sebagian besar serbuk farmasi, nilai sudut
istirahat berkisar antara 25 sampai 45 °, dengan nilai yang lebih rendah
menunjukkan karakteristik aliran yang lebih baik.
48
Tg a = h/r
a, yaitu sudut istirahat; h, yaitu tinggi timbunan serbuk;
dan r, yaitu jari-jari yang terbentuk dari timbunan serbuk.
c. Densitas
Rasio massa dengan volume dikenal dengan densitas. Jenis-
jenis dari densitas yaitu : (1) Densitas bulk, diperoleh dengan mengukur
volume massa yang melewati ayakan; (2) Densitas setalah pengetukan
(tapping), diperoleh secara mekanis secara pengetukan (tapping) yang
diukur dari suatu silinder yang mengandung serbuk; dan (3) Densitas
sebenarnya (true density) merupakan densitas sebenarnya dari bahan
padat. Densitas granul dapat mempengaruhi kompresibilitas, porositas
tablet, disintegrasi dan disolusi.
d. Kompresibilitas
Kompresibilitas serbuk didefinisikan sebagai kemampuan
untuk menurunkan volume di bawah tekanan dan kompaktibiltas
sebagai kemampuan bahan serbuk untuk dicetak menjadi tablet dengan
kekuatan rentang (tensile strength) yang ditentukan. Metode ini dapat
digunakan untuk memprediksi sifat aliran berdasarkan pengukuran
densitas yang ditentukan dengan Indeks Carrs.
Densitas tapping – Densitas bulk
Indeks Carrs = ------------------------------------------------- X 100
Densitas tapping
e. Kristalinitas
Umumnya sebagian besar obat berada dalam keadaan
padat. Sangat sedikit yang berada dalam keadaan cair seperti asam
valproat dan bahkan lebih sedikit dalam bentuk gas seperti beberapa
anestesi umum. Struktur kristal yaitu susunan yang unik dari atom
dalam kristal. Sifat fisik yang dipengaruhi oleh sifat solid-state dapat
mempengaruhi pilihan sistem penghantaran dan aktivitas obat. Partikel
kristal dikarakteristikkan oleh struktur eksternal dan internal. Kristal
49Studi Praformulasi
habit menggambarkan bentuk eksternal kristal, sedangkan keadaan
polimorfik mengacu pada susunan molekul yang pasti di dalam kisi
kristal. Kristalisasi selalu digunakan sebagai langkah terakhir untuk
pemurnian zat padat. Penggunaan pelarut dan kondisi pemrosesan
yang berbeda dapat mengubah habit partikel rekristalisasi, selain
memodifikasi keadaan polimorfik padatan.
Morfologi kristal atau habit sangat penting karena
mempengaruhi banyak sifat dari senyawa. Sebagai contoh, sifat aliran,
kekompakan dan stabilitas telah ditemukan tergantung pada morfologi
kristal. Memperbaiki bentuk serbuk menjadi bundar akan meningkatkan
kemampuan mengalir dari partikel dan porositas dari serbuk akan
berkurang. Serbuk berbentuk jarum memiliki sifat kompresi yang tidak
baik. Senyawa dengan perbedaan morfologi kristal juga menunjukkan
perbedaan kecepatan disolusi dan ketersediaan hayati. Gambar dibawah
ini menunjukkan scanning electron micrograph dari berbagai morfologi
kristal yang ditemukan pada beberapa bahan obat.
Gambar 3.1 Mikrograf SEM dari beberapa morfologi kristal.
50
f. Polimorfi
Banyak bahan obat mempunyai lebih dari satu bentuk
polimorfi. Bentuk ini ditentukan dengan kondisi tertentu selama tahapan
kristalisasi. Meskipun bahan ini secara kimia identik, bentuk polimorfi
yang berbeda dari senyawa dihubungkan dengan perbedaan energi
bebas, dan oleh sebab itu memiliki sifat fisika yang berbeda yang dapat
secara bermakna mempengaruhi kualitas produk. Sifat-sifat ini meliputi
perbedaan kelarutan dan disolusi (mempengaruhi ketersediaan hayati),
stabilitas bahan padat (mempengaruhi potensi), karakteristik deformasi
(mempengaruhi kompaktibilitas), serta ukuran dan bentuk partikel
(mempengaruhi densitas serbuk dan sifat aliran). Bentuk dengan energi
paling rendah lebih stabil dari pada yang lainnya.
Sifat polimorfi dan amorf berdasarkan pada struktur internal
dari suatu bahan padat atau material obat yang dapat diklasifikasikan
secara luas sebagai salah satunya dalam bentuk kristal dan bentuk
amorf. Keberadaan material solid dalam lebih dari satu bentuk kristal
disebut dengan polimorfi. Bentuk polimorfi ini pada umumnya dibagi
atas bentuk stabil dan meta stabil. Bentuk stabil dikenal sebagai kristal
sedangkan bentuk meta stabil lebih popular dengan sebutan amorf.
Bentuk amorf umumnya tidak stabil karena dalam proses pembuatan
atau proses penyimpanannya bentuk ini dapat berubah menjadi bentuk
kristal yang lebih stabil. Walaupun bentuk amorf umumnya lebih mudah
larut sehingga efek bioavailabilitasnya lebih besar tetapi karena sifatnya
yang dapat mengalami perubahan bentuk menjadi bentuk yang stabil
maka disarankan untuk tidak menggunakan kristal amorf dalam sediaan
farmasi.
Bentuk kristal dan amorf merupakan faktor penting da-
lam formulasi bahan obat. Bentuk polimorfi biasanya menunjukkan
perbedaan sifat fisikokimia meliputi titik lebur dan kelarutan. Di-
perkirakan bahwa paling sedikit dari seluruh senyawa organik
menunjukkan polimorfi. Sebagai tambahan bentuk polimorfi, senyawa
mungkin berada dalam bentuk non kristal atau amorf. Energi yang
51Studi Praformulasi
dibutuhkan untuk satu molekul obat untuk keluar dari bentuk kristal
lebih besar dari pada energi yang dibutuhkan dari serbuk amorf. Oleh
sebab itu, bentuk amorf dari senyawa selalu lebih larut dari pada bentuk
kristal.
Transformasi polimorfi dapat terjadi selama proses farmasetik
seperti pengurangan ukuran partikel, granulasi basah, pengeringan
dan bahkan selama proses pencetakan. Evaluasi struktur kristal,
polomorfi dan solvat penting dilakukan dalam praformulasi. Perubahan
karakteristik dari kristal dapat mempengaruhi ketersediaan hayati dan
stabilitas fisik dan kimia sehingga dapat memiliki implikasi penting
dalam fungsi proses bentuk sediaan. Sebagai contoh, bentuk ini menjadi
faktor yang berkaitan erat terhadap formulasi tablet karena berkaitan
erat dengan sifat aliran dan kekompakannya. Ada perbedaan pada sifat
individual dari polimorfi seperti kelarutan, ukuran partikel, densitas,
kekerasan dan karakteristik kompresi.
Bentuk polimorfi menunjukkan suatu tingkat energi yang
rendah memiliki titik lebur yang lebih tinggi dan bahkan menunjukkan
kelarutan yang rendah dalam air. Ini disebut dengan bentuk stabil.
Bentuk lainnya disebut metastabil. Bentuk metastabil memiliki energi
yang lebih tinggi sehingga titik leburnya lebih rendah, dengan demikian
menunjukkan kelarutan yang lebih rendah dalam air. Sebagai contoh
ada 3 bentuk polimorfi dari kloramfenikol yaitu bentuk A, B dan C. Bentuk
B menunjukkan ketersediaan hayati yang paling baik dan bentuk A tidak
aktif secara biologis. Keberadaan sifat-sifat ini secara tepat ditentukan
dengan teknik kristalografi optik, hot stage microscopy, analisis thermal,
spektroskopi inframerah dan difraksi sinar X. Gambar 3.1 menyajikan
perbedaan antara pola difraksi sinar X dari serbuk teofilin mohohidrat,
serbuk teofilin anhidrat dan tablet Theo-Dur yang mengandung teofilin.
