juga dihubungkan de-
ngan reaksi paradoksal dan psikis yang hebat.
* Afinitas untuk reseptor turut menentu-
kan lama kerjanya suatu benzodiazepin, mi-
salnya lormetazepam, flunitrazepam, diazepam
dan flurazepam; obat ini berafinitas lebih ku-
at pada reseptor daripada nitrazepam dan
Gambar 24-2: Biotransformasi beberapa senyawa benzodiazepin
dengan demikian akan lebih lama ada
dalam cairan serebro-spinal. Lama kerjanya
bisa lebih panjang pula daripada yang di-
perkirakan atas dasar plasma- t½-nya.
Antara kadar plasma dan efek sedatif-
hipnotik dari benzodiazepin tidak ada
hubungan langsung. Ternyata bahwa pada
umumnya sesudah 6-8 jam rasa kantuk
praktis hilang sama sekali meskipun kadar
plasma belum atau hanya sedikit menurun.
Hal ini mungkin disebabkan terjadinya tole-
ransi yang pesat, sebab kepekaan reseptor
menurun.
Antagonis benzodiazepin
Pada tahun 1987 dipasarkan flumazenil
(Anexate), yang berkhasiat meniadakan efek
sentral dari benzodiazepin dengan jalan
mendesaknya secara bersaingan dari resep-
tornya di otak. Obat ini juga bersifat anta-
gonis terhadap daya kerja obat-obat lain
yang menstimulasi transmisi impuls GABA-
erg via reseptor benzodiazepin, misalnya
zopiklon. Flumazenil a.l. dipakai pada
intoksikasi oleh benzodiazepin dan untuk
mempersingkat efek benzodiazepin sesudah
pembedahan selesai.
Efek samping
Pada permulaan terapi dapat terjadi efek
samping, namun biasanya hilang dengan sen-
dirinya sesudah beberapa waktu.
Yang sering terjadi yaitu rasa kantuk,
ataksia, letih-lesu dan reaksi psikis (pikiran ka-
cau, daya reaksi diperlambat). Efek samping
lainnya yaitu pusing-pusing dan nyeri
kepala, mulut kering, rasa pahit di mulut,
gangguan lambung-usus dan penglihatan
berganda sebab otot mata mengendur. Pu-
sing dan kelemahan otot dapat menyebab-
kan jalan kurang stabil, terjatuh dan patah
tulang, khususnya pada lansia. Adakalanya
berat badan bertambah sebab meningkatnya
selera makan, juga hilangnya libido.
Efek samping penting lainnya berupa:
a. hangover sebagai akibat sisa-sisa metabolit
di dalam darah dengan kerja panjang, yang
diperkuat oleh kumulasi pada pemakaian
yang berulang. Gejalanya yaitu termangu-
mangu dan berkurangnya daya konsentrasi,
daya reaksi, kewaspadaan serta koordinasi
antara mata dan tangan, terutama pada lan-
sia. Pengemudi kendaraan bermotor yang
memakai benzodiazepin mempunyai
risiko 5 kali lebih besar untuk mengalami
kecelakaan.
b. amnesia anterograde yaitu hilangnya
ingatan (sementara) pada hal-hal yang ter-
jadi sesudah menderita penyakit pemicu
amnesia, khusus pada lansia, serta berku-
rangnya fungsi belajar dan daya mema-
hami sesuatu. Obat long-acting seperti diaze-
pam dan flunitrazepam, lebih sering menim-
bulkan efek ini daripada derivatnya dengan
kerja singkat, kecuali triazolam, midazo-
lam dan lorazepam, yang juga dapat meng-
akibatkannya!
c. gejala paradoksal adakala dapat terjadi
pada anak-anak serta lansia dan dapat beru-
pa eksitasi, gelisah, marah-marah, mudah
terangsang dan kejang-kejang. Kadangkala
timbul pada nitrazepam dan flurazepam.
d. toleransi dan ketergantungan. Pada u-
mumnya benzodiazepin kurang menimbul-
kan induksi-enzim, meskipun demikian tole-
ransi untuk efek hipnotis sudah timbul se-
telah 1-2 minggu. Toleransi untuk efek ank-
siolitisnya mungkin baru terjadi sesudah be-
berapa bulan dan bersifat lebih ringan.
e. sindrom abstinensi (gejala penarikan). Pada
pemakaian benzodiazepin diperkirakan pro-
duksi endogen dari zat-zat yang mirip benzo-
diazepin - yang biasanya menempati reseptor-
reseptor di otak - akan tertekan, seperti yang
terjadi pada pemakaian hormon. Bila peng-
gunaannya dihentikan dengan mendadak, maka
produksi endogen tidak dapat memenuhi
dengan sekaligus kekurangan yang terjadi
sampai tingkat semula. Pada derivat short-
acting, kadar plasma menurun lebih cepat di-
bandingkan senyawa efek-panjang, yang me-
tabolit aktifnya masih bersirkulasi selama 3-5
hari. Akibatnya yaitu timbul efek penarikan
(“withdrawal effects”) 1-5 hari sesudah penghen-
tian obat, tergantung pada besarnya dosis dan
jangka waktu pemakaian . Inilah sebabnya
mengapa efek abstinensi lebih mudah timbul
pada obat-obat short-acting.
Gejala abstinensi berupa keluhan yang mi-
rip sebelum obat diberikan, namun bersifat
lebih kuat, misalnya sukar tidur dengan ber-
mimpi buruk (“nightmares”), perasaan takut,
cemas dan ketegangan yang hebat, sedang-
kan tidur-REM dapat meningkat. Di samping
“rebound insomnia” ini dapat terjadi gejala
somatis ringan selewat, misalnya berkeringat,
gemetar dan jantung berdebar. sebab efek
inilah pasien cenderung meneruskan medi-
kasi tanpa bisa menghentikannya, sehingga
timbul ketergantungan. Ada beberapa indi-
kasi bahwa gejala abstinensi bersifat lebih
hebat pada triazolam, midazolam, loraze-
pam dan flunitrazepam.
Kehamilan dan laktasi
pemakaian kronis selama kehamilan dapat
memicu sindroma “floppy infant” yang
bergejala hipotonia, hipothermia dan gang-
guan pernapasan, juga ketergantungan fisik
dan efek penarikan pada neonatus. Oleh
sebab itu, obat ini jangan diberikan secara
kontinu, melainkan dengan selang-seling dan
sebaiknya dipilih obat dengan masa paruh
singkat, bersifat lipofil ringan dan tanpa
metabolit aktif, misalnya oksazepam. Begitu
pula agar dihindarkan selama laktasi, sebab
obat-obat lipofil kuat (diazepam)mencapai
kadar tinggi dalam air susu ibu.
Interaksi. Pil antihamil dan simetidin me-
rintangi enzim-enzim hati, sehingga perom-
bakan diazepam dan derivat long-acting
lainnya diperlambat dan efeknya berlang-
sung lebih lama. Sebaliknya sebab induksi
enzim, bio-transformasinya berjalan lebih
cepat pada orang yang banyak merokok.
Diazepam juga mengurangi atau meniadakan
efek disulfiram, suatu obat anti-alkohol yang
menghentikan perombakan alkohol pada
tingkat asetaldehida. Zat-zat short-acting tan-
pa perombakan enzimatik tidak memper-
lihatkan interaksi itu .
Akhirnya semua benzodiazepin memper-
kuat efek barbiturat, alkohol, opiat dan zat-
zat lain yang menekan SSP, sehingga peng-
gunaan kombinasi dengan zat-zat demikian
harus dilakukan dengan hati-hati.
Pilihan hipnotikum
Obat penidur. Pilihan utama yaitu zat short-
acting yang resorpsi dan mulai kerjanya cepat,
antara 20 menit dan 1 jam, yaitu estazolam,
triazolam dan temazepam (sebagai larutan
dalam kapsul lunak). Obat medium-acting
nitrazepam, flurazepam, lorazepam dan lor-
metazepam dapat dipakai untuk waktu
singkat, maksimal 2 minggu. Pada keesokan
harinya separuh dari kadar di dalam plasma
sudah diekskresikan. Sisanya mencegah
kemungkinan akan efek penarikan, namun
kadarnya terlalu rendah untuk memicu
kumulasi dan hang-over.
Obat memperpanjang tidur. Untuk mem-
perpanjang dan memperdalam masa tidur,
tersedia oksazepam dan lorazepam. Obat-
obat ini lebih lambat resorpsinya dan hanya
cocok untuk memperpanjang masa tidur,
tidak untuk mempercepatnya.
pemakaian
Pentakaran. Lansia dan anak-anak adaka-
lanya sangat peka terhadap dosis rendah
sekali, sehingga sebagai obat tidur sebaiknya
dimulai dengan dosis serendah mungkin
dan hendaknya untuk maksimal 2 minggu.
Bila dipakai sebagai tranquillizer, sebaiknya
jangan diberikan 3 x sehari berhubung sifat
long-acting dari banyak obat. biasanya
1 atau 2 x sehari sudah bisa memberikan efek
baik dan maksimal untuk 1-2 bulan lamanya.
