisi bagian bawah yang tertutup. Berikut tutupnya ditarik sehingga
serbuk turun dan mengalir sampai habis sampai terbentuk tumpukan
serbuk. Dihitung waktu yang dibutuhkan untuk serbuk untuk mengalir
sempurna. Waktu yang ditunjukkan merupakan waktu alir dari serbuk.
Sedangkan kecepatan alir serbuk dihitung dengan cara massa serbuk
dibagi dengan waktu yang dibutuhkan untuk mengalir serbuk dengan
satuan gram per detik. Sudut istirahat (angle of repose) dihitung dengan
rumus : Tg α = tinggi tumpukan serbuk / jari-jari tumpukan serbuk.
26
Sebagai contoh, dari alat uji sifat alir di bawah ini, suatu serbuk
dengan massa 100 g ini diperoleh waktu untuk mengalir serbuk 5
detik. Timbunan serbuk yang terbentuk setinggi 3 cm dengan diameter
timbunan 18 cm (sehingga jari-jari 9 cm). Kecepatan aliran serbuk
yaitu 100 g/5 detik atau 20 g/detik. Sudut istirahat yang terbentuk
dapat dihitung dengan : Tg α = 3 cm/9 cm, sehimgga tg α = 0,33. Sudut
istirahat (α) yaitu 18,26o. Sudut istirahat yang terbentuk ini seringkali
disebut dengan sudut istirahat statik. Umumnya untuk mendapatkan
suatu hasil yang optimal dibutuhkan serbuk atau granul yang memiliki
sudut istirahat sebesar 25 – 40 o.
2. Kerapatan (density) serbuk
Apabila suatu serbuk dituangkan kedalam wadah, volume yang
menempati wadah ini tergantung dari sejumlah faktor seperti
ukuran partikel, bentuk partikel dan sifat permukaan. Dalam kondisi
normal, partikel yang menempati wadah terdiri dari partikel padat dan
ruang antar partikel (rongga atau pori). Partikel padat dimungkinkan
juga mempunyai pori antar partikel. Jika serbuk diberikan getaran
atau tekanan, partikel akan bergerak relatif terhadap yang lainnya
untuk memperbaiki penataannya pada wadah. Pada akhirnya, setelah
diberikan getaran atau tekanan suatu kondisi tercapai dimana kepadatan
lebih lanjut tidak memungkinkan terjadi lagi tanpa perubahan partikel.
27Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
Kondisi ini dapat diilustrasikan pada gambar berikut ini.
Gambar 2.6 Ilustrasi volume yang mempengaruhi kerapatan partikel.
Kerapatan serbuk dipengaruhi oleh volume partikel (true volume)
dan volume antarpartikel (interparticle void space). Kerapatan sebenarnya
(true density, ρt) dari serbuk merupakan bobot per unit volume dari
material tanpa adanya rongga udara antar partikel. Oleh sebab itu,
jika material memiliki kerapatan sebenarnya 100 g/100 mL, maka 100
gram dari serbuk akan menempati 100 mL yang diasumsikan partikel
secara individual mengisi semua bidang tanpa adanya rongga atau pori.
Dalam kenyataannya sebagian besar dari partikel tidak mampu mengisi
dengan semua bidang pada wadah. Hal ini disebabkan diantaranya
karena bentuk partikel yang tidak beraturan yang mengakibatkan
terbentuknya rongga antar partikel. Jika suatu serbuk atau partikel
mengisi suatu silinder 100 mL dan bobot dari serbuk yaitu 70 g maka
kerapatan nyata (bulk density, ρb) yaitu 0,7 g/ mL.
28
Jika 100 mL volume dalam silinder di atas dilakukan pengetapan
maka partikel-partikel akan melakukan penataan diri pada silinder
ini dengan mengisi rongga yang kosong. Sehingga dari 70 gram
serbuk di atas volumenya akan berkurang dari 100 mL menjadi 80 mL.
Inilah yang disebut dengan bobot jenis mampat (packed or tapped
density, ρp) dengan nilai 0,875 g /mL.
Bobot jenis bulk (bulk density) dan densitas mampat (tap density)
dapat ditentukan dengan alat uji bobot mampat (tap density tester)
seperti gambar 2.7.
Gambar 2.7. Alat uji bobot jenis mampat (sumber: http://
totallaboratoryservices.co.uk/products/svm-tapped-density tester/).