52
Gambar 3.2 Perbandingan pola difraksi sinar X antara serbuk teofilin monohidrat,
serbuk teofilin anhidrat dan tablet Theo-Dur (sumber: Namatame & Sato, 2013)
Teofilin memiliki 2 bentuk pseodopolimorfik yaitu bentuk
monohidrat dan anhidrat. Gambar 3.1 menunjukkan profil XRD untuk
sampel referensi teofilin monohydrat dan teofilin anhidrat dan sampel
uji tablet Theo-Dur. Posisi sudut puncak tablet Theo-Dur untuk sampel
uji cocok dengan theophylline anhydrate, yang menunjukkan bahwa
tablet ini mengandung teofilin anhidrat.
Obat dapat berada hanya sebagai polimorfi atau satu molekul
atau gabungan keduanya. Pada jenis gabungan yang mana molekul
pelarut bergabung dalam kisi-kisi kristal dari padatan yang disebut
sebagai solvat dan pelarut terperangkap sebagai pelarut kristalisasi.
Solvat dapat berada dalam bentuk kristal yang berbeda yang disebut
dengan pseodopolimorfi. Apabila pelarut bergabung dengan yang
bergabung dengan obat yaitu air, pelarut disebut sebagai hidrat.
Hidrat secara umum seringkali disebut bentuk solvat dari
obat. Dari observasi yang dilakukan dalam skala besar bentuk anhidrat
dari obat memiliki kelarutan lebih tinggi dalam air daripada bentuk
hidrat. Sebagai contoh kelarutan dalam air dari teofilin dan ampisilin
sebagian besar lebih tinggi, oleh sebab itu obat-obat ini memiliki
kelarutan lebih cepat dan menunjukkan ketersediaan hayati yang lebih
baik bila dibandingkan dengan bentuk monohidrat dan trihidratnya.
In
te
ns
it
y
(a
.u
.)
53Studi Praformulasi
g. Higrokopisitas
Banyak senyawa dan garam sensitif terhadap adanya uap
air atau lembab. Ketika senyawa berinteraksi dengan uap air, mereka
mempertahankan air dengan adsorpsi permukaan, kondensasi kapiler,
dan reaksi kimia. Kelembaban juga merupakan faktor penting yang
dapat mempengaruhi stabilitas obat dan formulasinya. Penyerapan
molekul air ke obat (atau eksipien) dapat menyebabkan hidrolisis. Dalam
situasi ini, dengan penyerapan pada campuran obat-eksipien, molekul
air dapat mengionisasi salah satu atau keduanya dan menginduksi
reaksi. Sebagai contoh, telah dilaporkan bahwa amina primer, bila
dicampur dengan laktosa ternyata stabil meskipun disimpan pada suhu
90 ° C selama 12 minggu. Namun, saat percobaan dilakukan dengan
adanya kelembaban, terjadi degradasi secara ekstensif. Sifat lain seperti
struktur kristal, aliran serbuk, pemadatan, lubrisitas, laju disolusi dan
permeabilitas film polimer juga dapat dipengaruhi oleh adsorpsi air.
3. Analisis Kelarutan
Kelarutan merupakan sifat fisik-kimia yang penting dari zat aktif
terutama kelarutan dalam air. Obat harus memiliki kelarutan yang baik
dalam air dalam kisaran pH fisiologis dari 1 sampai 8 untuk keampuhan
efek terapeutiknya. Untuk obat yang masuk ke sirkulasi sistemik, untuk
memberikan efek terapeutik, obat ini harus pertama kali menjadi larutan.
Jika kelarutan zat aktif kurang dari yang diinginkan, harus dilakukan
upaya untuk meningkatkan kelarutannya. Kelarutan yang buruk (<10mg
/ ml) dapat mengakibatkan penyerapan yang tidak lengkap atau tidak
menentu pada pH 1-7 dengan suhu 37oC. Pengetahuan tentang dua
sifat mendasar untuk senyawa baru yaitu : (1) Kelarutan intrinsik (Co);
dan (2) Konstanta disosiasi (pKa).
a. Konstanta Ionisasi (pKa)
Kebanyakan obat mengandung asam lemah atau basa lemah
dan, dalam larutan, bergantung pada nilai pH, ada sebagai bentuk
terionisasi atau tidak terionisasi. Bentuk yang tidak terionisasi lebih
54
mudah larut dalam lipid dan karenanya lebih mudah diabsorpsi. Absorpsi
obat asam lemah atau basa lemah pada saluran cerna berhubungan
dengan fraksi obat dalam larutan yang tidak terionisasi. Faktor-faktor
yang penting dalam absorpsi senyawa asam dan basa lemah yaitu
pH pada tempat absorpsi, konstanta ionisasi, dan kelarutan lipid dari
bentuk yang tidak terionisasi. Faktor-faktor ini dikenal dengan teori
partisi pH. Konsentrasi relatif dari bentuk yang tidak terionisasi dan
terionisasi dari obat asam lemah atau basa lemah dalam larutan pada
pH tertentu dapat dengan mudah dihitung dengan menggunakan
persamaan Henderson-Hasselbalch:
[bentuk tak terionkan]
pH = pKa + log --------------------------------- untuk asam lemah
[bentuk terionkan]
[bentuk terionkan]
pH = pKa + log -------------------------------- untuk basa lemah
[bentuk tak terionkan]
b. Koefisien Partisi
Lipofilisitas dari senyawa organik biasanya dijelaskan dalam
bentuk koefisien partisi; log P, yang dapat didefinisikan sebagai rasio
konsentrasi senyawa tak terionkan, pada keseimbangan, antara fase
organik dan berair:
P o/w = ( C minyak/air) kesetimbangan
atau
[senyawa tak terionkan]fasa minyak
log P = -------------------------------------------
[senyawa tak terionkan]fasa air
Rasio ini dikenal sebagai koefisien partisi atau koefisien
distribusi dan pada dasarnya tidak bergantung pada konsentrasi larutan
encer dari bentuk zat terlarut tertentu. Log P = 0 berarti senyawa
ini sama larut dalam air dan dalam pelarut organik. Jika senyawa
55Studi Praformulasi
ini memiliki log P = 5, maka senyawa ini 100.000 kali lebih
mudah larut dalam pelarut organik. Log P = -2 berarti senyawa ini
100 kali lebih larut dalam air, yaitu cukup hidrofilik. Obat yang memiliki
nilai P jauh lebih besar dari 1 diklasifikasikan sebagai lipofilik, sedangkan
yang memiliki koefisien partisi kurang dari 1 menunjukkan adanya obat
hidrofilik. Lipid yang terjadi pada membran hidup sangat kompleks dan
sulit didapat dalam bentuk murni. Indikasi kelarutan lipida relatif dapat
diperoleh dengan menentukan bagaimana zat aktif mendistribusikan
dirinya di antara air dan pelarut organik yang tidak bercampur. Bila zat
terlarut ditambahkan ke dua cairan tak bercampur yang bersentuhan
satu sama lain, ia akan mendistribusikan dirinya di antara dua fase dalam
rasio tetap. Rasio ini dikenal sebagai koefisien partisi, atau koefisien
distribusi, dan pada dasarnya bebas dari konsentrasi larutan encer dari
bagian zat terlarut tertentu. Berbagai pelarut organik seperti kloroform,
eter, amil asetat, isopropilmyristat, karbon tetraklorida, dan n-oktanol
dapat digunakan untuk menentukan koefisien partisi.
c. Disolusi
Dalam banyak kasus, laju disolusi dalam cairan pada tempat
absorpsi, yaitu langkah pembatas laju dalam proses absorpsi. Hal ini
berlaku untuk obat yang diberikan secara oral dalam bentuk sediaan
padat seperti tablet, kapsul, dan suspensi serta obat yang diberikan
intra muskular dalam bentuk pelet atau suspensi. Ada 2 jenis disolusi
yaitu: (1) Disolusi intrinsik; dan (2) disolusi partikulat.
Disolusi Intrinsik
Laju disolusi padatan dalam dapat dijelaskan dengan
persamaan Noyes-Nernst:
DA (Cs – C)
dC/dt = -----------------------
hv
dC/dt = kecepatan disolusi; D = koefisien difusi; A = area
permukaan padatan yang terlarut; Cs = konsentrasi zat terlarut pada
lapisan difusi atau kelarutan minimal zat aktif dalam pelarut; C =
56
konsentrasi zat aktif yang terlarut dalam medium; h = tebal lapisan
difusi; dan v = volume media disolusi.