Penghentian. Untuk menurunkan risiko akan
sindrom abstinensi, sebaiknya terapi jangan
dihentikan mendadak sesudah pemakaian
lama, namun dengan mengurangi dosisnya
sedikit demi sedikit selama 1-2 minggu. Bagi
pasien baru dianjurkan agar benzodiazepin
sebagai obat tidur jangan diberikan lebih lama
dari 2 minggu, sebagai tranquillizer maksimal
selama 8 minggu. sesudah masa-masa terse-
but, sebaiknya pengobatan dilanjutkan secara
intermiten (selang-seling) bila masih diperlu-
kan.
Kontra-indikasi. Benzodiazepin tidak bo-
leh diberikan pada pasien myasthenia gravis
(MS, penyakit lemah otot). Walaupun (prak-
tis) tidak mendepresi pernapasan, pasien
CARA (asma, bronchitis dan sebagainya)
hendaknya memakai obat-obat ini de-
ngan hati-hati. Efek hang-over disebabkan
oleh pembentukan metabolit dengan kerja
panjang, sedang pemakaian yang ber-
ulang dapat memicu efek kumulatif.
Di bawah ini diberikan beberapa data dari
zat-zat benzodiazepin yang dipakai seba-
gai obat tidur.
MONOGRAFI
A. SENYAWA BENZODIAZEPIN
1. Nitrazepam: Mogadon, Dumolid
Senyawa nitro ini (1965) di samping ber-
khasiat hipnotik-sedatif, juga memiliki kerja
antikonvulsif (anti-kejang) dan meredakan
otot (relaksans) yang baik, sehingga berguna
sebagai obat epilepsi, lihat Bab 27.
Nitrazepam memicu perintangan ti-
dur-REM dan REM-rebound yang ringan,
sedang efektivitasnya agak berkurang
sesudah dipakai beberapa minggu. Pada
pemakaian lama dapat terjadi kumulasi
dengan efek sisa (hang-over) dan efek sam-
ping sentral seperti gangguan koordinasi
dan melantur, yang terutama sering kali
terjadi pada orang-orang di atas 65 tahun.
Pada beberapa pasien, secara paradoksal dapat
terjadi ketegangan dan agresi. Tidur dapat
timbul dalam waktu 30 menit, plasma- t½-nya
panjang (30 - 40 jam), namun pada gangguan
tidur efeknya hanya selama 6-8 jam. Pada
dosis rendah (2,5-5 mg) dan pemakaian
sesekali, zat ini tidak mengganggu kewas-
padaan dan daya konsentrasi pada keesokan
harinya. Untuk lansia dosis dari 2,5 mg sering
kali sudah mencukupi.
Dosis: 2,5-10 mg setengah jam sebelum
tidur, pada epilepsi dimulai dengan 1 dd 5
mg, lambat-laun dinaikkan sampai 10-30 mg
sehari.
* Flunitrazepam (Rohypnol) yaitu derivat
fluor dan -metil yang berkhasiat hipnotik
sangat kuat (1974), afinitasnya terhadap re-
septor benzodiazepin hampir sekuat lorme-
tazepam. Mulai kerjanya juga sama cepatnya,
kurang dari 1/2 jam. Pada dosis biasa praktis
tidak mengganggu tidur-REM dan tidak hi-
lang efektivitasnya sesudah dipakai bebe-
rapa minggu. Walaupun t½-nya panjang
(16-35 jam), distribusi dan ekskresinya cepat
sekali, sehingga kumulasi dapat diabaikan.
Pada dosis lebih dari 2 mg sering kali timbul
amnesia anterograde, yakni hilangnya ingatan
mengenai hal-hal dan peristiwa yang terjadi
sesudah minum obat.
Senyawa ini sering kali disalahgunakan
oleh pecandu narkotika (drug addicts) dan
keracunan serius telah dilaporkan bila dikom-
binasi dengan alkohol atau obat psikotrop
lainnya yang meningkatkan efek sedatifnya.
Dosis sebagai obat tidur 1-2 mg 1/2 jam a.n.
2. Flurazepam: Dalmadorm
Derivat klor-fluor ini (1968) juga tidak
memengaruhi tidur-REM dan masih aktif
sesudah beberapa minggu. Plasma- t½-nya
sangat singkat (1 jam), namun dari metabolit
aktifnya sangat panjang, yaitu 40-100 jam.
Oleh sebab ini, risiko kumulasi dan efek
hang-overnya besar sekali. Lama kerjanya
7-8 jam. Sebaliknya pada penghentian terapi
jarang memicu rebound insomnia. Sebaik-
nya jangan dipakai secara terus-menerus,
namun secara intermiten. sebab efeknya yang
panjang, sebaiknya jangan diberikan pada
pasien non-ambulan atau lansia.
Dosis: 15-30 mg 1 jam sebelum tidur.
3. Triazolam: Halcion
Derivat triazolo ini (1978) mungkin memi-
liki daya hipnotik yang terkuat dari semua
benzodiazepin dan kerjanya paling singkat
(t½ 3-4 jam), dari metabolitnya lebih kurang
8 jam, namun aktivitasnya sangat lemah.
Oleh sebab itu tidak berkumulasi dan tidak
memicu efek-sisa, seperti menurunnya
daya prestasi dan kewaspadaan. Terapi hen-
daknya dihentikan sesudah pemakaian 2
minggu dan sebaiknya dosis diturunkan se-
cara bertahap untuk menghindari efek re-
bound.
Dosis: 0,25-1 mg sebelum tidur.
* Estazolam (Esilgan) yaitu juga derivat
triazolo yang relatif lebih lemah khasiatnya,
sebab hilangnya atom klor dan gugusan
metil. Sifat-sifat lainnya mirip triazolam.
Dosis: 1-2 mg sebelum tidur.
* Midazolam (Dormicum) yaitu derivat
dengan gugusan triazolo diganti oleh gugusan
oksi-imidazol (1982). Mulai kerjanya cepat,
yaitu dalam 30 menit dan bertahan sampai
5-7 jam. Plasma- t½-nya sangat singkat, ±2
jam, dari derivat aktifnya 60-80 menit. Zat ini
berguna sebagai premedikasi pada operasi-
THT kecil yang singkat berhubung timbulnya
sedasi, anksiolysis dan amnesia anterograde
yang menguntungkan.
Dosis: sebagai obat tidur 7,5-15 mg (maleat)
a.n.; premedikasi anestesia lokal oral 25 mg 45
menit sebelumnya, i.m. 5 mg (klorida). Lihat
selanjutnya Bab 25, Anestetika Umum.
* Loprazolam (Dormonoct) yaitu juga deri-
vat imidazol (1983). Khasiat hipnotiknya
kuat dengan afinitas besar untuk reseptor
benzodiazepin di otak. Efeknya singkat (t½
7 jam), sehingga tidak berkumulasi dan ke-
mungkinan timbulnya hang-over juga ber-
kurang. Dosis: malam hari 1 mg (mesilat).
4. Oksazepam: desmetilhidroksidiazepam, Se-
resta
Metabolit diazepam ini (1964) bersifat agak
poler (hidrofil), maka resorpsinya di usus
agak lambat. Puncak plasma baru tercapai
sesudah 2-4 jam, sehingga tidak begitu cocok
sebagai obat penidur. Senyawa ini banyak
dipakai sebagai tranquillizer sebab efek
anksiolitiknya yang baik. Plasma-t½ relatif
singkat, rata-rata 10 jam, sebab enzimatik
tidak dirombak seperti derivat-derivat terse-
but di atas. Risiko kumulasi dan hang-over
hampir tidak ada, namun risiko efek rebound-
nya lebih besar, seperti pada zat-zat short-
acting lainnya.
Dosis: malam hari 20-30 mg; sebagai tran-
quillizer 2-3 dd 10-50 mg.
* Temazepam (metiloksazepam, Normison) ada-
lah turunan metil (1969), yang resorpsi dan
mulai kerjanya cepat sekali (kurang dari 30
menit) bila diberikan sebagai larutan dalam
kapsul lunak. Sebagai serbuk dalam kapsul
keras (Levanxol), mulai kerjanya lebih lambat
dan dipakai untuk efek anksiolitiknya.
Dosis: 10-30 mg sebelum tidur; sebagai
tranquillizer 3 dd 5-10 mg. Dosis untuk lansia
separuhnya.
* Lorazepam (kloroksazepam, Ativan, Temesta)
lebih kuat daya kerjanya sebab adanya
atom klor yang meningkatkan afinitasnya
untuk reseptor otak. Zat ini bersifat kurang
lipofil, sehingga resorpsinya agak lambat
dan kecepatan melintasi membran juga
berkurang. Oleh sebab itu mulai kerjanya
baru sesudah ±1 jam. Khasiat anksiolitiknya
setaraf dengan diazepam dan lebih kuat
daripada benzodiazepin lainnya. Plasma-t½
rata-rata 14 jam.
Dosis: sebagai tranquillizer 2-3 dd 0,5-1 mg,
sebagai obat tidur malam hari 1-2,5 mg a.n.
Dosis untuk lansia separonya.
* Lormetazepam (metillorazepam, Loramet,
Noctamid) lebih kuat lagi aktivitasnya berkat
masuknya gugusan metil pada posisi N1
(1980). Zat ini juga lebih lipofil dengan re-
sorpsi dan mulai kerja yang cepat sekali
(kurang dari 30 menit). Pada dosis di atas 2,5
mg dapat timbul efek rebound. Plasma- t½
±10 jam. Dosis: 1-2 mg ½ jam sebelum tidur,
lansia 0,5-1 mg.