Bobot jenis bulk dapat ditentukan dengan perbandingan antara
bobot serbuk yang ditimbang dengan volume, sedangkan bobot
jenis mampat merupakan perbandingan antara berat serbuk dengan
29Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
volume setelah diuji pengetapan sebanyak 250 ketukan per menit
menggunakan alat uji di atas. Sebagai contoh, suatu partikel diisikan
kedalam alat uji bobot jenis mampat dengan volume 100 mL setelah
ditimbang memiliki bobot 50 g. Bobot jenis bulk dari partikel ini yaitu
50 g/100 mL, atau 0,5 g.mL. Setelah alat dihidupkan terjadi pengetukan
sampai diperoleh volume yang konstan sehingga volume dari partikel
berkurang dari 100 mL menjadi 80 mL. Dengan demikian, bobot jenis
mampat dari partikel ini yaitu 50 g/80 mL, atau 0,625 g/mL.
Porositas atau keadaan yang berongga dapat digunakan untuk
menerangkan tingkat kerapatan serbuk. Nilai porositas merupakan
perbandingan nilai volume antar partikel dengan volume total. Volume
total (V) merupakan jumlah dari volume antar partikel (Vp) dan volume
partikel Vr), jadi :
Vp = V – Vr
Sehingga nilai porositas (e) yaitu :
e = (V – Vr) / V x 100%
Semakin besar nilai porositas dari kerapatan serbuk atau granul,
pada umumnya mengakibatkan turunnya jumlah obat per tablet
sehingga menyebabkan pula turunnya mutu farmakologis sediaan
tablet.
Kerapatan serbuk atau granul selama proses pencetakan tablet
dapat diperbaiki atau disempurnakan dengan adanya getaran-getaran
mesin yang membantu penyusunan partikel-partikel serbuk atau granul
ini . Proses ini menjadi lebih berhasil apabila didalam serbuk atau
granul terdapat sejumlah partikel halus yang dikenal sebagai fines.
Dalam formulasi sediaan tablet partikel halus ini dikenal sebagai glidan
yang juga berperan untuk memperbaiki aliran serbuk atau granul
menuju lobang pencetakan pada mesin cetak tablet.
Uji kerapatan serbuk dengan metode pengujian bobot jenis
mampat (tap density tester) dikatakan juga metode untuk penentuan
sifat alir serbuk secara tidak langsung. Ada 2 metode yang seringkali
digunakan untuk menentukan sifat alir dari serbuk secara tidak langsung
30
yaitu Rasio Hausner (Hausner Ratio) dan Kompresibilitas Carrs (Carrs
Compressibility).
1) Rasio Hausner (Hausner ratio, HR)
Rasio Hausner merupakan perbandingan antara bobot jenis
yang diperoleh setelah uji pemampatan (tapping) yang biasa disebut
dengan tap density dan bobot jenis sebelum uji pemampatan (bulk
density). Rasio Hausner secara luas telah digunakan untuk menentukan
kompresibilitas dari material dan juga dapat memprediksi sifat alir dari
material. Hubungan antara rasio Hausner dengan sifat alir serbuk dapat
dilihat pada tabel di 2.1. HR = tap density/bulk density
Tabel 2.1. Hubungan rasio Hausner dengan sifat alir serbuk (Aulton, 2002)
Rasio Hausner Sifat Serbuk
< 1,28 Serbuk cenderung mudah mengalir
1,28 – 1,57 Kemampuan mengalir serbuk sedang
> 1,57 Serbuk yang kohesif
2) Carr’s Compresibility
Meskipun rasio Hausner merupakan indikator yang dapat
dipercaya untuk memprediksi sifat alir dari serbuk secara tidak langsung
tetapi rasio ini tidak mewakili kekompakan (compaction behaviour) dari
serbuk apabila lebih lanjut akan diproses di industri. Kompresibilitas
serbuk secara alternatif dapat menentukan kekompakan dari partikel
yang dinyatakan dengan perbedaan antara tap density dan bulk density,
sebagaimana yang didefinisikan oleh Carr (1965) yang dinyatakan
dengan rasio.
Carr’s compresibility yang juga disebut dengan carr’s index
merupakan pengukuran terhadap gaya antar partikel. Jika gaya antar
31Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
partikel tinggi maka serbuk akan memiliki bulk density rendah karena
akan terjadi jembatan antar partikel. Dengan demikian akan diperoleh
Carr’s index dengan nilai yang besar yang disebabkan oleh tingginya
perubahan volume akibat proses pengetapan (tapping). Sebaliknya,
jika gaya antar partikel rendah, partikel akan memiliki afinitas yang
rendah antar satu partikel dengan partikel yang lainnya dan akan
mengakibatkan kekompakan secara spontan. Dengan kondisi ini, Carr’s
index akan menjadi kecil karena sedikitnya perubahan volume pada
bulk density yang diakibatkan oleh proses pengetapan.