Selama fase awal disolusi, Cs »C dan pada dasarnya sama
dengan kelarutan saturasi S. Area permukaan A dan volume V dapat
dianggap konstan. Pada kondisi ini dan pada suhu dan pengadukan
konstan, persamaan dikurangi menjadi:
dC / dt = KS
dimana, K =AD/hV = konstan.
Kecepatan disolusi seperti yang dinyatakan dalam persamaan
disebut kecepatan disolusi intrinsik dan merupakan karakteristik dari
setiap senyawa padat dalam pelarut tertentu dalam kondisi hidrodinamik
tetap. Kecepatan disolusi intrinsik dalam volume pelarut yang tetap
umumnya dinyatakan sebagai mg terlarut x (min-1cm-2). Pengetahuan
tentang nilai ini membantu ilmuwan preformulasi dalam memprediksi
apakah disolusi merupakan kecepatan pembatas (rate-limited) pada
absorpsi.
Disolusi Partikulat
Disolusi partikulat akan menentukan disolusi obat pada area
permukaan yang berbeda. Digunakan untuk mempelajari pengaruh
ukuran partikel, luas permukaan dan pencampuran dengan eksipien
terhadap disolusi. Jadi, jika ukuran partikel tidak berpengaruh terhadap
disolusi maka metode lain seperti penambahan surfaktan akan
dipertimbangkan.
4. Studi Stabilitas
a. Inkompatibilitas Secara Umum
Bila kita mencampur dua atau lebih zat aktif dan / atau eksipien
satu sama lain, jika kedua bahan ini menimbulkan efek yang berlawanan
dan mempengaruhi keselamatan, kemanjuran dan penampilan maka
mereka dikatakan tidak kompatibel.
57Studi Praformulasi
b. Inkompatibilitas Obat dan Eksipien
Dalam bentuk sediaan tablet obat ini bercampur
dengan satu atau lebih eksipien yang dimungkinkan bisa mempengaruhi
stabilitas obat. Pengetahuan tentang interaksi obat-eksipien sangat
berguna bagi formulator dalam memilih eksipien yang sesuai. Untuk
obat baru atau eksipien baru, ahli preformulasi harus memperoleh
informasi yang dibutuhkan. Tablet biasanya mengandung bahan
pengikat, penghancur, lubrikan, dan pengisi. Studi kompatibiltas obat
dan eksipien meliputi:
- Stabilitas bentuk sediaan bisa dimaksimalkan. Setiap interaksi
fisik atau kimia antara obat dan eksipien dapat mempengaruhi
bioavailabilitas dan stabilitas obat.
- Studi ini membantu menghindari masalah yang mungkin
terjadi. Dengan melakukan studi kompatibilitas obat dan
eksipien bisa diketahui kemungkinan reaksi sebelum
memformulasi bentuk sediaan sampai menjadi produk akhir.
- Studi ini menjembatani penemuan obat dan pengembangan
obat. Penemuan obat bisa mendapatkan senyawa kimia baru.
Senyawa ini akan menjadi produk obat setelah diformulasi
dan diproses dengan eksipien.
- Dengan menggunakan data studi kompatibilitas obat dengan
eksipien kita bisa memilih jenis eksipien yang sesuai dengan
senyawa kimia baru yang diperoleh dalam penemuan obat.
Data studi kompatibitas obat dan eksipien sangat penting
untuk pendaftaran penemuan obat baru. Sekarang, USFDA
telah mewajibkan mengirimkan data studi kompatibiltas obat
dan eksipien untuk formulasi baru sebelum persetujuannya.
Teknik analisis yang dilakukan untuk mendeteksi
kompatibilitas obat dengan eksipien yaitu :
1. Metode analisis termal
a. Differential Scanning Calorimetry (DSC)
b. Differential Thermal Analysis (DTA)
58
2. Studi stabilitas yang dipercepat
3. Spektroskopi FT-IR
4. Diffuse Reflectance Spectroscopy (DRS)
5. Kromatografi
a. Self Interactive Chromatography (SIC)
b. Thin Layer Cromatography (TLC)
c. High Performance Liquid Chromatography (HPLC)
C. KARAKTERISTIK KIMIA
1. Hidrolisis
Hidrolisis melibatkan serangan nukleofilik kelompok labil. Misalnya,
Lactam> Ester> Amide> Imide. Bila serangan ini dilakukan dengan
pelarut selain air maka dikenal sebagai solvolysis. Hidrolisis mumnya
mengikuti kinetika orde 2 karena ada 2 spesies bereaksi yaitu air dan
zat aktif. Dalam larutan berair, apabila air berlebih, reaksinya mengikuti
orde 1.
Kondisi yang mengkatalisis pemecahan yaitu :
a. Adanya ion hidroksil
b. Adanya ion hidrida
c. Adanya ion divalent
d. Panas
e. Cahaya
f. Hidrolisis ionik
g. Polaritas larutan dan kekuatan ionik
h. Konsentrasi obat yang tinggi
Hidrolisis dapat dicegah dengan cara:
a. Pengaturan pH
Sebagian besar obat ampuh bersifat asam lemah atau basa
lemah, yang lebih mudah larut saat terionisasi sehingga
ketidakstabilannya akan meningkat. Pengaturan pH dapat
dilakukan dengan: (1) Memformula larutan obat mendekati pH
kestabilan optimumnya; (2) Penambahan pelarut yang larut
59Studi Praformulasi
air dalam formulasi; dan (3) Konsentrasi buffer optimum untuk
menekan ionisasi.
b. Penambahan surfaktan
Surfaktan nonionik, kationik & anionik menstabilkan obat
terhadap katalisis.
c. Garam dan ester
Kelarutan farmasetik yang mengalami hidrolisis ester dapat
dikurangi dengan membentuk garam yang tidak larut atau ester
obat, misalnya ester fosfat clindamisin
d. Penyimpanan dengan desikator
e. Penggunaan senyawa kompleks
2. Oksidasi
Oksidasi merupakan jalur yang sangat umum untuk degradasi
atau penguraian obat dalam formulasi sediaan cair dan padat. Oksidasi
terjadi dalam dua cara yaitu: (1) Autooksidasi; dan (2) Proses rantai
radikal bebas.
Autooksidasi merupakan suatu reaksi suatu material dengan
molekul oksigen yang menghasilkan radikal bebas dengan pemecahan
ikatan hemolitik dari ikatan kovalen. Radikal ini sangat tak jenuh &
mudah mengambil elektron dari zat lainnya yang menyebabkan
oksidasi. Autooksidasi terjadi pada oksigen molekul padat yang harus
dapat berdifusi melalui kisi kristal ke lokasi yang dikenai. Oleh karena
itu morfologi kristal dan pengemasan yaitu parameter penting untuk
menentukan kinetika oksidasi. Sedangkan proses rantai radikal bebas
meliputi; inisiasi, propagasi, dekomposisi hidroperoksida dan terminasi.
Gugus fungsi yang sangat rentan dengan terjadinya oksidasi
yaitu alkena, kelompok aromatik yang tersubstitusi (toluena, fenol,
anisol), eter, tioeter dan amina. Faktor-faktor yang mempengaruhi
oksidasi yaitu :
a. Konsentrasi oksigen
b. Cahaya
60
c. Logam berat yang secara khusus memiliki dua atau lebih valensi
(misalnya tembaga, besi, nikel, kobal)
d. Hidrogen dan ion hidroksil
e. Suhu
Berikut yaitu yang dapat mencegah terjadinya oksidasi:
a. Mengurangi kandungan oksigen
Degradasi oksidatif obat terjadi dalam larutan berair, sehingga
kandungan oksigen dapat diturunkan dengan air mendidih
b. Penyimpanan dalam kondisi gelap dan sejuk
c. Penambahan antioksidan yang berfungsi mengurangi kerja
oksidatif dan penghambat rantai dekomposisi yang disebabkan
radikal. Senyawa antioksidan yang larut dalam minyak bertindak
sebagai akseptor radikal bebas dan menghambat proses rantai
radikal bebas. Contohnya yaitu : hidrokuinon, propil galat,
butylated hydroxyl toluene (BHT), lesitin dan -tokoferol.