* Medazepam (Nobrium) yaitu derivat yang
masa paruhnya singkat (±2 jam) dengan
banyak metabolit aktif, a.l. diazepam dan
oksazepam (1968).
Dosis: 2-3 dd 5-10 mg
5. Klordiazepoksid: Cetabrium, Librium, *Li-
brax
Khasiat anksiolitik benzodiazepin tertua ini
(1961) tidak sekuat diazepam, kurang lebih
setaraf dengan oksazepam. namun khasiat
sedatifnya lemah, hingga bahaya efek sisanya
juga ringan. Zat ini termasuk tranquillizer
yang paling banyak dipakai di seluruh
dunia. pemakaian nya selain pada keadaan
takut dan tegang, juga pada keadaan eksitasi
akut dan terhadap efek abstinensi alkohol.
Resorpsi di usus baik dan cepat dengan
mencapai kadar darah maksimal sesudah 1
jam. PP ±95%, plasma-t½ 5-30 jam. Dalam
hati diubah menjadi metabolit desmetil dan
demoksepam aktif dengan masa paruh pajang,
sampai 200 jam.
Dosis: 3-4 dd 5-10 mg, pada kasus serius
sampai 100 mg sehari.
B. OBAT LAINNYA
6. Kloralhidrat
Secara kimiawi zat ini (1869) yaitu alde-
hida (kloral) yang di dalam tubuh terikat de-
ngan air dan membentuk trikloretanol yang
merupakan obat tidur sintetik pertama yang
efektif, sesuai persamaan reaksi berikut:
Efektif bagi pasien yang gelisah, juga se-
bagai obat pereda pada penyakit saraf hys-
teria. Berhubung cepat terjadinya toleran-
si dan risiko akan ketergantungan fisik dan
psikis (serupa barbital), obat ini hanya digu-
nakan untuk waktu singkat (1-2 minggu). Pe-
nggunaannya kini sudah sangat berkurang.
Resorpsi di usus cepat, mulai kerjanya pesat
dan bertahan agak singkat, ±5-6 jam. Dalam
darah dan hati zat ini diubah oleh enzim
alkoholdehidrogenase menjadi a.l. trikloretanol
aktif. Metabolit ini berkhasiat hipnotik pan-
jang (t½ 8 jam) dan akhirnya dirombak da-
lam hati dan ginjal menjadi triklorasetat in-
aktif dan diekskresi melalui ginjal sebagai
glukuronida. [alkoholdehidrogenase yaitu
enzim yang memegang peranan pada perom-
bakan alkohol menjadi asetaldehida].
Efek samping ringan, a.l. reaksi kulit alergi,
ataksia dan eksitasi. Hampir tidak merintangi
tidur-REM dan tidak memicu REM-
rebound, juga efek sisa pada keesokan hari-
nya (hang-over) tidak parah. Keberatannya
yaitu sifat merangsangnya terhadap muko-
H adh
|
Cl3-C-C=O + H2O ––––––––––> Cl3-C-CH2(OH) –––––––––––> Cl3-C–COOH
trikloretanol asam triklorasetat
adh = alkoholdehidrogenase
sa saluran cerna serta rasanya yang sangat
buruk. Obat ini memperkuat efek antiko-
agulansia berdasar penggeseran ikatan
proteinnya.
Dosis: oral 0,25-1 g sebelum tidur sebagai
larutan (zat padat bersifat terbang!), atau
rektal dalam basis hidrofil (misalnya Carbo-
wax). Sebagai sedativum 3 dd 250 mg. Hati-
hati terhadap overdosis, 10 g sudah bisa fatal!
7. Zopiclon: Imovane
Derivat cyclopyrrolon ini (1985) yaitu
hipnotikum yang berkhasiat anksiolitik, anti-
agresi, antikonvulsif dan merelaksasi otot.
Zat ini terikat pada reseptor benzodiazepin
dengan memperlancar neurotransmisi oleh
GABA, namun mekanisme kerjanya berlainan
dengan benzodiazepin. Praktis tidak meme-
ngaruhi tidur-REM atau kedalaman tidur.
Plasma -t½-nya singkat, ±5 jam. Rasa obat ini
pahit sekali.
Efek samping yang paling serius berupa
sejumlah reaksi neuropsikiatrik yang agak
hebat (halusinasi, hilang ingatan dan ganggu-
an perilaku). Risiko akan amnesia dan efek
rebound lebih ringan daripada benzodiazepin
(Fava GA. Eur J Clin Pharmacol 1996; 50: 509).
Harus diperhatikan bahwa obat ini dapat
memengaruhi kewaspadaan berkendaraan
sampai 14 jam (efek residual).
Dosis: 7,5 mg malam hari, maks. 15 mg
8. Prometazin: Phenergan
Antihistaminikum ini memiliki khasiat
sedatif dan hipnotik dan sering kali digu-
nakan sebagai pereda bagi anak-anak yang
gelisah dan batuk. Efek sampingnya a.l. mu-
lut kering dan penglihatan kabur. Lihat juga
Bab 51, Antihistaminika.
Dosis: 15-20 mg untuk anak-anak dari 1-5
tahun.
9. Meprobamat
Derivat propandiol ini (1955) merupakan
tranquillizer pertama yang dipakai dalam
terapi. Zat ini berkhasiat anksiolitik, sedatif
dan antikonvulsif; khasiat hipnotik dan
merelaksasi ototnya ringan sekali. Plasma-t½
rata-rata 10 jam, pada pemakaian kronis
dapat meningkat sampai 24-48 jam. Sering
kali memicu efek samping umum dan
ketergantungan, serta koma pada overdosis,
sehingga tidak banyak dipakai lagi pada
ketegangan dan perasaan takut.
Dosis: 3-4 dd 200 -400 mg, maks. 2,4 g sehari
dengan minum banyak air.
10. Buspiron: Buspar
Derivat piperazinil ini (1985) memiliki kha-
siat anksiolitik selektif tanpa kegiatan se-
datif, hipnotik, antikonvulsif atau merelak-
sasi otot. Mekanisme kerjanya belum dike-
tahui, obat tidak terikat pada reseptor ben-
zodiazepin, namun pada reseptor serotonin
(5HT) di otak, juga bersifat anti dopamin .
Obat ini untuk jangka waktu agak singkat
khusus dipakai terhadap kecemasan, teta-
pi efek anksiolitiknya lambat, baru sesudah 2-
4 minggu.
Resorpsi di usus cepat dan tuntas, namun BA-
nya hanya 5% akibat FPE tinggi. PP ±95%, t½
antara 2 - 33 jam. Dalam hati dirombak oleh
enzim CYP3A4 menjadi a.l. metabolit aktif
pirimidinil-piperazin dengan t½ rata-rata 8 jam.
Ekskresi melalui urin dan feses, terutama
dalam bentuk metabolitnya.
Efek samping dapat berupa pusing, sakit
kepala, mual, nervositas dan eksitasi, pada
dosis lebih tinggi juga sedasi, perasaan tidak
nyaman dan peningkatan kadar prolaktin dan
GH dalam darah. Bila dipakai bersama
obat yang juga dirombak oleh CYP3A4, kadar
darah buspiron bisa meningkat dengan kuat.
Oleh sebab itu pada pemakaian serentak
dengan ketokonazol, eritromisin, protease inhi-
bitor atau zat penghambat CYP3A4 lain-nya,
dianjurkan untuk menurunkan dosis bus-
piron. Kombinasi dengan (sari) grapefruit ha-
rus dihindari, sebab merintangai enzim CYP.
Dosis: permulaan 3 dd 5 mg, bila perlu
dinaikkan setiap 2-3 hari dengan 5 mg, maks.
50 mg sehari.
11. Brotizolam: Lendormin
Memiliki efek sama seperti benzodiazepin
dengan sifat anksiolitik, sedatif dan relak-
sansia otot. PP 90%, T1/2 3-8 jam dan dimeta-
bolisasi dalam hati menjadi metabolit dengan
aktivitas lemah. Ekskresi 2/3 via urin dan
sisanya melalui feses.
pemakaian sebagai obat tidur singkat.
Efek samping pada permulaan terapi me-
ngantuk pada siang hari, kelemahan otot,
pusing, bingung, perasaan letih dan gang-
guan penglihatan. Juga gangguan alat pen-
cernaan, sakit kepala dan gangguan fungsi
hati. Pada anak-anak dan lansia timbul reaksi
paradoksal seperti kegelisahan dan perasaan
kacau. Untuk menghindari gejala penarikan
atau rebound, dosis harus dikurangi secara
bertahap pada waktu penghentian pengo-
batan.
Dosis: 0,25 mg sehari sebelum tidur.
12. Zolpidem: Stilnoct
Senyawa imidazolpiridin ini mirip benzo-
diazepin dan memiliki khasiat sedatif pada
dosis rendah. Efeknya cepat dan selama 6
jam.
PP 92% dan dimetabolisasi menjadi meta-
bolit tidak aktif. Ekskresi 56% melalui urin
dan 37% via feses. T1/2 sampai 10 jam. Diguna-
kan sebagai obat tidur dengan efek singkat.
Efek samping pada awal terapi mengantuk,
lalu sakit kepala, lemah otot, gangguan koor-
dinasi gerakan (ataksia), pusing, gangguan
penglihatan dan alat cerna, serta gangguan
kulit. Gejala paradoksal sama seperti brota-
zolam. Lansia harus hati-hati jangan sampai
terjatuh bila minum obat ini. Dalam 8 jam
sesudah minum obat ini dianjurkan untuk
tidak mengendarai mobil atau melakukan
kegiatan yang memerlukan perhatian mental.