Nilai carr’s index yang berikutnya dinyatakan dengan kompresibilitas
yang menghasilkan nilai lebih dari 20 % akan cenderung menciptakan
jembatan antar partikel pada hopper (tempat pengisian serbuk
pada mesin cetak tablet), sedangkan serbuk dengan persentase
kompresibilitasnya lebih dari 40 % akan sulit untuk keluar dari hopper.
Berikut yaitu tabel persentase carr’s index yang berhubungan dengan
sifat alir dan kompresibilitas material.
Tabel 2.2 Persentase Carr’s index yang berhubungan dengan sifat material
Carr’s index % Sifat Material
5 – 15 Mudah mengalir – sifat alir granul sangat baik
12 – 16 Mudah mengalir – sifat alir serbuk baik
18 – 21 Sifat alir granul cukup baik
23 – 28 Sifat alir jelek
28 – 35 Serbuk yang kohesif – sifat alir jelek
33 – 38 Serbuk kohesif – sifat alir sangat jelek
> 40 Serbuk yang kohesif – sifat alir sangat jelek
sekali
Saat ini rasio Hausner lebih luas digunakan daripada kompresi-
bilitas, meskipun Carr’s compresibility masih digunakan secara luas
untuk mengklasifikasikan jenis-jenis serbuk kedalam sifat alirnya untuk
menghasilkan sifat alir yang sangat baik atau jelek. Nilai atau persentase
32
Carr’s compresibility telah digunakan secara efektif yang dikorelasikan
untuk mengukur :
a. Keseragaman ukuran partikel
b. Keseragaman bentuk partikel
c. Kekerasan dari partikel
d. Bulk density
e. Kekohesifan dari partikel
f. Kandungan lembab
g. Aliran relatif dari partikel
3. Pencampuran serbuk
Pencampuran optimum dari suatu serbuk merupakan prasyarat
untuk pembuatan sediaan obat dalam bentuk padat yang melibatkan
pencampuran serbuk yang berkontribusi penting dalam mencapai
keseragaman kandungan zat aktif. Pemahaman terhadap karakteristik
serbuk dan sifat-sifatnya sangat penting untuk mendapatkan tablet
dengan kualitas yang diharapkan. Pencampuran merupakan proses
penggunaan energi yang menghasilkan suatu distribusi random
dari partikel. Beberapa parameter yang mempengaruhi keefisienan
pencampuran yaitu a) Parameter partikel seperti ukuran partikel, bentuk
partikel, distribusi ukuran, densitas partikel, kohesifitas, higroskopisitas
dan kekerasan; b) Jenis mixer meliputi lama pencampuran, volume
dan pergerakan; c) Kecenderunag terjadinya segregasi dari komponen
karena perbedaan densitas.
Pencampuran serbuk secara bertahap telah mengalami perubahan
paradigma dari proses empiris menjadi proses yang terkontrol secara
teliti. Ketika partikel serbuk terdistribusi secara bebas ke dalam masa
akan ada pembentukan campuran bebas mengalir (free flowing) atau
tidak bebas mengalir/kohesif (non free flowing) tergantung pada ukuran
partikel. Partikel diameter yang lebih besar cenderung bebas mengalir
dan partikel berdiameter kecil cenderung kohesif karena gaya antar
partikel yang berhubungan dengan partikel individual. Dalam proses
33Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
pencampuran ada 3 kemungkinan yang akan terjadi yaitu kondisi awal
sebelum pencampuran, pencampuran acak dan pencampuran ideal.
Pencampuran serbuk merupakan kunci untuk manufaktur hampir
semua bentuk sediaan padat. Suatu campuran sempurna dari 2 partikel
yaitu satu di mana setiap kelompok partikel yang diambil dari posisi
manapun dalam campuran akan mengandung proporsi yang sama
setiap partikel sebagai campuran secara keseluruhan (gambar 2.8).
Untuk serbuk, berbeda dengan cairan, ini hampir tidak mungkin
tercapai. Semuanya mungkin mencapai derajat maksimum dari acak/
random, yaitu suatu campuran yang memungkinkan untuk menemukan
partikel dari komponen yang diberikan sama pada semua posisi dalam
campuran (gambar 2.8).