Sedangkan antioksidan yang larut air secara langsung
mencegah oksidasi obat, contohnya: natrium metabisulfit,
natrium bisulfit, asetil sistein, asam askorbat, natrium tiosulfat,
sulfur dioksida, asam tioglikolat dan tiogliserol.
d. Penambahan senyawa pengkhelat
Senyawa ini membentuk komplek dengan jumlah sedikit ion
logam berat dan inaktifasi aktifitas katalisnya. Contohnya EDTA,
asam sitrat, asam tartrat.
e. Pengaturan pH
Pengaturan pH berfungsi untuk mendapatkan stabilitas yang
optimal agar dapat mengurangi potensi oksidasi sistem
f. Merubah pelarut
Pelarut selain air mungkin mengkatalisis efek pada reaksi
oksidasi bila digunakan dalam kombinasi dengan air atau
sendiri. Misalnya. aldehida, eter, keton dapat mempengaruhi
reaksi radikal bebas.
61Studi Praformulasi
3. Fotolisis
Foto dekomposisi terjadi dengan mekanisme:
a. Konfigurasi elektronik obat tumpang tindih dengan spektrum
sinar matahari atau cahaya buatan, dengan demikian energi
diserap oleh elektron dan menuju ke keadaan tereksitasi.
b. Fotosensitisasi, maksudnya molekul atau eksipien yang
mengabsorpsi energi tetapi tidak secara langsung dalam reaksi
tetapi memberikan energi ke energi lain yang akan menyebabkan
kerusakan sel dengan menginduksi pembentukan radikal.
Fotodekomposisi dapat dicegah dengan cara:
a. Pengemasan yang cocok
Misalnya, botol warna hijau kekuningan memberi perlindungan
terbaik di area UV sementara warna kuning sawo memberikan
perlindungan yang cukup besar terhadap radiasi UV tapi sedikit
untuk infra merah.
b. Antiosidan
Misalnya, fotodegradasi larutan sulfasetamid dapat dihambat
oleh antioksidan seperti natrium tiosulfat atau natrium
metabisulfat.
c. Melindungi obat dari cahaya
Misalnya, nifedipin diproduksi di bawah cahaya Na.
d. Menghindari paparan matahari
Misalnya, sparfloksasin
e. Fotostabilizer (penyerap cahaya)
Misalnya, menggunakan pewarna menggunakan kurkumin
dan azorubin dan penggunaan pigmen seperti besi oksida dan
titanium dioksida.
f. Penyalutan (coating)
Penyalutan dilakukan dengan menggunakan pigmen seperti
TiO2 / ZnO. Fotostabilisasi tablet sulfasomidin disalut lapis tipis
yang mengandung penyerap UV (oksibenzon) untuk melindungi
degradasi warna dan fotolitik
62
4. Polimerisasi
Polimerisasi yaitu reaksi kontinu antar molekul. Lebih dari
satu monomer bereaksi membentuk polimer. Misalnya, larutan
glukosa menjadi gelap disebabkan oleh polimerisasi produk pecahan
[5- (hidroksil metil) furfural]. Misalnya, polimerisasi HCHO menjadi
para-HCHO yang mengkristal keluar dari larutan.
5. Rasemisasi
Interkonversi dari satu isomer ke yang lain dapat menyebabkan
perbedaan sifat farmakokinetik (ADME) serta perbedaan efek
farmakologi dan toksikologi. Misalnya, L-efinefrin 15 sampai 20 kali
lebih aktif daripada bentuk D-efinefrin, sementara aktivitas campuran
rasemat hanya satu setengah dari bentuk-L. Peristiwa ini mengikuti
kinetika orde pertama yang tergantung pada suhu, pelarut, katalis dan
ada tidaknya cahaya.
6. Dekomposisi enzim
Degradasi kimiawi yang disebabkan oleh enzim yang menginduksi
obat menjadi bentuk dekomposisinya. Peristiwa ini diatasi dengan
merubah jalur pemberian menjadi bukal dan penggunaan pro-drug
misalnya L-dopa.
SOAL LATIHAN
1. Tuliskan faktor fisika, kimia dan farmasetika yang mempengaruhi
praformulasi.
2. Uraikan tujuan dilakukannya uji praformulasi
3. Jelaskan analisis yang dilakukan untuk mengkaji polimorfi suatu
zat aktif
4. Uraikan metode yang dilakukan untuk menilai kompatibilitas zat
aktif dengan eksipien.
5. Uraikan upaya yang dilakukan untuk mencegah terjadinya oksidasi
dalam studi praformulasi
63Formulasi Sediaan Tablet
BAB 4
FORMULASI SEDIAAN TABLET
_____________________________________
Mahasiswa memahami dan mampu menjelaskan tentang:
1. Konsep formulasi sediaan farmasi dalam bentuk tablet
2. Komposisi formula sediaan tablet beserta sifat-sifatnya
3. Eksipien yang digunakan untuk tablet yang dibuat dengan teknik
kempa langsung dan granulasi
A. Pendahuluan
Peran yang paling penting dari suatu sistem penghantaran obat
yaitu untuk menghantarkan obat mencapai tempat kerjanya dalam
jumlah yang cukup dan tepat dan harus memenuhi beberapa kriteria
meliputi stabilitas fisika dan kimia, kemampuan diproduksi secara
ekonomis yang menjamin jumlah dari obat dalam masing-masing unit
dosis dan dalam masing-masing batch yang dihasilkan diterima oleh
pasien. Sebagai contoh bentuk dan ukuran rasional, rasa, warna dan lain
sebagainya sehingga disenangi oleh pasien sehingga mematuhi aturan
dosis yang diresepkan.
Bagaimanapun juga, obat dan sistem penghantaran tidak dapat
dipisahkan. Secara umum kriteria desain untuk tablet yaitu sebagai
berikut :
1. Disolusi obat yang optimal sehingga tersedia dari bentuk
sediaan untuk diabsorpsi secara konsisten sesuai dengan
maksud penggunaannya (misalnya, pelepasan cepat atau
pelepasan yang diperlama)
2. Akurasi dan keseragaman kandungan zat aktif
64
3. Stabilitas, meliputi stabilitas dari zat aktif, formulasi,
disintegrasi serta jumlah dan kecepatan disolusi dari tablet
dalam periode waktu yang lama.
4. Dapat diterima oleh pasien. Produk akhir memiliki
penampilan yang menarik, meliputi warna, ukuran, rasa dan
lain sebagainya untuk memaksimalkan penerimaan pasien.
5. Dapat dimanufaktur. Desain formulasi harus efisien, biaya
efektif, praktis diproduksi pada batch yang dibutuhkan.
Eksipien merupakan faktor kritis untuk mendesain sistem
pengantaran berperan utama dalam menentukan kualitas dan
kemanjuran dari obat yang diproduksi. Eksipien yang tersedia banyak,
tetapi faktor-faktor eksternal perlu dipertimbangkan untuk seleksi
seperti biaya, tersedia, dan secara internasional disetujui pemerintah.
Sebagai contoh, meskipun buku-buku resmi menyediakan standar
untuk identitas dan kemurnian eksipien, monografi tidak menyediakan
uji untuk menjamin fungsinya.
Tablet merupakan sediaan padat kompak dibuat secara kempa atau
cetak dalam bentuk tabung pipih atau sirkular, kedua permukaan rata
atau cembung mengandung satu jenis bahan obat atau lebih dengan
atau tanpa zat tambahan. Bentuk sediaan padat yang mengandung
bahan obat, dengan atau tanpa aditif yang sesuai.
Tablet yang dinyatakan baik harus memiliki persyaratan
berikut ini:
1. Memiliki kemampuan atau daya tahan atau daya tahan
terhadap pengaruh mekanis selama proses produksi,
pengemasan dan penggunaannya
2. Bebas dari kerusakan seperti pecah-pecah, rempal pada
sisinya, warna yang memucat dan kontaminan-kontaminan
baik dari bahan obat ataupun dari pengotor lainnya
3. Dapat menjamin kestabilan fisik maupun kimia dari zat
khasiat yang terkandung didalamnya
65Formulasi Sediaan Tablet
4. Mampu membebaskan zat khasiat dengan baik sehingga
memberikan efek biologis seperti yang dikehendaki
Berbagai bentuk tablet yang diberikan secara per oral yaitu
sebagai berikut :
1. Tablet kompresi
2. Tablet kompresi berlapis
3. Tablet kunyah
4. Tablet yang larut segera (fast-dissolving tablets)
5. Tablet aksi berulang (repeat-action tablets)
6. Tablet aksi diperlama dan tablet salut enterik
7. Tablet salut gula dan coklat
Selain diberikan per oral tablet juga dapat diberikan melalui rute
lain yaitu :
1. Tablet yang digunakan pada rongga mulut, misalnya tablet
bukal, tablet sublingual, troches dan lozenges/tablet hisap.