Dosis: maks. 10 mg sehari sebelum tidur
dan dosis agar dikurangi sampai 5 mg sehari
bagi lansia dan yang fungsi hatinya menurun.
Dianjurkan untuk memakai dosis pa-
ling rendah yang masih efektif sekali sehari
sebelum tidur.
13. Valerian: Valdispert, Nerviplant
Merupakan ekstrak kering dari akar tum-
buhan valerian dengan sifat menenang-kan,
dapat memperbaiki waktu menidurkan dan
kwalitas tidur. Bekerja dalam waktu 30 menit
selama 4 jam.
dipakai terhadap nervositas, ketegang-
an dan gangguan tidur.
Jangan dipakai oleh wanita hamil dan
yang menyusui maupun oleh anak-anak di
bawah usia 12 tahun.
Efek samping: mual dan kejang perut.
Dosis: untuk gejala ketegangan 3 dd 1-3
tablet Valdispert; untuk gangguan tidur 1
tablet Nerviplant ½-1 jam sebelum tidur.
maks. 4 tablet sehari.
14. Melatonin: Circadin
Hanya memiliki efek terbatas pada lansia
di atas 55 tahun.
Lihat Bab 30 Antidepresiva, Bab 42 Hor-
mon-hormon hipofisis dan Bab 54 Dasar-
dasar diet sehat.
ANESTETIKA UMUM
PUTTING PATIENS TO SLEEP.
“Oh, what delight to every feeling heart to find
the new year ushered in with the announcement
of this noble discovery of the power to still the
sense of pain, and veil the eye and memory from
all the horors of an operation.” WE HAVE
CONQUERED PAIN. The people’s Journal of
London, 1847.
Anestetika umum yaitu obat-obat yang
dapat memicu anestesia atau narkosa
(Yun. an = tanpa, aisthesis = perasaan), yakni
suatu keadaan depresi umum dari berbagai
pusat di SSP yang bersifat reversibel, pada-
mana seluruh perasaan dan kesadaran ditia-
dakan, sehingga mirip keadaan pingsan.
Anestetika dipakai pada pembedahan
dengan maksud mencapai keadaan pingsan,
merintangi rangsangan nyeri (analgesia), mem-
blokir reaksi refleks terhadap manipulasi pem-
bedahan serta memicu pelemasan otot
(relaksasi). Anestetika umum yang kini terse-
dia tidak dapat memenuhi tujuan ini seca-
ra keseluruhan, maka pada anestesia untuk
pembedahan umumnya dipakai kombi-
nasi hipnotika, analgetika dan relaksansia
otot.
Istilah narkotikum yang dahulu dipakai
untuk anestetika umum, sudah lama diti-
nggalkan sebab dapat memicu keke-
liruan dengan istilah hukum ‘narcotic drug’
(= obat narkotik, yang dulu disebut obat bius).
Taraf-taraf narkosa
Anestetika umum dapat menekan SSP secara
bertingkat dan berturut-turut menghentikan
aktivitas bagiannya. Ada 4 taraf narkosa,
yaitu:
a. analgesia: kesadaran berkurang, rasa
nyeri hilang dan terjadi euforia (rasa nya-
man) yang disertai impian yang mirip
halusinasi. Eter dan nitrogenmonoksida
memberikan analgesia baik pada taraf ini,
sedang halotan dan tiopental baru pada
taraf berikut
b. eksitasi: kesadaran hilang dan timbul
kegelisahan. Kedua taraf ini juga disebut
taraf induksi
c. anestesia: pernapasan menjadi dangkal,
cepat dan teratur, seperti pada keadaan
tidur (pernapasan perut), gerakan mata
dan refleks mata hilang, sedang otot
menjadi lemas
d. kelumpuhan sumsum: kegiatan jantung
dan pernapasan terhenti. Taraf ini sedapat
mungkin dihindarkan.
Pada hakikatnya, kembalinya kesadaran
atau siuman (recovery) berlangsung dalam
urutan terbalik, dari d ke a.
Premedikasi dan posmedikasi
Kriteria analgetika yang baik yaitu a.l.
mulai kerja cepat tanpa efek samping (seperti
kegelisahan) dan tidak merangsang mukosa.
Begitu pula pemulihannya harus cepat tanpa
efek sisa, seperti perasaan kacau, mual dan
muntah, juga tidak boleh meningkatkan per-
darahan kapiler selama pembedahan. sebab
tidak dikenal obat yang memiliki semua si-
fat ini, biasanya anestetikum dikombinasi
dengan obat-obat pembantu yang diberikan
pada pasien sebagai premedikasi, lebih kurang
1 jam sebelum induksi dimulai.
Premedikasi dilakukan dengan maksud:
– meniadakan kegelisahan: sering diguna-
kan morfin atau petidin, juga sedativa se-
perti klorpromazin, diazepam atau tio-
pental
– menghentikan sekresi ludah dan dahak
yang dapat memicu kejang-kejang
berbahaya di tenggorok. Yang banyak di-
gunakan yaitu atropin dan skopolamin
(bersama morfin)
– memperkuat efek anestetik, sehingga
anestetikum bekerja lebih “dalam” dan/
atau dosisnya dapat diturunkan
– memperkuat relaksasi otot selama nar-
kosa dapat dicapai dengan pemberian
relaksansia otot, seperti tubokurarin dan
galamin (Flaxedil).
Posmedikasi diberikan untuk menghilangkan
efek samping, seperti perasaan gelisah dan
mual. Untuk maksud ini dipakai klor-
promazin atau anti-emetikum lain, misalnya
ondansetron, lihat Bab 29, Antipsikotika.
Penggolongan
berdasar cara pemakaian nya, anestetika
umum dapat dibagi dalam lima kelompok
dan di sini hanya dibicarakan dua yang
terpenting, yaitu:
1. Anestetika inhalasi: gas “tertawa”(N2O),
halotan, enfluran, isofluran dan sevofluran.
Obat-obat ini diberikan sebagai uap me-
lalui saluran napas. Keuntungannya yaitu
resorpsi yang cepat melalui paru-paru se-
perti juga ekskresinya melalui gelembung
paru (alveoli) dan biasanya dalam keadaan
utuh. Pemberiannya mudah dipantau dan
bila perlu setiap waktu dapat dihentikan.
Obat-obat ini terutama dipakai untuk
memelihara/mempertahankan anestesi. De-
wasa ini senyawa kuno eter, kloroform,
trikloretilen dan siklopropan praktis tidak
dipakai lagi sebab efek sampingnya.
2. Anestetika intravena: tiopental, diazepam
dan midazolam, ketamin dan propofol.
Obat-obat ini juga dapat diberikan dalam
sediaan suppositoria secara rektal, namun
resorpsinya kurang teratur. Terutama digu-
nakan untuk mendahului (induksi) anestesi
total, atau memeliharanya, juga sebagai anes-
tesi pada pembedahan singkat.
Mekanisme kerja
Sebagai anestetika inhalasi dipakai gas
dan cairan terbang yang masing-masing sa-
ngat berbeda dalam kecepatan induksi, akti-
vitas, sifat melemaskan otot maupun meng-
hilangkan rasa sakit. Untuk mendapatkan
reaksi yang secepat-cepatnya, obat ini pada
permulaan harus diberikan dalam dosis
tinggi, yang kemudian diturunkan sampai
hanya sekadar memelihara kesimbangan an-
tara pemberian dan pengeluaran (ekshalasi).
Keuntungan anestetika inhalasi dibanding-
kan dengan anestetika intravena yaitu ke-
mungkinan untuk dapat lebih cepat meng-
ubah kedalaman anestesi dengan mengurangi
konsentrasi dari gas/uap yang diinhalasi.
Kebanyakan anestetika umum tidak dime-
tabolisasi oleh tubuh, sebab tidak bereaksi
secara kimiawi dengan zat-zat faali. Oleh
sebab itu teori yang menjelaskan khasiatnya
selalu didasarkan atas sifat fisikanya, mi-
salnya tekanan parsial dalam udara yang
diinhalasi, daya difusi dan kelarutannya
dalam air, darah dan lemak. Semakin besar
kelarutan suatu zat dalam lemak, semakin
cepat difusinya ke jaringan lemak dan sema-
kin cepat tercapainya kadar yang diingin-
kan dalam SSP.
Mekanisme kerjanya berdasar perki-
raan bahwa anestetika umum di bawah
pengaruh protein SSP dapat membentuk
hidrat dengan air yang bersifat stabil. Hidrat
gas ini mungkin dapat merintangi transmisi
rangsangan di sinaps dan dengan demikian
memicu anestesia.