Gambar 2.8 Kemungkinan kondisi yang terjadi dalam proses
pencampuran (Sumber: Deveswaran et al.,, 2009)
34
Dalam proses pencampuran diharapkan partikel zat aktif
terdistribusi secara homogen ke dalam partikel bahan tambahan.
Kondisi pencampuran ideal merupakan kondisi yang diharapkan
dapat dicapai. Tapi dalam kenyataannya kondisi ideal ini sangat sulit
untuk diperoleh sehingga kondisi yang sangat memungkinkan yaitu
pencampuran acak. Pada pencampuran acak, partikel zat aktif tidak
mungkin untuk terdistribusi merata secara ideal untuk mendapatkan
kadar 100 % apabila dilakukan penetapan kadar zat aktif. Karena
kondisi yang mungkin tercapai yaitu pencampuran acak, maka untuk
mendapatkan kondisi pencampuran homogen perlu dilakukan proses
penetapan kadar zat aktif dengan melakukan sampling mewakili bagian
atas, tengah dan bawah. Setelah dilakukan sampling dan ditetapkan
kadar zat aktif dihitung nilai persen simpangan baku relatif (% SBR)
dengan cara :
Simpangan baku
% SBR = ------------------------ X 100
Rata-rata
Pencampuran dikatakan homogen apabila nilai % SBR kurang dari 5 %.
4. Segregasi atau pemisahan
Semua campuran serbuk memiliki kecenderungan untuk memisah
selama prosesing, yang menghasilkan kualitas produk yang rendah.
Alasan terjadinya pemisahan yaitu (i) perbedaan ukuran partikel,
(ii) perbedaan densitas, (iii) interaksi obat dengan eksipien dan (iv)
tingkatan aglomerasi.
Jika serbuk terdiri dari 2 material ke duanya memiliki sifat fisik
yang sama apabila dicampur dalam waktu yang cukup, pencampuran
random akhirnya tercapai. Sayangnya sebagian besar serbuk farmasetik
terdiri dari campuran material dengan sifat yang berbeda. Hal ini akan
menyebabkan segregasi, dimana partikel dengan sifat yang sama
cenderung akan berkumpul bersama sebagai bagian dari serbuk.
Apabila serbuk yang tersegregasi dicampur karena waktu pencampuran
35Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
bertambah, serbuk tampak tidak bercampur dan keseimbangan
tercapai antara aksi dari mixer yang mengarahkan random dan tahanan
dari partikel dikarenakan segregasi.
Sementara sejumlah faktor dapat mengakibatkan segregasi,
perbedaan ukuran partikel merupakan hal yang paling penting dalam
serbuk farmasetik. Ada sejumlah mekanisme yang mana segregasi
dari perbedaan ukuran partikel dapat terjadi, dan pertimbangan harus
diberikan pada kondisi ini pada saat merancang proses farmasetik.
Penyebab paling umum dari segregasi dikarenakan perkolasi dari partikel
halus. Jika suatu serbuk ditangani dengan cara yang memungkinkan
partikel individual bergerak, suatu penataan ulang partikel akan terjadi.
Karena perbedaan antara partikel muncul, partikel dari atas akan dapat
jatuh. Jika serbuk mengandung partikel dengan ukuran berbeda akan
terdapat peluang dari partikel lebih kecil untuk jatuh, dengan demikian
akan ada kecenderungan untuk bergerak kebawah yang menyebabkan
segregasi. Proses ini dapat terjadi kapan saja pergerakan partikel terjadi,
termasuk getaran, pengocokan dan penuangan.
Sebagaimana dinyatakan di atas, perbedaan ukuran partikel
merupakan penyebab paling umum terjadinya segregasi dalam serbuk
farmasetik. Suatu pengecualian untuk ini yaitu apabila satu komponen
dari serbuk memiliki ukuran partikel sangat halus (kurang dari 5 µm) dan
yang lain relatif besar. Dalam kondisi ini, partikel kecil akan menyalut
permukaan partikel yang lebih besar dan gaya adhesi akan mencegah
segregasi. Ini disebut dengan ordered mixing dan dengan menggunakan
teknik ini dimungkinkan untuk menghasilkan homogenitas yang lebih
besar daripada pencampuran random.
5. Pemilhan alat pencampur
Suatu alat pencampur (mikser) yang ideal yaitu harus mampu
menghasilkan pengadukan sempurna dalam waktu yang wajar tanpa
merusak produk. Selain itu, harus kedap debu, mudah pemeliharaan dan
energinya rendah serta mudah dibersihkan. Semua sifat-sifat ini tidak
36
bisa diperoleh dalam suatu alat tunggal. Pemilihan mikser berdasarkan
pada :
a. Karakteristik serbuk dari konstituen campuran
b. Persyaratan kualitas produk
c. Persyaratan proses dan keterbatasan.