2. Tablet yang diberikan dengan rute lain misalnya, tablet
implan, tablet vaginal.
3. Tablet yang disiapkan dalam bentuk larutan misalnya, tablet
effervescent, tablet hipodermik dan tablet triturat.
Tablet merupakan sediaan farmasi yang paling populer digunakan
sampai saat ini yang disebabkan banyak memberikan keuntungan
meskipun ada beberapa keterbatasan dari sediaan ini. Keuntungan dari
sediaan tablet yaitu :
1. Tablet lebih nyaman digunakan dengan bentuk yang lebih
menarik
2. Tersedia dalam banyak bentuk yang memfasilitasi kecepatan
pelepasan obat dan durasi efek klinik. Tablet dapat diformulasi
untuk pelepasan obat secara cepat dan juga pelepasan yang
terkontrol sehingga mengurangi frekuensi pemberian obat.
66
3. Tablet dapat diformulasi untuk pelepasan zat aktif pada lokasi
tertentu di saluran cerna untuk mengurangi efek samping,
meningkatkan absorpsi pada lokasinya dan memberikan aksi
lokal (misalnya radang pada usus besar). Kondisi ini dapat
dengan mudah jika obat diberikan secara per oral.
4. Tablet dapat diformulasi jika zat aktif lebih dari satu. Selain itu,
pelepasan masing-masing zat aktif dimungkinkan dikontrol
secara efektif oleh formulasi dan desain sediaan tablet.
5. Kecuali untuk protein, semua zat aktif bisa diberikan secara
per oral dalam bentuk sediaan tablet.
6. Sediaan tablet mampu menutupi rasa yang tidak enak dari
obat dibandingkan sediaan sirup.
7. Tablet secara umum harganya tidak mahal
8. Tablet dapat dengan mudah dimanufaktur untuk
menunjukkan identifikasi produk seperti memperlihatkan
tanda yang dibutuhkan pada permukaan tablet.
9. Tablet memiliki stabilitas kimia, fisika dan mikrobiologi lebih
baik dibandingkan bentuk sediaan lain.
Keterbatasan sediaan tablet diantaranya yaitu :
1. Manufaktur tablet membutuhkan suatu seri unit operasi
dengan demikian dimungkinkan terjadi kehilangan produk
pada masing-masing tahap pada proses manufaktur
2. Absorpsi zat aktif dari tablet tergantung pada faktor fisiologi
seperti kecepatan pengosongan lambung dan adanya variasi
antar pasien.
3. Tidak bagusnya sifat-sifat kompresi dari beberapa zat aktif
merupakan suatu problem dalam formulasi dan manufaktur
sediaan tablet
4. Pemberian tablet pada kelompok tertentu seperti anak-anak
dan orang tua merupakan suatu permasalahan karena
kesulitan untuk menelan tablet. Permasalahan ini dapat
diatasi dengan menggunakan tablet effervescent.
67Formulasi Sediaan Tablet
B. Zat Aktif dalam Sediaan Tablet
Data yang diperlukan dari zat khasiat yaitu data yang diperoleh
dari kajian preformulasi meliputi :
a. Sifat fisika dan kimia seperti kelarutan, kestabilan, bentuk
garam dan polimorfi, titik lebur
b. Sifat absorbability-nya seperti pKa, koefisien partisi
c. Farmakokinetika
d. Ketersediaan hayati
e. Kekompakan dan sifat alir
f. Kemurnian zat aktif
g. Ukuran partikel, berpengaruh terhadap segregasi dari serbuk
(keseragaman pencampuran) dan mempengaruhi disolusi.
Data ini sangat membantu formulator untuk menentukan metode
pembuatan yang paling praktis dan efisien sehingga tablet yang
dihasilkan benar-benar memenuhi syarat formulasi, teknologi serta
biologinya.
Ada 2 kelompok obat yang diberikan secara oral dalam bentuk
tablet, yaitu :
a. Obat yang tidak larut : diharapkan bekerja lokal di saluran
cerna, misal antasida, anti cacing dan adsorben
b. Obat yang larut : diharapkan mempunyai efek sistemik
setelah obat terdisolusi dalam saluran cerna yang dilanjutkan
dengan absorpsi
Tujuan mendesain kedua kelompok obat ini berbeda :
a. Untuk obat yang tidak larut, kerja obat terutama dipengaruhi
oleh fenomena permukaan. Jadi desain produk yang segera
terdispersi merupakan faktor kritis dalam menghasilkan
partikel yang halus dengan luas permukaan yang besar
Oleh sebab itu sebagai parameter kritis yaitu : efek formulasi,
68
granulasi dan tableting terhadap sifat-sifat permukaan bahan
dan kemampuannya untuk melepaskan diri dari sediaan
(ketika mencapai usus), dengan sifat permukaan yang
optimum
b. Pada obat-obat yang ditujukan untuk efek sistemik, desain
sediaan yang cepat terdisintegrasi dan melarut mungkin
merupakan hal yang kritis tergantung pada lokasi absorpsi
dan sifat kelarutan pada atau sebelum lokasi absorpsi.
C. Bahan Tambahan Tablet
Ada 6 kelompok besar bahan tambahan tablet yaitu :
1. Pengisi (filler, diluent)
2. Pengikat (binder)
3. Penghancur (disintegran)
4. Lubrikan
5. Glidan
6. Lain-lain (seperti pemanis, absorben dan pewarna)
Pemilihan bahan tambahan akan lebih kritis pada tablet obat-obat
yang tidak larut karena bahan tambahan yang inert sebenarnya juga
dapat mempengaruhi sifat-sifat sediaan akhir. Pengetahuan tentang sifat-
sifat bahan tambahan dan bagaimana bahan tambahan mempengaruhi
sifat-sifat formulasi total sangat diperlukan, khususnya jika dosis obat
cukup kecil. Bahan tambahan yang mempengaruhi karakteristik tablet
yaitu pengisi, pengikat, lubrikan, antiadheran dan glidan, sedangkan
bahan tambahan yang mempengaruhi biofarmasetika, stabilitas dan
keperluan marketing yaitu disintegran, zat warna dan pemanis.
Berikut yaitu jenis dan fungsi eksipien dalam tablet.
69Formulasi Sediaan Tablet
Tabel 4.1 Jenis dan fungsi eksipien dalam sediaan tablet
Eksipien Fungsi
Pengisi (Diluent) Sebagai bahan pengisi dan mencukupkan
jumlah bobot
tablet
Bahan Pengikat
(Binders and
adhesives)
Sebagai bahan untuk mengikat serbuk menjadi
granul untuk tablet
Bahan
Penghancur
(Disintegrants)
Untuk membantu tablet pecah dalam saluran
cerna
Glidan Untuk meningkatkan aliran granul dari hopper
menuju lobang cetakan tablet
Lubrikan Untuk mengurangi gesekan antara granul dan
dinding lobang cetakan selama pencetakan dan
memudahkan proses
pentabletan
Antiadheran Untuk meminimalkan permasalahan tablet
lengket pada permukaan punch selama proses
pentabletan
Pewarna Untuk menambah daya tarik di pasaran
Pemberi rasa dan
pemanis
Untuk memperbaiki rasa dari tablet kunyah
1. Pengisi tablet
Bahan pengisi ditambahkan bila jumlah bahan aktif sedikit dan
tidak mencukupi bobot total tablet. Faktor-faktor yang mempengaruhi
pemilihan pengisi yaitu sebagai berikut :
a. Kompresibilitas
b. Sifat alir
c. Ukuran dan distribusi partikel
70
d. Kadar lembab
e. Bulk density
f. Kompaktibilitas zat aktif
g. Kelarutan
h. Stabilitas dari bahan dan tablet jadi
i. Inert secara fisiologis
j. Biaya dan ketersediaannya
k. Dapat diterima pasien
Jika bahan higroskopis maka perlu diperhatikan hal-hal sebagai berikut :
a. Sorpsi atau desorpsi air oleh obat atau eksipien tidak selalu
reversible. Kelembaban yang diabsorpsi mungkin tidak
mudah dihilangkan selama proses pemanasan
b. Kelembaban dapat mempengaruhi sistem penerimaan
larutan granulasi dengan pembasah air
c. Kandungan lembab dan laju up-take kelembaban merupakan
fungsi temperatur dan lembab
d. Kandungan lembab dalam granulasi mempengaruhi
karakteristik tablet yang digranulasi
e. Data higroskopisitas dapat membantu perencanaan proses
pembuatan tablet
f. Obat-obat yang peka terhadap lembab jangan dikombinasi
dengan eksipien yang higroskopis
Rentang lembab 1,7 – 5,6 % masih memungkinkan untuk formula
tablet cetak langsung (tergantung pada eksipien yang digunakan)
Contoh pengisi yang mengadsorpsi lembab dalam jumlah :
a. Sedikit : dikalsium fosfat, laktosa anhidrat
b. Sedang : manitol, dekstrosa dan monokalsium fosfat
c. Banyak : sorbitol dan laktosa
Bahan pengisi berfungsi dalam formulasi tablet untuk
meningkatkan masa dari tablet yang mengandung zat aktif dalam jumlah
yang sedikit dengan demikian proses manufaktur lebih diandalkan dan
71Formulasi Sediaan Tablet
reprodusibel. Bahan pengisi harus memiliki sifat kompresi yang baik
dan tidak mahal. Contoh dari bahan pengisi yaitu : (1) laktosa anhidrat;
(2) laktosa monohidrat; (3) laktosa spray-dried; (4) amilum; (5) kalsium
fosfat dibasik; (6) mikrokristalin selulosa; dan (7) manitol.