Efek samping
Hampir semua anestetika inhalasi meng-
akibatkan sejumlah efek samping dan yang
terpenting yaitu :
– menekan pernapasan yang pada anestesi
dalam terutama ditimbulkan oleh halo-
tan, enfluran dan isofluran. Efek ini paling
ringan pada N20 dan eter
– menekan sistem kardiovaskuler, terutama
oleh halotan, enfluran dan isofluran. Efek
ini juga ditimbulkan oleh eter, namun ka-
rena eter juga merangsang SS simpatis,
maka efek keseluruhannya menjadi ri-
ngan
– merusak hati (dan ginjal), terutama se-
nyawa klor, misalnya kloroform
– oliguri(reversibel) sebab berkurangnya
pengaliran darah di ginjal, sehingga pa-
sien perlu dihidratasi secukupnya
– menekan sistem regulasi suhu, sehingga
timbul perasaan kedinginan (menggigil)
pasca bedah
Teknik pemberian obat inhalasi
Di antara banyak cara pemberian anestetika
inhalasi, ada beberapa cara yang paling se-
ring dipakai , yaitu:
a. sistem terbuka. Cairan terbang (eter, klo-
roform, trikloretilen) diteteskan tetes demi
tetes ke atas sehelai kain kasa di bawah
suatu kap dari kawat yang menutupi
mulut dan hidung pasien. Ekshalasinya
langsung ke luar, sehingga banyak zat
inhalasi ini terbuang. Di samping ku-
rang ekonomis, gas yang diekshalasi juga
mengganggu lingkungan, antara lain
dapat memicu abortus pada pera-
wat hamil yang bekerja di ruang bedah.
b. sistem tertutup. Suatu mesin khusus me-
nyalurkan campuran gas dengan oksigen
ke dalam suatu kap, di mana sejumlah
C02 dari ekshalasi dimasukkan kembali.
Fungsinya yaitu untuk mengisi kemba-
li kebutuhan oksigen basal, sedang
fungsi C02 yaitu untuk memperdalam
per-napasan dan mencegah timbulnya
apnoea (terhentinya pernapasan), seperti
dapat terjadi pada sistem terbuka. Untuk
menghindarkan meningkatnya kadar CO2
berlebihan, perlu diinstalasi suatu “soda-
lime absorber” yang terdiri dari campuran
Ca(OH)2 + KOH atau KOH + NaOH. Sis-
tem ini memungkinkan pentakaran yang
lebih tepat dan pengawasan jalannya
anestesia yang lebih baik. N20, siklopropan
dan halotan biasanya diberikan dengan
cara ini.
c. insuflasi. Gas atau uap ditiupkan ke da-
lam mulut atau tenggorok dengan peran-
taraan suatu mesin. Cara ini berguna pada
pembedahan yang tidak memakai
kap, misalnya pada pembedahan penge-
luaran amandel (tonsillectomia).
MONOGRAFI
1. Eter (F.I.): diethylether, Ether ad narcosin.
Cairan dengan bau khas yang sangat mudah
menguap, menyala dan juga eksplosif (1842).
Khasiat analgesia dan anestetiknya kuat de-
ngan relaksasi otot baik. Eter dipakai pada
berbagai jenis pembedahan, terutama bila
diperlukan relaksasi otot. Sebagian besar eter
yang diinhalasi, dikeluarkan melalui paru-
paru dan sebagian kecil dimetabolisasi di
hati. Batas keamanannya (indeks terapi) lebar.
Eter mudah melewati plasenta.
Efek samping. Keberatannya di samping
mudah menyala yaitu merangsang mukosa
saluran napas, hingga perlu diberikan pre-
medikasi berupa morfin-atropin 10-0,25 mg.
Berhubung dengan kelarutannya yang baik
dalam darah, induksi berjalan dengan lam-
bat dan sering kali disertai ketegangan.
Efek samping lain yaitu meningkatnya
sekresi ludah dan sekret bronchi, sedang
pengeluaran urin berkurang. Pemulihannya
lambat dan disertai efek tidak nyaman.
Biasanya dipakai campuran 6-7% dengan
udara melalui sistem terbuka atau tertutup.
2. Trikloretilen: Trilene, Cl2C=CCl.
Cairan dengan bau dan rasa seperti kloro-
form (CHCl3), tidak berwarna atau berwar-
na biru muda (diberi zat warna guna iden-
tifikasi), tidak dapat menyala dan tidak
eksplosif (1911). Khasiat anestetiknya lemah
dan lebih ringan daripada kloroform dan
kerjanya lebih lambat. namun sifat analge-
tiknya lebih kuat dan toksisitasnya lebih
ringan. Sekarang obat ini tidak banyak
dipakai lagi, kecuali sebagai anestetikum
bantuan pada pembedahan singkat di ke-
dokteran gigi dan kebidanan. Lazimnya
dikombinasi dengan gas tertawa dan oksigen
dengan sistem terbuka, sebab dengan C02
bereaksi menjadi fosgen yang sangat beracun
(Cl2C=0).
Efek samping berupa bradycardia dan peng-
hambatan fungsi hati dan ginjal. sesudah
siuman sering kali timbul mual, muntah,
sakit kepala dan pikiran kacau. Obat ini juga
melewati plasenta.
3. Nitrogenoksida: gas tertawa.
N20 yaitu gas tak berwarna dengan bau
yang khas, rasanya kemanis-manisan dan
ca 1,5 kali lebih berat dari pada udara. Tidak
bersifat merangsang dan tidak dapat menyala
(1844). Induksinya cepat sesudah melewati ta-
raf eksitasi (tertawa, “the end of pain”), begitu
pula pemulihannya. Khasiat analgetiknya
kuat, namun khasiat anestetiknya lemah
dan tidak memiliki sifat merelaksasi otot,
maka hanya kadang-kadang dipakai un-
tuk anestesi singkat dalam obstetri dan ilmu
kedokteran gigi, atau juga sebagai aneste-
tikum lanjutan sesudah induksi dengan anes-
tetikum injeksi.
Resorpsi sesudah inhalasi cepat dan sebagian
besar diekskresi dengan cepat pula dalam
keadaan utuh melalui paru-paru. Obat ini
dipakai sebagai campuran dengan 30%
oksigen dan disimpan dalam silinder hitam
dan biru.
Efek samping yang terpenting yaitu tim-
bulnya hipoksia dan sesudah pemakaian
lama dapat timbul anemia megaloblaster, aki-
bat oksidasi dari atom kobal dalam vita-
min B12. Dibandingkan dengan anestetika
lainnya, obat ini bekerja jauh lebih kurang
depresif terhadap pernapasan dan sistem
kardiovaskuler, di samping tidak memenga-
ruhi SSP. Pasca bedah timbul mual dan
muntah pada ±15% dari pasien.
Dosis: tracheal 50-66 v% bersama oksigen
4. Halotan: Fluothane
Cairan dengan sifat-sifat fisika, seperti
kloroform, lebih kurang sama berat jenis, bau
dan rasanya, juga tidak dapat menyala dan
tidak eksplosif (1956). Khasiat anestetiknya
sangat kuat (2 kali kloroform dan 4 kali
eter), namun khasiat analgetiknya rendah dan
daya relaksasi ototnya ringan, yang baru
memadai pada anestesi dalam. Sebaiknya
halotan dipakai dalam dosis rendah dan
dikombinasi dengan suatu relaksan otot,
seperti galamin atau suksametonium. Kela-
rutannya dalam darah relatif rendah, maka
induksinya lambat, juga mudah dipakai
dan tidak merangsang mukosa saluran napas,
bahkan bersifat menekan refleks dari pharynx
(tekak) dan larynx (pangkal tenggorok), mele-
barkan bronchioli dan mengurangi sekresi
ludah dan sekresi bronchi. Pemulihannya
juga lancar, sehingga banyak dipakai seba-
gai anestetikum pokok atau anestetikum
pembantu pada narkosa dengan obat yang
bekerja lemah atau short-acting, seperti N20.
Halotan dipakai dengan sistem tertutup
dalam kadar 1,5-3% tercampur dengan oksi-
gen. Cairan mengandung timol 0,01% sebagai
stabilisator, sama dengan trikloretilen.
Kinetik. Sebagian dimetabolisasi dalam ha-
ti menjadi antara lain bromida dan klorida
anorganik serta asam trifluoasetat. Ekskresi da-
lam keadaan utuh melalui paru-paru 60-80%,
rata-rata 24 jam sesudah pemberian.
Efek samping yang penting yaitu menekan
pernapasan dan kegiatan jantung (aritmia),
juga hipotensi. Seperti senyawa klor lainnya
halotan membuat jantung lebih peka terhadap
adrenalin dan toksik bagi hati berdasar
suatu reaksi hipersensitasi. Pada pemakaian
berulang dilaporkan kerusakan hati.
Dosis: tracheal 0,5-3 v%.
5. Enfluran: Enthrane, Alyrane
Senyawa klor-pentafluor ini (1972) yaitu
anestetikum inhalasi kuat, yang dipakai
pada berbagai jenis pembedahan, juga seba-
gai analgetikum pada persalinan. Berda-
sarkan struktur eternya senyawa ini memi-
liki daya relaksasi otot dan analgetik baik,
disamping menidurkan. Dibandingkan de-
ngan halotan zat ini tidak begitu menekan
SSP.
Resorpsi sesudah inhalasi cepat dengan
waktu induksi 2-3 menit. Sebagian besar (80-
90%) diekskresi melalui paru-paru dalam
keadaan utuh dan hanya 2,5-10% diubah
menjadi ion fluorida bebas, di samping me-
tabolit organik.
Efek sampingnya berupa hipotensi, menekan
pernapasan, aritmi dan merangsang SSP. Pasca
bedah dapat timbul hipotermi (menggigil)
serta mual dan muntah. berdasar efeknya
yang melemaskan otot uterus, zat ini dapat
meningkatkan pendarahan pada saat persa-
linan, sectio caesarea dan abortus.