Sebagai tambahan, berikut merupakan yang perlu dipertimbangkan
untuk menjamin keberhasilan proses pencampuran :
a. Apakah mikser memiliki fleksibilitas untuk mengatasi ukuran
batch yang berfariasi?
b. Mampukah bejana mikser dipindahkan pada saat produksi
berlangsung seperti pemuatan, pencampuran dan
pengemasan ?
c. Apakah mikser memiliki akses yang mudah untuk sampling ?
d. Seberapa baik mikser mampu memisahkan bahan prosesnya?
e. Apakah mikser membutuhkan untuk sering dibersihkan? Jika
demikian apa standarnya?
Keefektifan mikser tergantung pada serbuk yang akan dicampur,
waktu pencampuran, jumlah putaran dari mikser dan faktor lain.
6. Regulasi keseragaman campuran
FDA telah menerbitkan draf panduan untuk analisis keseragaman
campuran sebagai persyaratan pengajuan pendaftaran obat baru.
FDA menyatakan bahwa ada kebutuhan yang kuat untuk pengujian
keseragaman campuran yang rutin setelah validasi proses untuk
memastikan keseragaman kandungan dalam campuran. Distribusi obat
yang memadai yang diperoleh pada produk akhir belum cukup untuk
menyatakan bahwa pencampuran sudah baik, namun harus ditunjukkan
dalam campuran juga. Panduan ini memberikan dasar-dasar campuran
serbuk dan sampel yang representatif. Sampel didasarkan pada
campuran yang disampling dan jika % simbangan baku relatif (SBR)
37Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
kurang dari 1, sampel ini lolos uji. Pedoman FDA menyatakan
bahwa kriteria USP untuk keseragaman kandungan yaitu 85115%.
Tetapi standar industri untuk keseragaman pencampuran yaitu 90 –
100 %.
Ada beberapa pertanyaan yang perlu dijawab berkaitan dengan
keseragaman campuran serbuk:
a. Bagaimana bisa mendapatkan sampel yang benar-benar
representatif jika ukuran partikelnya berukuran berbeda dan
dengan bahan yang berbeda?
b. Bagaimana bisa mendapatkan contoh yang benar
berdasarkan metode sampling yang ada?
Untuk mengatasi masalah di atas, perlu dipertimbangkan metode
sampling yang akan dilakukan. Ada 2 metode sampling yaitu Stratified
sampling dan Nested sampling.
Stratified sampling yaitu proses pemilihan sampel dengan sengaja
dari berbagai lokasi dalam lot atau bets atau dari berbagai tahap proses.
Tipe ini dikhususkan untuk pencampuran dalam blender atau kompresi
yang memiliki risiko yang tinggi atau kegagalan dalam keseragaman
kandungan. Nested sampling yaitu proses pemilihan sampel dari satu
lokasi tertentu di dalam sistem.
Untuk mendapatkan sampel yang benar-benar representatif,
aturan berikut harus ditekankan.
a. Serbuk harus disampling pada saat bergerak
b. Seluruh aliran serbuk harus disampling selama interval
waktu yang singkat, malahan bagian dari aliran disampling
sepanjang waktu.
7. Pemadatan (compaction)
Manufaktur tablet, dan serbuk mengalami konsolidasi ketingkat
yang lebih rendah melibatkan proses pemadatan serbuk, tujuannya
yaitu untuk mengubah massa longgar (incoherent) dari serbuk
38
kedalam bentuk padatan tunggal. Pengetahuan tentang perilaku serbuk
di bawah tekanan dan cara bagaimana ikatan dibentuk dari partikel,
sangat penting untuk rancangan formulasi.
Suatu serbuk dalam wadah diberikan suatu gaya kompresi yang
rendah akan mengalami penataan partikel sampai dicapai tapped bulk
density-nya. Pada akhirnya, suatu kondisi tercapai dimana pemadatan
lebih lanjut tidak memungkinkan tanpa perubahan partikel. Jika
pada titik ini serbuk yang diberikan mengalami kompresi lebih
lanjut, partikel akan berubah secara elastis untuk mengakomodasi
induksi tekanan, dan densitas/pemadatan serbuk akan meningkat
dengan meningkatnya tekanan. Apabila batas elastis terlampaui, ada
perubahan dalam tingkat penurunan volume karena deformasi plastis
atau brittle fracture dari partikel dimulai (gambar 2.9). Material brittle
akan mengalami fragmentasi, dan partikel halus yang terbentuk akan
tersaring melalui bed untuk memberikan perlindungan sekunder.