a. Laktosa anhidrat
Laktosa anhidrat merupakan laktosa anhidrat murni atau
campuran -laktosa anhidrat (70-80%) dan 20-30% -laktosa anhidrat.
Laktosa anhidrat tersedia dalam suatu rentang ukuran partikel dan
secara umum digunakan sebagai bahan pengisi dalam proses ganulasi
basah dan granulasi kering. Bahan ini berupa kristal.
b. Laktosa monohidrat
Laktosa monohidrat terdiri dari monohidrat dari -laktosa
monohidrat dan sementara sifatnya kristalin, mungkin ada proporsi
yang bervariasi bentuk amorf. Laktosa monohidrat tersedia dalam
berbagai kualitas (grade) yang memberikan sifat fisik yang berbeda
seperti distribusi ukuran partikel dan densitas (bulk dan tapped).
c. Laktosa spray-dried
Laktosa spray-dried merupakan campuran kristalin -laktosa
monohidrat (80-90%) dan 10-20% laktosa amorf. Laktosa ini dibuat
dengan spray-drying suatu suspensi -laktosa monohidrat. Suspensi
terdiri dari sekitar 80-90% suspensi -laktosa monohidrat, sisanya
berada dalam larutan (yang kemudian membentuk bagian amorf dari
bahan yang di-spray-dried. Penggunaan spesifik laktosa spray-dried
yaitu untuk manufaktur tablet dengan teknik kempa langsung.
d. Amilum
Amilum merupakan polisakharida yang terdiri dari amilosa
dan amilopektin yang digunakan sebagai bahan pengisi (dan juga
pengikat dan penghancur) dalam formulasi tablet. Umumnya untuk
bahan pengisi dipilih bahan yang mampu mengalami deformasi yang
irreversible sehingga tablet yang dihasilkan menjadi lebih kompak dan
stabil. Sebagai bahan penghancur dalam digunakan dalam konsentrasi
5 – 10 % dari berat total tablet. Kualitas (grade) pregelatinasi juga
72
tersedia dalam bentuk granul dengan memodifikasi secara fisik dan
kimia dari amilum untuk menghasilkan serbuk yang mengalir dengan
baik (free-flowing powder). Sebagai contoh di pasaran tersedia amilum
pregelatinasi yaitu Starch 1500LM (yang memiliki kandungan lembab/
air yang rendah).
e. Kalsium fosfat dibasik
Kalsium fosfat dibasik merupakan bahan pengisi yang umum
digunakan dalam formulasi tablet dan tersedia dalam bentuk hidrat
yang berbeda dan dalam berbagai rentang ukuran partikel. Ini
merupakan eksipien dasar dan oleh sebab itu dapat berinteraksi secara
kimia dengan komponen asam dengan adanya lembab/uap air. Bahan
ini memiliki sifat alir dan kompresi yang sangat baik.
f. Mikrokristalin selulosa (MCC)
MCC merupakan serbuk kristalin yang dibuat dengan hidrolisis
asam yang terkontrol dari selulosa. Beberapa kualitas/grade MCC
tersedia di pasaran yang berbeda sifat fisikokimianya seperti densitas,
sifat alir dan distribusi ukuran partikel. Selain penggunaannya sebagai
bahan pengisi, MCC juga digunakan sebagai bahan pengikat pada
granulasi basah dan bahan penghancur. Ada 2 kualitas/grade MCC yang
tersedia yaitu Avicel pH-101 (serbuk) dan pH-102 (granul).
g. Manitol USP
Manitol merupakan polyol yang secara umum digunakan sebagai
bahan pengisi dalam tablet, khususnya tablet kunyah, karena rasa manis
dan dingin yang melekat pada larutan. Bahan ini menunjukkan sifat alir
yang sangat baik.
2. Pengikat dan adhesif tablet
Bahan pengikat merupakan sebagian besar komponen polimer
yang digunakan dalam produksi tablet dengan metode manufaktur
secara granulasi basah. Dalam hal ini, bahan pengikat ditambahkan
dalam bentuk larutan atau padatan kedalam campuran serbuk (diikuti
dengan cairan penggranul seperti air). Tujuan penambahan pengikat
73Formulasi Sediaan Tablet
dan adhesif yaitu untuk meningkatkan gaya kohesifitas serbuk,
(yang mungkin diperlukan untuk membentuk granul), sehingga jika
dikompresi akan membentuk masa yang kohesif dan kompak sebagai
tablet. Kriteria pemilihan pengikat yaitu harus tersatukan dengan
komponen tablet yang lain dan harus memberikan kohesi yang memadai
terhadap serbuk. Konsentrasi dari bahan pengikat akan berpengaruh
terhadap kekerasan dan kerapuhan tablet. Sifat bahan pengikat yang
umum digunakan diringkas pada tabel 4.2.
Tabel 4.2 Contoh dan sifat bahan pengikat yang umum digunakan
dalam manufaktur tablet dengan granulasi basah
Bahan pengikat Konsentrasi Keterangan
Hidroksipropilmetilselulosa
(HPMC)
2-5% w/w Konsentrasi yang
dibutuhkan tergantung
pada berat molekul
(grade) yang digunakan
Polivinilpirolidon (PVP) 0,5-5% w/w Konsentrasi yang
dibutuhkan tergantung
pada berat molekul
(grade) yang digunakan
Hidroksipropilselulosa
(HPC)
2-6% w/w Konsentrasi yang
dibutuhkan tergantung
pada berat molekul
(grade) yang digunakan
Sukrosa 50-67% w/w Ditambahkan sebagai
sirup yang menghasilkan
tablet keras dengan
sifat dipengaruhi
oleh kelembaban
Mikrokristalin
selulosa (MCC)
20-90% w/w Seringkali digunakan
sebagai bahan pengikat
dan bahan pengisi
Akasia 1-5% w/w Menghasilkan
tablet yang keras
74
3. Disintegran (Penghancur)
Fungsi disintegran dalam formula tablet sangat berlawanan dengan
fungsi bahan pengikat. Makin kuat daya ikat bahan pengikat maka
dipilih bahan penghancur dengan daya hancur yang juga semakin besar.