Dosis: tracheal 0,5-4 v%.
* Isofluran (Forane, Aerrane) yaitu isomer
(1971) dari enfluran yang baunya tidak enak
dan juga merupakan anestetikum inhalasi
kuat dengan sifat analgetik dan relaksasi
otot baik. Kebanyakan dipakai dalam
kombinasi dengan anestetika intravena un-
tuk menginduksi anestesi. Daya kerja dan
penekanannya terhadap SSP sama dengan
enfluran. Tidak menyala dan tidak eksplosif.
Walaupun molekulnya mengandung 5 atom
fluor, kadar fluorida dalam ginjal sangat ren-
dah, sehingga tidak memicu gangguan
terhadap fungsi ginjal.
Efek samping berupa hipotensi, aritmi, meng-
gigil, konstriksi bronchi dan meningkatnya
jumlah lekosit. Pasca bedah dapat timbul mu-
al, muntah dan keadaan tegang pada ±10%
pasien.
Dosis: tracheal 0,5-3v% dalam oksigen atau
bersama oksigen dan N2O.
6. Propofol: Diprivan
Derivat isopropilfenol ini (1987) dipakai
untuk induksi dan melanjutkan anestesi
umum. sesudah injeksi i.v., propofol dengan
cepat disalurkan ke otak, jantung, hati dan
ginjal, yang kemudian disusul dengan redis-
tribusi yang sangat cepat ke otot, kulit, tulang
dan lemak. Redistribusi ini memicu
kadar dalam otak menurun dengan cepat. Di
hati, propofol dirombak menjadi metabolit-
metabolit inaktif yang diekskresi melalui
urin.
Efek samping agak serius, antara lain se-
sak napas (apnoe) dan depresi sistem kardio-
vaskuler (hipotensi, bradycardia), eksitasi
ringan dan tromboflebitis. sesudah siuman tim-
bul mual, muntah dan nyeri kepala.
Dosis: i.v./infus 2-12 mg/kg bobot badan.
7. Ketamin: Ketalar, “special K”, “street K”
Derivat sikloheksanon ini (1966) diguna-
kan pada pembedahan singkat yang menim-
bulkan perasaan sakit, untuk penenang dan
induksi anestesi.
Ketamin terdiri yaitu campuran rasemis
dari S(+)-ketamin (efek analgetik) dan R(-)-ke-
tamin (efek halusinogen). Untuk pengobatan
hanya S(+)-ketamin yang dipakai (nama
generik esketamin), misalnya sebagai pere-
da rasa sakit untuk menggantikan opiat. Me-
miliki efek simpatikomimetik tidak langsung
dengan peningkatan tekanan darah dan
frekuensi jantung.
Metabolismenya melalui konyugasi di hati
dan diekskresi melalui urin. Metabolitnya
memiliki efek analgetik (t½ ±2 jam) yang
berlangsung lebih lama daripada efek hip-
notiknya. Ketamin memicu analgesi
yang dalam, pada saat mana pasien “tertutup”
bagi rangsangan yang mencapai otak. Sejak
beberapa tahun ketamin disalahgunakan se-
bagai drug (special/street K), yang dapat me-
nimbulkan halusinasi dan penglihatan ka-
cau. Efek ini disebabkan oleh blokade dari
beberapa neurotransmitter tertentu di otak.
Lihat juga Bab 23, Drugs.
Efek samping berupa hipertensi, kejang-
kejang, banyak sekresi ludah dan peningkatan
tekanan intrakranial dan intraokuler, juga
mengurangi kegiatan jantung dan paru-paru.
Gangguan psikis (halusinasi) dapat timbul
pada periode pemulihan.
Dosis: i.m. 10 mg/kg, i.v. 2 mg/kg bobot
badan.
8. Tiopental (F.I.): thiopentone, penthiobarbital,
Pentothal
Ultra-shortacting barbital ini (1948) digu-
nakan sebagai anestetikum injeksi; efeknya
baik, namun sangat singkat (t½ ±5 menit), lihat
juga Bab 24, Hipnotika dan Sedativa. Mulai
kerjanya cepat (tanpa taraf eksitasi), begitu
pula pemulihannya, namun efek analgetik
dan relaksasi ototnya tidak cukup kuat. Oleh
sebab itu hanya dipakai untuk induksi
dan narkosa singkat pada pembedahan kecil
(antara lain di mulut) atau sebagai aneste-
tikum pokok bersamaan dengan suatu anes-
tetikum lanjutan dan suatu zat relaksans otot.
Kinetik. Tiopental terikat pada protein plas-
ma sebanyak 80%. Di dalam hati. zat ini di-
rombak dengan sangat lambat menjadi 3-5%
pentobarbital dan sisanya menjadi metabolit
tidak aktif yang diekskresi melalui urin. Ka-
darnya dalam jaringan lemak yaitu 6-12 kali
lebih besar daripada kadar dalam plasma.
Efek samping terpenting yaitu depresi per-
napasan (apnoea), terutama saat injeksi yang
terlampau cepat dan dosis berlebihan. Zat
ini tidak dapat dipakai pada insufisiensi
sirkulasi, jantung atau hipertensi. Tiopental
juga memicu sering menguap, batuk
dan kejang pangkal tenggorok (larynx) pada
taraf awal anestesi. Hipotensi dapat timbul
pada pasien tertentu. Zat ini dapat menembus
plasenta dan juga masuk ke dalam air susu
ibu.
Dosis: i.v. 100-150 mg larutan 2,5-5%
(perlahan-lahan), rektal 40 mg/kg maksimal
2 g.
9. Midazolam: Dormicum
Derivat benzodiazepin ini (1982) berkhasi-
at hipnotik, anksiolitik, relaksasi otot dan
antikonvulsi. Selain sebagai obat tidur, zat
ini juga dipakai pada taraf induksi dan
untuk mempertahankan anestesi. Per oral
resorpsimya agak cepat, BA 40-50% sebab
FPE. Melalui injeksi i.m. BA-nya 90%, diikat
pada protein plasma sebanyak 96%. Perom-
bakannya cepat dan sempurna, untuk 60-
80% menjadi metabolit aktif 1-hidroksimetil-
midazolam yang diekskresi melalui urin
dalam bentuk glukuronida. Masa paruhnya
1,5-2,5 jam, sedang metabolit hidroksinya
60-80 menit.
Efek samping pada dosis di atas 0,1-0,15 mg/
kg berat badan berupa hambatan pernapasan
yang bisa fatal. Nyeri dan tromboflebitis dapat
timbul pada tempat injeksi.
Dosis: sebagai premedikasi oral 25 mg
45 menit sebelum pembedahan, i.v. 2,5 mg
(HCl). Lihat juga Bab 24, Hipnotika.
10. Droperidol: *Thalamonal
Derivat benzimidazolinon ini (1963) ber-
khasiat antidopamin kuat dan antisero-
tonin lemah. Droperidol dipakai seba-
gai antipsikotikum dan untuk premedikasi
atau induksi anestesi. Biasanya dikombina-
si dengan analgetikum opioid fentanil (*Tha-
lamonal). Dalam darah sebagian besar zat
terikat pada protein plasma. Perombakan
terjadi di hati dan diekskresi melalui urin
(10%) dan feses dalam keadaan utuh dan
metabolitnya.
Efek samping berupa eksitasi, hipotensi
ringan dan pada dosis tinggi timbul gejala
ekstrapiramidal dengan kaku otot. Drope-
ridol juga dapat melewati plasenta.
Dosis: oral pada nyeri kronis 2,5-20 mg
sehari, pada keadaan eksitasi hebat
i.v. 25-50 mg, untuk induksi anestesi i.v. 15-
20 mg.
ANESTETIKA LOKAL
Anestetika lokal atau zat penghilang rasa
setempat yaitu obat yang pada pemakaian
lokal merintangi secara reversibel penerusan
impuls saraf ke SSP dan dengan demikian
menghilangkan atau mengurangi rasa nyeri,
gatal-gatal, rasa panas atau dingin. Banyak
persenyawaan lain juga memiliki daya kerja
demikian, namun efeknya tidak reversibel dan
memicu kerusakan permanen pada
sel-sel saraf. Misalnya cara mematikan rasa
setempat juga dapat dicapai dengan pendi-
nginan yang kuat (freezing anaesthesia) atau
melalui keracunan protoplasma (fenol).
Anestetika lokal pertama yaitu kokain,
yaitu suatu alkaloid yang diperoleh dari daun
suatu tumbuhan alang-alang di pegunungan
Andes (Peru). Sejak berabad-abad penduduk
aslinya mempunyai kebiasaan mengunyah
daun ini yang memberikan suatu perasaan
nyaman dan meningkatkan daya tahan
tubuh (lihat juga Bab 23, Drugs). Alkaloid ini
pertama kali dipakai sebagai penghilang
rasa nyeri pada pengobatan mata, kemu-
dian pada kedokteran gigi (Hall, 1884). Ber-
dasarkan kemampuannya merintangi trans-
misi dalam batang saraf (nerve trunk), kokain
juga dipakai untuk anestesia blokade
saraf pada pembedahan (Halstad, 1885) mau-
pun pada anestesia spinal (lihat Bab 25,
Anestetika umum).
Sejak tahun 1892 dikembangkan pembu-
atan anestetika lokal secara sintetik dan yang
pertama yaitu prokain dan benzokain
pada tahun 1905, yang disusul oleh banyak
derivat lain seperti tetrakain dan cinchokain.