Material yang mengalami deformasi plastis akan berubah bentuk untuk
mengisi rongga dan mungkin juga menunjukkan pengisian rongga
dengan perkolasi/penyaringan partikel kecil apabila batas deformasi
plastik tercapai dan terjadi fracture. Salah satu mekanisme, terdiri dari
paling tidak 2 submekanisme dan proses dapat berulang pada partikel
sekunder yang dihasilkan oleh fracture sampai porositas minimum dan
struktur kristalin internal mendukung tekanan kompresi.
39Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
Gambar 2.9 Kondisi serbuk pada gaya kompaksi atau pencetakan tablet : (a) penataan
serbuk pada lobang cetakan, (b) proses pencetakan yang membentuk gaya antar
partikel serbuk dengan ikatan secara elastis sehingga dapat menimbulkan tablet
yang dapat pecah kembali (brittle dan fracture), dan (c) ikatan antar partikel pada
saat pencetakan tablet dengan ikatan antar partike yang mengalami deformasi plastik
sehingga menghasilkan tablet yang kompak.
Kedua proses di atas akan membantu ikatan untuk membentuk
suatu kompak tunggal, karena aliran plastik meningkatkan area kontak
antara partikel secara irreversibel dan fragmentasi menghasilkan
permukaan bersih yang mengikat dengan kuat. Produksi kompak
yang baik tergantung pada pencapaian area kontak yang tinggi antara
permukaan yang tidak terkontaminasi.
40
Sifat-sifat dari serbuk di atas dimungkinkan dapat berpengaruh
pada proses produksi dan formulasi sediaan padat. Berikut yaitu
ringkasan pengaruh sifat-sifat serbuk terhadap formulasi dan proses
produksi sediaan farmasi dalam bentuk padat.
Tabel 2.3 Sifat serbuk yang mempengaruhi formulasi
Sifat Pengaruh dalam formulasi
Ukuran partikel
Keseragaman kandungan zat aktif,
pencampuran
Luas permukaan efektif Laju disolusi, stabilitas
Bentuk Sifat alir, pencampuran
Porositas
Keseragaman bobot dan keseragaman
kandungan dari tablet dan kapsul
Sifat alir dan
kompaktibilitas
Sangat penting untuk optimasi metode
manufaktur tablet dan kapsul serta
keseragaman kandungan zat aktif
Tabel 2.4 Sifat-sifat serbuk yang mempengaruhi proses produksi
Sifat serbuk Pengaruh Permasalahan dalam
proses produksi
Kandungan lembab
serta ukuran dan
distribusi partikel
Sifat adhesi
dan kohesi
Pelengketan pada
permukaan alat dan
jeleknya sifat alir partikel
atau serbuk
Bentuk partikel Gesekan
pada
dinding
alat dan
sifat alir
material
Aliran material dari hopper
(tempat pengisian serbuk
pada mesin cetak tablet)
41Sifat-Sifat Serbuk Dan Evaluasinya
Soal Latihan
1. Uraikan beberapa metode yang dapat dilakukan untuk
memperbaiki aliran material untuk produksi sediaan farmasi
2. Suatu serbuk dengan massa 100 g pada saat uji waktu alir
diperoleh waktu untuk mengalir serbuk 8 detik. Timbunan serbuk
yang terbentuk setinggi 5 cm dengan diameter timbunan 20 cm.
Hitunglah:
a. Kecepatan alir serbuk
b. Sudut istirahat serbuk.
3. Suatu partikel diisikan kedalam alat uji bobot jenis mampat dengan
volume 100 mL setelah ditimbang memiliki bobot 50 g. Setelah
dilakukan uji tapping volume tapping yang diperoleh yaitu 70
mL. Hitunglah :
a. Carrs Indeks
b. Faktor Hausner
c. Bagaimana kriteria sifat alir partikel diatas?
43Studi Praformulasi
BAB 3
STUDI PRAFORMULASI
______________________________
Mahasiswa memahami dan mengaplikasikan konsep praformulasi
sediaan tablet yang meliputi penentuan sifat fisikokimia zat aktif dan
inkompatibilitasnya sebagai langkah awal dalam mengembangkan
sediaan tablet.