Disintegran bekerja dalam formulasi tablet untuk membantu pecahnya
tablet menjadi granul saat berada dalam saluran cerna. Jika formulasi
tablet hidrofobik dan/atau diformulasi dengan tekanan kompresi yang
tinggi, laju pengambilan air ke dalam, sehingga disintegrasi tablet
akan menjadi sangat rendah. Dalam situasi ini disintegran merupakan
komponen formulasi yang penting, yang memungkinkan disintegrasi
tablet terjadi dalam batas spesifikasi farmakope (biasanya disintegrasi
tablet untuk tablet konvensional yaitu tidak boleh lebih dari 15
menit). Beberapa mekanisme hancurnya tablet akibat pengaruh bahan
penghancur yang ditambahkan dalam formula tablet yaitu :
a. Disintegran dapat meningkatkan porositas dan keterbasahan
matriks tablet kompresi. Dengan demikian cairan saluran cerna
mampu dengan mudah menembus matriks tablet dan dengan
demikian memungkinkan terjadinya pemecahan tablet. Dalam
pendekatan ini, diperlukan agar disintegran terdistribusi secara
homogen ke seluruh matriks tablet (membutuhkan konsentrasi
antara 5 dan 20% w/w). Contoh disintegran yang bekerja dengan
mekanisme ini yaitu :
- Amilum
- MCC
- Natrium starch glycolate
Natrium starch glycolate merupakan garam natrium dari
karboksimetil eter dari amilum dan digunakan sekitar 5% w/w
sebagai disintegran dalam formulasi tablet.
b. Disintegran yang bekerja dengan mengembang disebabkan
adanya cairan berair, sehingga mempercepat disintegrasi tablet
karena kenaikan tekanan internal dalam matriks tablet. Disintegran
dalam kategori ini biasanya yaitu polimer hidrofilik. Untuk bekerja
75Formulasi Sediaan Tablet
secara efektif, penting bahwa disintegran yang dimasukkan tidak
menyebabkan peningkatan viskositas secara signifikan, sehingga
mengurangi difusi cairan saluran cerna ke dalam matriks tablet.
Contoh eksipien yang memfasilitasi disintegrasi tablet dengan
pengembangan dengan adanya cairan berair yaitu :
- Natrium starch glycolate
- Croscarmellose sodium (suatu cross-linked Na CMC). Biasanya
digunakan dengan konsentrasi 0,5-5% w/w.
- Crospovidone (suatu cross-linked PVP). Biasanya digunakan
dengan konsentrasi 2-5% w/w.
- Amilum pregelatinasi, biasanya digunakan dengan konsentrasi
5% w/w.
c. Disintegrasi tablet juga dapat dimediasi oleh produksi gas pada
saat tablet kontak dengan cairan berair. Ini yaitu mekanisme
disintegrasi tablet effervescent. Mekanisme ini terjadi karena
dalam formulasinya terdapat kombinasi antara asam sitrat atau
asam tartrat dengan basa karbonat ataupun bikarbonat
Beberapa cara penambahan bahan penghancur dalam formulasi
tablet :
a. Ditambahkan sekaligus dalam bentuk keringnya kedalam granul
yang telah dikeringkan sebelum proses pencetakan
b. Ditambahkan sebagian dari jumlah totalnya, sebagian pertama
ditambahkan kedalam campuran serbuk sebelum proses
granulasi basah (dikenal sebagai penghancur dalam) dan
sebagian sisanya ditambahkan kedalam bentuk keringnya (dikenal
sebagai penghancur luar) kedalam campuran granul yang telah
dikeringkan sebelum proses pencetakan. Cara ini merupakan yang
paling umum dilakukan
c. Ditambahkan secara total kedalam campuran serbuk sebelum
proses granulasi basah dilakukan. Cara ini kurang menguntungkan
oleh karena beberapa bahan penghancur dengan adanya air
76
justeru tidak lagi berlaku sebagai bahan penghancur tetapi sudah
berubah fungsinya menjadi bahan pengikat seperti gom arab
Bahan penghancur yang umum digunakan dalam formulasi tablet
tersaji pada tabel 4.3.
Tabel 4.3 Disintegrad yang digunakan dalam formulasi tablet (Gibson,2009)
Bahan Konsentrasi
(%)
Keterangan
Amilum 5-10 Bekerja dengan wicking, swelling
minimal pada suhu tubuh
Mikrokristalin
selulosa
Aksi wicking kuat. Kehilangan daya
disintegran apabila tekanan tinggi
Natrium starch
glikolat
2-8 Serbuk mudah mengalir yang
mengembang (swell) dengan cepat
apabila kontak dengan air
Crosscramellose
sodium
1-5 Mengambang apabila kontak
dengan air
Gum-agar,
xanthan
<5 Mengembang apabila kontak
dengan air; membentuk gel yang
kental yang dapat memperlama
disolusi, dengan demikian
digunakan konsentrasi yang
terbatas
Asam alginat,
natrium alginat
4-6 Mengembang seperti gum tetapi
tidak sekental gel
Crospovidone 1-5 Aktifitas wicking yang tinggi
Karena lubrikan yang paling efektif bersifat hidrofob, tahan air dan
berfungsi sebagai selaput dari granul, maka lubrikan dapat mengganggu
proses pembasahan tablet, disintegrasi tablet dan disolusi zat aktif.
Untuk mengatasi hal ini, disintegran seperti amilum sering dikombinasi
dengan lubrikan (untuk mempermudah pembasahan tablet dan
disintegrasi ekstragranular). Kombinasi lubrikan dan disintegran seperti
77Formulasi Sediaan Tablet
ini yang ditambahkan pada granul tablet sebelum dikompresi disebut
sebagai running powder.
4. Lubrikan
Kerja lubrikan khususnya dibutuhkan segera setelah kompresi
tablet didalam die, yaitu untuk mereduksi friksi antara bagian dalam
dinding die dan tepi tablet pada proses pengeluaran tablet. Ketiadaan
lubrikan akan menyebabkan kesulitan untuk mengeluarkan tablet.
Selama kompresi lubrikan bekerja pada antarmuka antara permukaan
lobang cetakan tablet dan permukaan tablet dan bekerja mengurangi
gesekan pada antarmuka selama pengeluaran tablet dari cetakan tablet.
Lubrikan yang tidak memadai dari antarmuka ini menghasilkan produksi
tablet yang tidak mampu terlepas dengan sempurna dari lobang cetakan
tablet. Penampilan dari tablet penting untuk persyaratan farmakope
dan konsumen dengan demikian, lubrikan yang tidak memadai akan
menyebabkan tablet akan tertolak dari bets.
Ada dua kategori utama dari lubrikan: (1) tidak larut air; dan (2)
larut air.
a. Lubrikan tidak larut air
Lubrikan tidak larut air ditambahkan pada tahapan pencampuran
akhir sebelum pencetakan tablet. Konsentrasi lubrikan yang
digunakan sangat penting dipertimbangkan karena mempe-
ngaruhi waktu hancur dan disolusi tablet. Tingginya konsentrasi
lubrikan akan memperburuk nilai waktu hancur dan disolusi
sehingga memungkinkan kegagalan dalam kontrol kualitas
untuk parameter ini. Selain konsentrasi, lama pencampuran
lubrikan dengan granul/serbuk dan ukuran partikel lubrikan
akan mempengaruhi kinerja lubrikan. Overmixing (pencampuran
yang berlebihan) dapat memberikan efek yang kurang baik dari
disintegrasi dan disolusi tablet. Secara khusus pencampuran
disintegran dan lubrikan tidak larut air bersamaan harus dihindari
karena mengarahkan pada pembentukan lapis tipis/film lubrikan
78
pada permukaan disintegran yang kemudian mengurangi
keterbasahan dan pengambilan air oleh disintegran sehingga
menyebabkan disintegrasi terganggu. Selanjutnya, telah
ditunjukkan bahwa kemampuan lubrikan meningkat apabila area
permukaan meningkat (misalnya mengurangi ukuran partikel
lubrikan). Contoh lubrikan tidak larut air yang secara umum
digunakan yaitu :
- Magnesium stearat. Informasi mengenai sifat kimia dan
komposisi fisik dari batch magnesium stearat yang digunakan
harus tersedia pada formulator sebelum digunakan sebagai
lubrikan tablet. Dengan mempertimbangkan faktor-faktor
ini, kisaran konsentrasi magnesium stearat yang digunakan
yaitu 0,25-0,50% w/w.
- Asam stearat. Tersedia banyak kualitas/grade asam stearat
yang berbeda sifat fisika dan kimianya seperti jarak lebur,
nilai asam, iodin dan saponifikasi. Konsentrasi asam stearat
yang digunakan sebagai lubrikan yaitu 1-3% w/w.