Kemudian muncul anestetika modern se-
perti lidokain (1947), mepivakain (1957),
prilokain (1963) dan bupivakain (1967).
Persyaratan
Ada beberapa kriteria yang harus dipenuhi
untuk suatu jenis obat yang dipakai seba-
gai anestetikum lokal, antara lain:
a. tidak merangsang jaringan
b. tidak memicu kerusakan perma-
nen terhadap susunan saraf
c. toksisitas sistemik yang rendah
d. efektif dengan jalan injeksi atau penggu-
naan setempat pada selaput lendir
e. mulai kerjanya sesingkat mungkin, namun
bertahan cukup lama
f. dapat larut dalam air dan menghasilkan
larutan yang stabil, juga terhadap pema-
nasan (sterilisasi)
Penggolongan
Struktur dasar anestetika lokal pada umum-
nya terdiri dari tiga bagian, yakni suatu
gugus amino hidrofil (sekunder atau tersier)
yang dihubungkan oleh suatu ikatan ester
(alkohol) atau amida dengan suatu gugus
aromatik lipofil. Semakin panjang gugus
alkohol-nya, semakin besar efek anestetiknya,
namun toksisitasnya juga meningkat.
Anestetika lokal dapat digolongkan secara
kimiawi dalam beberapa kelompok sebagai
berikut.
a. Senyawa ester: kokain dan ester PABA
(benzokain, prokain, oksibuprokain, te-
trakain)
b. Senyawa amida: lidokain dan prilokain,
mepivakain, bupivakain dan cinchokain
c. lainnya: fenol, benzilalkohol dan etilklo-
rida
Semua obat itu di atas yaitu sintetik,
kecuali kokain yang alamiah.
Mekanisme kerja
Anestetika lokal memicu kehilangan
rasa melalui beberapa cara. Antara lain de-
ngan menghindari sementara pembentukan
dan transmisi impuls melalui sel saraf dan
ujungnya.
Pusat mekanisme kerjanya terletak di
membran sel. Seperti juga alkohol dan bar-
bital, anestetika lokal menghambat penerus-
an impuls dengan menurunkan permeabili-
tas membran sel saraf untuk ion natrium,
yang perlu bagi fungsi saraf yang layak. Hal
ini disebabkan adanya persaingan dengan
ion kalsium yang berada berdekatan dengan
saluran-saluran natrium di membran neuron.
Pada waktu bersamaan, akibat turunnya laju
depolarisasi, ambang kepekaan terhadap
rangsangan listrik lambat-laun meningkat,
sehingga akhirnya terjadi kehilangan rasa
setempat secara reversibel.
Diperkirakan bahwa pada proses stabi-
lisasi membran itu , ion kalsium me-
megang peranan penting, yaitu molekul
lipofil besar dari anestetika lokal mungkin
mendesak sebagian ion kalsium di dalam
membran sel tanpa mengambil alih fung-
sinya. Dengan demikian membran sel men-
jadi lebih padat dan stabil, serta dapat lebih
baik menghadapi segala sesuatu perubahan
mengenai permeabilitasnya.
Penghambatan penerusan impuls dapat
pula dicapai dengan pendinginan kuat (etil-
klorida) atau dengan meracuni protoplasma
sel (fenol).
Efek-efek lain
Selain khasiat anestetik, anestetika lokal me-
miliki sejumlah efek seperti mengganggu
fungsi semua organ di mana terjadi kon-
duksi/transmisi dari beberapa impuls, mis.
terhadap ganglia otonom, cabang-cabang
neuromuskular dan semua jaringan otot, la-
gipula yang lebih penting menekan SSP dan
sistem jantung serta vasodilatasi.
a. Menekan SSP. sesudah resorpsi pertama-
tama timbul stimulasi, kemudian eksitasi,
gemetar dan konvulsi. Stimulasi pusat ini
disusul oleh depresi dan terhambatnya per-
napasan, yang dapat memicu kema-
tian. Dibandingkan kokain, anestetika lokal
sintetik kurang kuat sifat merangsangnya
terhadap pusat-pusat kegiatan di otak, di
samping tidak bisa memicu adiksi.
b. Menekan sistem kardiovaskuler. Pem-
berian sistemik anestetika lokal pada kadar
tinggi terutama memengaruhi otot jantung
dan memicu antara lain penurun-
an kepekaan untuk rangsangan listrik, ke-
cepatan penerusan impuls dan daya kon-
traksi jantung. Sifat-sifat ini menyerupai
kinidin. Kekurangannya yaitu cepatnya pe-
rombakan oleh metabolisme tubuh. Berda-
sarkan kerja kardiodepresif ini, lidokain dan
prokainamida dipakai sebagai obat anti-
aritmia, lihat Bab 37. Obat-obat Jantung.
c. Vasodilatasi. Pada dosis agak besar anes-
tetika mencapai peredaran darah dan me-
nimbulkan vasodilatasi umum sebagai akibat
langsung dari blokade saraf adrenergik. Si-
fat ini nyata sekali pada prokain, tetrakain,
cinchokain dan bupivakain, sertameningkatkan
risiko efek toksik. Pengecualian yaitu ko-
kain yang justru berkhasiat vasokonstriksi.
Kinetik
Resorpsi dari kulit dan selaput lendir da-
pat berlangsung sangat cepat dan baik,
misalnya pada kokain, lidokain, prilokain
dan tetrakain. Distribusi juga berlangsung
dengan pesat ke semua organ dan jaringan.
Sebaliknya, resorpsi prokain di kulit buruk,
sehingga tidak berguna dalam sediaan lokal.
Kecepatan daya kerja dan lamanya ditentukan
oleh lipofilitas, pKa, derajat pengikatan pada
protein dan derajat vasodilatasi.
Perombakan. Kebanyakan anestetika lokal
kelompok ester didegradasi di dalam hati
(sebagian kecil) melalui hidrolisis oleh enzim
esterase dan di dalam plasma oleh enzim
kolinesterase. Zat-zat amida dirombak dengan
lambat oleh amidase di hati dan diekskresi
terutama melalui ginjal. Oleh sebab itu perlu
dihindari pemakaian anestetika lokal pada
penderita kerusakan hati.
Toksisitas anestetika lokal tergantung pada
keseimbangan antara kecepatan resorpsi dan
kecepatan degradasi. Kecepatan resorpsi dan
juga toksisitasnya dapat sangat diperkecil
dengan pemberian suatu vasokonstriktor
pada waktu bersamaan. Keuntungan lain
dari penambahan ini yaitu diperpanjangnya
daya kerja dan berkurangnya kehilangan
darah di tempat luka bedah. Vasokonstriktor
yang sering dipakai yaitu epinefrin
1:200.000 atau norepinefrin 1:100.000 yang
memberikan lebih sedikit efek samping.
Namun perlu diperhatikan bahwa kombinasi
demikian tidak boleh dipakai pada bagian-
bagian tubuh tertentu (jari tangan atau kaki,
hidung, telinga, penis), sebab kemungkinan
timbulnya ischemia dan gangrena (jaringan
mati).
Efek samping
Efek sampingnya yaitu akibat efek depresi
terhadap SSP dan efek kardio-depresifnya
(menekan fungsi jantung) dengan gejala
penghambatan pernapasan dan sirkulasi da-
rah. Anestetika lokal dapat pula mengaki-
batkan reaksi hipersensitasi yang sering kali
berupa eksantema, urtikaria dan bronchospasme
alergik sampai adakalanya syok anafilaktik yang
dapat mematikan. Yang terkenal dalam hal
ini yaitu zat-zat kelompok ester prokain dan
tetrakain, yang sebab itu tidak dipakai lagi
dalam sediaan lokal. Reaksi hipersensitasi
itu diakibatkan oleh PABA (para-amino-
benzoic acid), yang terbentuk melalui hidrolisis.
PABA dapat meniadakan efek antibakteriil
dari sulfonamida, berdasar antagonisme
persaingan (lihat Bab 8. Sulfonamida). Oleh
sebab itu terapi dengan sulfa tidak boleh
dikombinasi dengan pemakaian ester-ester
itu .
pemakaian
1. Secara parenteral anestetika lokal sering
kali dipakai pada pembedahan untuk
mana anestesia umum tidak perlu atau tidak
diinginkan. Jenis anestesia lokal yang paling
banyak dipakai melalui injeksi yaitu
sebagai berikut.
a. Anestesia infiltrasi. Di sini beberapa in-
jeksi diberikan pada atau sekitar jaringan
yang akan dianestetisir (patirasa), se-
hingga memicu hilangnya rasa
di kulit dan di jaringan yang terletak
lebih dalam, misalnya pada praktik THT
(Telinga, Hidung, Tenggorok) atau gusi
(pada pencabutan gigi);
b. Anestesia konduksi (juga disebut blo-
kade saraf perifer), yaitu injeksi di tulang
belakang pada lokasi terkumpulnya ba-
nyak saraf, hingga tercapai anestesia dari
suatu daerah yang lebih luas, terutama
pada operasi lengan atau kaki, juga bahu.
Lagi pula dipakai terhadap rasa nyeri
hebat.
c. Anestesia spinal (intrathecal), yang dise-
but juga injeksi punggung (“ruggenprik”).