A. Pendahuluan
Studi pre-formulasi berkembang pada tahun 1950 dan awal 1960.
Studi pre-formulasi yaitu langkah pertama dalam pengembangan
sediaan farmasi secara rasional dengan cara mengkaji sifat fisik dan kimia
dari zat aktif dan bila digabungkan dengan eksipien. Tujuan keseluruhan
dari studi preformulasi yaitu untuk mendapatkan informasi yang
berguna bagi seorang formulator dalam mengembangkan bentuk
sediaan yang stabil dan memiliki ketersediaan hayati yang baik serta
dapat diproduksi secara massal. Studi pre-formulasi dirancang untuk
mendapatkan semua data yang diperlukan terutama sifat fisikokimia,
fisika-makanik dan sifat-sifat farmasetika dari zat aktif, bahan tambahan
dan bahan kemasan.
Studi praformulasi bertujuan untuk: (1) Mengembangkan
sediaan farmasi yang elegan (stabil, efektif dan aman); (2) Memahami
gambaran fisik zat aktif sebelum pengembangan sediaan; dan (3)
Merupakan langkah awal dalam pengembangan sediaan yang rasional
dari zat aktif sebelum pemilihan bentuk sediaan. Target dari studi
praformulasi meliputi: (1) Untuk menetapkan parameter fisiko-kimia
dari senyawa kimia baru (praformulasi penemuan obat); (2) Untuk
menetapkan karakteristik fisik; (3) Untuk menetapkan profil tingkat
kinetik (praformulasi dalam penemuan obat); (4) Untuk menentukan
44
kompatibilitas zat aktif dengan eksipien; dan (5) Untuk memilih bentuk
sediaan yang tepat dari zat aktif.
Sebelum dilakukan formulasi dari zat aktif menjadi bentuk
sediaan, penting dilakukan karakterisasi sifat fisik dan kimia dari zat
aktif ini . Studi preformulasi dan lainnya memberikan jenis-jenis
informasi yang dibutuhkan untuk menggambarkan zat aktif. Informasi
ini memberikan acuan untuk kombinasi obat dan bahan tambahan
dalam pembuatan atau pabrikasi bentuk sediaan. Praformulasi didesain
untuk mengidentifikasi sifat-sifat fisikokimia dari zat aktif dan eksipien
yang mempengaruhi desain formulasi, metode manufaktur dan sifat
farmakokinetik-biofarmasetika dari produk yang dihasilkan.
Studi praformulasi merupakan tahap pertama dalam mendesain
atau memformula suatu sediaan tablet. Preformulasi merupakan upaya
untuk mengoptimasi suatu formula obat yaitu dengan cara determinasi
sifat-sifat fisika dan kimia yang diperlukan dalam formulasi sediaan yang
stabil, efektif dan aman. Kemungkinan interaksi dengan komponen
lain juga perlu diperhatikan. Salah satu sifat fisikokimia yang perlu
diperhatikan untuk pengembangan yaitu desain formula. Contohnya
metode produksi, sifat obat dan eksipien. Jadi studi praformulasi ini
merupakan pengkajian terhadap sifat fisikokimia dari obat dalam bentuk
tunggal atau kombinasi obat dengan eksipien yang mempengaruhi
desain formulasi, metode manufaktur, sifat farmakokinetik dan
biofarmasetika dari produk. Tidak semua parameter praformulasi yang
perlu ditentukan untuk setiap senyawa baru.
Tujuan utama praformulasi yaitu untuk mendapatkan
pendekatan formulasi yang rasional, memaksimumkan usaha formulasi
serta mendapatkan kualitas dan penampilan produk yang optimal.
Informasi ini kemudian memberikan kerangka untuk kombinasi obat
dengan ingradien farmasetika dalam pembuatan bentuk sediaan.
Parameter praformulasi meliputi karakteristik fisik dan kimia yaitu:
1. Karakteristik fisik yaitu:
a. Sifat organoleptik
45Studi Praformulasi
b. Karakteristik bulk, meliputi:
i). Karakteristik solid
ii). Sifat air
iii). Densitas
iv). Kompresibilitas
v). Polimorfi
vi). Higroskopisitas
c. Analisis kelarutan, meliputi:
i). Konstanta ionisasi (pKa)
ii). Koefisien partisi
iii). Solubiliasasi
iv). Efek termal
v). Pengaruh ion (Ksp)
vi). Disolusi
d. Analisis stabilitas, meliputi:
i). Stabilitas larutan
ii). Stabilitas padat
iii). Kompatibilitas obat dengan eksipien
2. Karakteristik kimia yaitu:
a. Hidrolisis
b. Oksidasi
c. Fotolisis
d. Rasemisasi
e. Polimerisasi
f. Dekomposisi enzim
B. Karakteristik Fisik
1. Organoleptik
Kajian praformulasi harus dimulai dengan deskripsi zat aktif.
Warna, bau dan rasa obat baru harus dicatat dengan menggunakan
terminologi deskriptif. Terminologi standar penting untuk ditetapkan
supaya tidak membingungkan ilmuwan yang menggunakan istilah
46
yang berbeda untuk menggambarkan properti yang sama. Warna
semua bets awal obat baru harus dicatat dengan menggunakan
terminologi deskriptif. Rekaman warna dari batch awal sangat berguna
dalam menetapkan spesifikasi yang tepat untuk produksi nanti. Tabel
3.1 menyajikan terminologi untuk menggambarkan sifat organoleptis
dari serbuk farmasetik.
Tabel 3.1 Terminologi untuk menggambarkan sifat organoleptik
serbuk farmasetis (Desu, Vaishnavi, Divya, & Lakshmi, 2015).
Warna Bau Rasa
Putih kepucatan Tajam Asam
Kuning krim Sulfur Pahit
Coklat Buah-buahan Lembut
Berkilauan Aromatik Pedas
Tidak berbau Manis
Tidak Berasa
2. Karakteristik Bulk
a. Karakteristik padatan
Serbuk yaitu partikel padat atau butiran yang dikelilingi oleh
udara (atau cairan lainnya) serta kombinasi padat dan kombinasi cairan
yang secara signifikan mempengaruhi sifat bulk serbuk. Ini merupakan
karakteristik yang paling menyulitkan karena jumlah cairan bisa sangat
bervariasi. Serbuk dapat diprediksi kemampuan mengalirnya karena
banyak faktor yang dapat mengubah sifat reologinya. Karakteristik
fisik partikel, seperti ukuran, bentuk, sudut istirahat, variasi ukuran dan
kekerasan semuanya akan mempengaruhi sifat aliran. Faktor eksternal
seperti kelembaban, lingkungan, getaran dan mungkin udara yang
terjerat dalam partikel akan memunculkan masalah.
Sifat kimia dan fisik zat aktif dipengaruhi oleh distribusi dan
bentuk ukuran partikelnya. Pengaruhnya tidak hanya pada sifat fisik
bahan obat padat tetapi juga dalam beberapa kasus yang berhubungan
47Studi Praformulasi
dengan sifat biofarmasetika. Misalnya, ketersediaan hayati griseofulvin
dan fenasetin berhubungan langsung dengan distribusi ukuran partikel
obat ini. Secara umum telah diketahui bahwa obat-obatan sukar larut
dalam air yang menunjukkan disolusi merupakan kecepatan pembatas
(dissolution rate-limiting step) dalam proses absorpsi akan lebih
baik ketersediaan hayatinya bila diberikan apabila zat aktif dikurangi
ukuran partikelnya dibandingkan zat aktif dalam bentuk kasar. Ukuran
partikel juga berperan dalam homogenitas produk akhir tablet. Bila ada
perbedaan ukuran yang besar antara komponen aktif dan eksipien, maka
akan sulit untuk dicampur secara merata selama tahap pemrosesan
selanjutnya.
b. Sifat alir
Sifat aliran serbuk sangat penting dalam proses pencetakan
tablet. Serbuk atau granul harus memiliki sifat alir yang baik untuk
menjamin pencampuran yang efisien dan keseragaman bobot
yang memenuhi persyaratan pada tablet yang dicetak. Jika zat aktif
diidentifikasi pada tahap pre-formulasi tidak dapat mengalir dengan
baik, permasalahan dapat diatasi dengan memilih eksipien yang sesuai.
Dalam beberapa kasus, serbuk mungkin harus dilakukan prekompresi
atau digranulasi untuk memperbaiki sifat alirnya. Beberapa metode
yang dilakukan untuk menentukan sifat alir ini diantaranya yaitu sudut
istirahat, kecepatan alir dan indeks kompresibilitas. Perubahan ukuran
dan bentuk partikel menjadi lebih seragam sudah terbukti menghasilkan
sudut istirahat yang lebih kecil dan indeks carr yang lebih kecil.
Sudut Istirahat. Sudut maksimum yang terbentuk antara
permukaan tumpukan serbuk dan permukaan horisontal disebut
dengan sudut istirahat. Untuk
.jpg)