Obat disuntikkan di tulang punggung
yang berisi cairan otak. Dengan demikian
injeksi melintasi selaput luar dari sumsum
belakang (dura mater), biasanya antara
ruas lumbal ketiga dan keempat (L3-L4),
sehingga dalam beberapa menit dapat
dicapai pembiusan dari bagian bawah
tubuh, dari kaki sampai tulang dada.
Kesadaran penderita tidak hilang dan
seusai pembedahan kurang memicu
perasaan mual.
d. Anestesi epidural, juga termasuk in-
jeksi punggung. Obat disuntikkan di
ruang epidural, yakni ruang antara ke-
dua selaput luar sumsum belakang.
Anestesia dicapai sesudah sekitar sete-
ngah jam. Tergantung pada efek yang
dikehendaki, injeksi diberikan di lokasi
yang berbeda-beda, misalnya secara lum-
bal untuk persalinan (sectio caesarea),
obstetri dan pembedahan perut bagian
bawah. Secara cervical untuk mencapai
hilang rasa di daerah tengkuk; secara
thoracal untuk pemotongan di paru-paru
dan perut bagian atas. Bila dipakai
melalui kateter, cara ini layak pula untuk
pembedahan yang memakan waktu lama
atau pasca-bedah untuk penanganan rasa
nyeri.
e. Anestesia permukaan melalui suntikan
banyak dipakai sebagai penghilang
rasa oleh dokter gigi untuk mencabut
gigi geraham atau oleh dokter keluarga
untuk pembedahan kecil seperti menjahit
luka pada kulit. Anestesia permukaan
juga dipakai sebagai persiapan untuk
prosedur diagnostik, seperti bronkoskopi,
gastroskopi dan sitoskopi.
2. Cara pemakaian lain. Per oral anestetika
lokal dipakai dalam bentuk larutan untuk
nyeri di mulut atau dalam sediaan tablet
isap (sakit tenggorok). Juga sebagai tetes
mata untuk mengukur tekanan intraokuler
atau mengeluarkan benda asing, begitu pula
sebagai salep untuk gatal-gatal atau nyeri
luka bakar dan dalam suppositoria terhadap
wasir.
Senyawa ester sering kali memicu
reaksi alergi kulit, oleh sebab itu sebaiknya
dipakai suatu senyawa amida yang lebih
jarang memicu hipersensitasi.
Catatan: anestetika lokal dianggap sebagai
obat «doping», sehingga dikenakan restriksi
tertentu. Misalnya, kokain merupakan obat
doping yang merangsang.
Pengaruh pH. sebab basa bebasnya sukar
larut dan tidak stabil, biasanya digu-
nakan garam klorida yang mudah larut dalam
air. Garam-garam ini yang bersifat asam,
di dalam jaringan tidak aktif dan sesudah
dinetralisasi barulah bentuk basanya yang
bersifat lipofil dapat menembus jaringan dan
memicu efek anestetiknya.
Penambahan vasokonstriktor. Untuk
memperpanjang efek anestetika lokal, se-
ring kali ditambahkan suatu obat yang men-
ciutkan pembuluh, seperti adrenalin (1 :
2-400.000). Keuntungan lainnya yaitu re-
sorpsi anestetikum diperlambat dan tok-
sisitasnya berkurang, mulai kerjanya lebih
cepat dan lebih kuat, sedang lokasi
pembedahan praktis tidak berdarah. Lih.
juga di atas Kinetik.
MONOGRAFI
A. SENYAWA ESTER
1. Kokain: benzoylmetilekgonin
Derivat tropan ini (1884) dengan struktur
atropin ada secara alamiah di daun
tumbuhan Erythroxylon coca (Peru, Bolivia)
dengan kadar 0,8-1,5%. Berbeda dengan
anestetika lain, anestetikum dari kelompok
ester ini berkhasiat vasokonstriksi dan be-
kerjanya lebih lama, mungkin sebab me-
rintangi re-uptake noradrenalin di ujung
neuron adrenergik sehingga kadarnya di
daerah reseptor meningkat. Selain itu, kokain
juga memiliki efek simpatomimetik sentral
dan perifer. Efek stimulasinya terhadap SSP
(cortex) memicu beberapa gejala, se-
perti gelisah, ketegangan, konvulsi, eufori,
di samping meningkatkan kapasitas dan te-
naga, sehingga mampu bekerja lama sebab
hilangnya perasaan lelah. berdasar efek
sentral ini, kokain sering kali disalahgunakan
sebagai drug, yang memicu toleransi
dan ketergantungan psikis hebat, lihat Bab 23,
Drugs, adiksi kokain. Stimulasi sentral yang
kuat kemudian disusul dengan depresi dan
berhentinya pernapasan (pada dosis tinggi).
Kokain juga berefek melebarkan pupil mata
(midriasis).
pemakaian nya hanya untuk anestesia per-
mukaan pada pembedahan di hidung, te-
nggorok, telinga atau mata. Sebagai tetes
mata tidak dipakai lagi sebab risiko
cacat cornea dan sifat midriasisnya. Untuk
pemakaian sistemik, kokain terlalu toksik,
sebab dapat memicu angina pectoris
dan infark jantung. pemakaian nya yang
terlalu sering dengan konsentrasi tinggi da-
pat memicu necrosis (mati jaringan)
akibat vasokonstriksi setempat. Misalnya,
necrosis mukosa hidung para pecandu ko-
kain, yang menyedotnya dalam bentuk ser-
buk yang dewasa ini sangat populer di ka-
langan junkies.
Resorpsi dari selaput lendir baik dan efek-
nya sudah nampak sesudah 1 menit dan dapat
berlangsung selama ± 1 jam. Daya kerjanya
relatif singkat dengan t1/2 50 menit. Zat ini
dirombak oleh kolinesterase di hati dan di-
ekskresi terutama lewat urin.
Kehamilan. Kokain dapat meningkatkan
risiko abortus dan cacat pada janin, terutama
pada saluran urin.
Dosis: kedokteran mata: larutan (HCl)
1-4%; anestesia hidung, telinga dan tenggo-
rok 1-10%.
2. Benzokain: anestesin, etilaminobenzoat,
*Benzomid, *Rako.
Ester PABA ini (1900) merupakan derivat
dari asam p-aminobenzoat yang resorpsinya
14108649_OBAT P(Bab 26)_T-410-417.indd 413 21/04/2015 16:34:37
Seksi IV: Obat Susunan Saraf Pusat414
lambat. Khasiat anestetik lemah, sehingga
hanya dipakai pada anestesi permukaan
untuk menghilangkan rasa nyeri dan gatal-
gatal (pruritus). Benzokain dipakai dalam
suppositoria (250-500 mg, *Rako) atau salep
(2%) anti wasir (*Borraginol), juga dalam
salep kulit, bedak tabur 5-20% dan lotion anti
sunburn (3%, *Benzomid).
sebab kemungkinan besar timbulnya sen-
sibilisasi, sebaiknya sediaan demikian jangan
dipakai . Adakalanya juga secara oral un-
tuk mematikan rasa di mukosa lambung,
misalnya bersamaan dengan sediaan antasida
pada borok lambung.
3. Prokain: Novocaine, etokain
Derivat benzoat ini yang disintesis pada
tahun 1905 (Einhorn) tidak begitu toksik di-
bandingkan kokain. Anestetik lokal dari ke-
lompok ester ini bekerja singkat. Dalam tubuh
dengan cepat dan sempurna dihidrolisis
oleh kolinesterase menjadi dietilaminoetanol
dan PABA (asam para-aminobenzoat), yang
merupakan antagonis dari sulfonamida. Re-
sorpsi di kulit buruk, maka hanya diguna-
kan sebagai injeksi dan sering kali bersamaan
dengan adrenalin untuk memperpanjang
efeknya. Sebagai anestetik lokal, prokain su-
dah banyak digantikan oleh lidokain dengan
efek samping lebih ringan.
Efek samping yang serius yaitu hiper-
sensitasi, yang kadang-kadang pada dosis
rendah sudah dapat memicu kolaps
dan kematian. Efek samping yang juga harus
diperhatikan yaitu reaksi alergi terhadap
sediaan kombinasi prokain-penisilin. Berla-
inan dengan kokain zat ini tidak mengaki-
batkan adiksi.
Dosis: anestesia infiltrasi 0,25-0,5%, blokade
saraf 1-2%.
* Oksibuprokain (benoksinat, Novesine) ada-
lah derivat oksibutil (1954) yang tidak ber-
sifat merangsang dan terutama dipakai
pada kedokteran THT dan mata. namun peng-
gunaannya harus berhati-hati bila ada
selaput lendir yang rusak atau adanya pe-
radangan setempat. Mulai kerjanya cepat
dan kuat (dalam 1 menit) dan bertahan ±10
menit. Toksisitasnya ringan dan menurut
laporan tidak memicu reaksi alergi.
Dibandingkan tetes mata tetrakain, kurang
merangsang namun efeknya lebih lemah. Juga
memiliki khasiat bakteriostatik lemah. Dosis:
tetes mata 0,1-0,4%, untuk THT 10 mg/ml
dan dalam salep 1%.
* Tetrakain (ametokain) yaitu derivat ben-
zoat dengan gugus metil pada atom-H
(1941). Khasiatnya ±10 kali lebih kuat dari-
pada prokain, namun juga beberapa kali le-
bih toksik. Mulai kerjanya cepat dan