- Glyceryl behenate. Digunakan sebagai lubrikan tablet
dengan konsentrasi 1-3% w/w.
- Glyceryl palmitostearate. Digunakan sebagai lubrikan dalam
manufaktur tablet dengan konsentrasi 1-3% w/w.
b. Lubrikan larut air
Lubrikan tidak larut air pada dasarnya digunakan untuk mengatasi
kemungkinan pengaruh yang tidak baik dari lubrikan tidak larut air
seperti pada waktu hancur dan disolusi tablet. Penggunaan lubrikan
larut air dapat mengatasi masalah ini. Namun untuk penggunaan yang
lebih besar, lubrikan tidak larut air lebih baik dibandingkan lubrikan
larut air. Contoh lubrikan larut air yaitu :
- Polietilen glikol (PEG). Khususnya PEG 4000, 6000 dan
8000 dengan berat molekul yang besar, digunakan sebagai
lubrikan dalam manufaktur tablet. Kemampuannya sebagai
79Formulasi Sediaan Tablet
lubrikan tidak sebaik magnesium stearat. Digunakan sebagai
lubrikan dengan konsentrasi 1-2% w/w.
- Polioksietilen stearat. Digunakan sebagai lubrikan dengan
konsentrasi 1-2% w/w.
- Garam lauril sulfat. Garam lauril sulfat (misalnya natrium
dan magnesium) merupakan surfaktan anionik yang bekerja
sebagai lubrikan dengan konsentrasi 1-2% w/w. Selain
berfungsi sebagai lubrikan, juga mampu meningkatkan
disolusi obat yang sukar larut dalam air dalam tablet karena
merupakan senyawa aktif permukaan.
Yang paling efektif sebagai lubrikan yaitu bahan yang
hidrofob, tetapi jika terlalu banyak digunakan dapat mempengaruhi
disintegrasi dan disolusi. Sebagai contoh magnesium stearat dan
kalsium stearat. Logam alkali stearat tidak tersatukan (inkompatibel)
dengan aspirin dan asam askorbat. Lubrikan laminar (magnesium
stearat, kalsium stearat sangat sensitif terhadap pencampuran
(mixing). Pengaruhnya dapat sama dengan penambahan lubrikan
dengan jumlah banyak. Lubrikan ditambahkan dalam keadaan kering
setelah komponen lain dihomogenkan. Setelah penambahan lubrikan,
campuran dihomogenkan 2 – 5 menit. Overmixing akan menyebabkan
berkurangnya karakter disintegrasi, disolusi dan hilangnya ikatan dalam
matriks tablet. Lubrikan juga dapat ditambahkan pada granul sebagai
larutan alkohol, sebagai suspensi atau emulsi. Lubrikan yang larut air
hanya umum digunakan untuk tablet yang harus larut sempurna di
dalam air, missal : tablet effervescent atau jika diperlukan karakteristik
disintegrasi atau disolusi yang khusus. Sebagai contoh DL Leusin,
natrium benzoat dan PEG 8000.
80
5. Glidan
Glidan berfungsi untuk meningkatkan sifat alir dari serbuk dalam
penampungan serbuk/granul pada mesin cetak (hopper) menuju lobang
pencetakan (die) pada proses pencetakan tablet. Glidan bekerja dengan
mengurangi gesekan antara serbuk/granul dengan permukaan hopper
dan die yang disebabkan kemampuan partikel glidan menempati
antara ruangan antara partikel/granul. Glidan juga bekerja mengurangi
kecenderungan granul untuk memisah atau mengalami segregasi akibat
vibrasi yang berlebihan. Untuk mendapatkan kondisi ini secara optimal
diperlukan partikel glidan yang (1) harus kecil; dan (2) tertata pada
permukaan partikel/granul. Glidan biasanya bersifat hidrofobik dan oleh
karena itu perlu diperhatikan untuk memastikan bahwa konsentrasi
glidan yang digunakan dalam formulasi tidak mempengaruhi waktu
hancur tablet dan disolusi obat. Kondisi ini sama dengan lubrikan yang
dapat memperlama waktu hancur dan disolusi sehingga tablet tidak
memenuhi persyaratan kontrol kualitas sediaan tablet. Contoh glidan
yang digunakan pada manufaktur tablet yaitu (1) talkum; dan (2)
colloidal silicon dioxide.
a. Talkum
Secara kimia talkum merupakan magnesium silikat hidrat dan
merupakan suatu material kristalin dengan ukuran partikel yang kecil.
Biasanya digunakan sebagai glidan dalam formulasi tablet dengan
konsentrasi antara 5-50% w/w. Talkum tidak toksik pada pemberian
per oral. Masa talkum dalam jumlah yang besar pada pemberian
secara inhalasi dapat menghasilkan pembentukan granuloma. Kondisi
ini merupakan keterbatasan penggunaan talkum dalam formulasi
farmasetika.
b. Colloidal silicon dioxide
Colloidal silicon dioxide secara umum digunakan dalam formulasi
tablet sebagai glidan (0,1-0,5% w/w) karena merupakan suatu kombinasi
sifat hidrofobik dan ukuran partikel yang kecil (koloidal), biasanya
kurang dari 15 nm.
81Formulasi Sediaan Tablet
Ada konsentrasi optimum yang akan menghasilkan sifat alir yang
bagus. Biasanya kurang dari 1 % yaitu 0,25 – 0,5 % untuk koloid silica.
Konsentrasi optimum berkaitan dengan jumlah yang dibutuhkan untuk
menyelimuti partikel serbuk. Konsentrasi yang tinggi kemungkinan
dibutuhkan untuk adhesi yang serius (sticking) pada permukaan punch.
Glidan tipe silica digunakan untuk memperkecil variasi bobot
tablet. Pada umumnya bahan-bahan yang dikenal sebagai lubrikan
hanya mempunyai sedikit aktivitas lubrikan dan lebih baik sebagai
antiadheran atau glidan. Oleh sebab itu diperlukan kombinasi 2 atau
lebih senyawa untuk mendapatkan sifat lubrikan, antiadheran dan
glidan
6. Eksipien lain yang digunakan dalam formulasi tablet
Bahan tambahan/eksipien termasuk golongan ini yaitu : (1)
absorben; (2) bahan pemanis/pemberi rasa; (3) pewarna; dan (4)
surfaktan.
a. Absorben
Adsorben digunakan apabila diperlukan untuk memasukkan
komponen cair atau semipadat, misalnya obat atau pemberi rasa,
di dalam formulasi tablet. Karena produksi tablet membutuhkan
komponen padat, konstituen cair/semipadat harus diserap ke
komponen padat yang, dalam banyak kasus, dapat menjadi salah satu
komponen lain dalam formulasi tablet (misalnya bahan pengisi) selama
pencampuran. Jika pendekatan ini tidak memungkinkan, adsorben
secara khusus disertakan dalam formulasi. Contohnya adsorben yaitu :
(1) magnesium oksida/karbonat; dan (2) kaolin/bentonit.
- Magnesium oksida/karbonat. Magnesium oksida yaitu
adsorben padat yang tersedia secara komersial dalam
dua bentuk yang disebut cahaya/light dan berat/heavy.
Magnesium karbonat terdiri dari beberapa bentuk (hidrat,
bentuk dasar dan anhidrat). Kedua garam digunakan sebagai
adsorben dalam tablet dalam kisaran konsentrasi 0,5-1,0%
82
w/w. Sebagai tambahan, magnesium oksida juga dapat
digunakan sebagai glidant sedangkan magnesium karbonat
digunakan sebagai bahan pengisi. Kedua garam itu dapat
berinteraksi dengan obat asam.
- Kaolin/bentonit. Bentonit/kaolin yaitu bahan alami yang
tersusun dari aluminium silikat hidrat. Tidak seperti kaolin,
bentonit yaitu bahan koloid dan oleh karena itu ukuran
partikel eksipien ini lebih rendah daripada kaolin. Eksipien
ini digunakan sebagai adsorben dalam kisaran konsentrasi
1,0-2,0% w/w.
b. Bahan pemanis/pemberi rasa
Bahan pemanis dan pemberi rasa digunakan untuk mengendalikan
rasa sehingga tablet dapat diterima konsumen. Bahan ini sangat penting
jika tablet konvensional mengandung obat dengan rasa pahit atau, yang
lebih penting, jika tablet itu yaitu tablet kunyah. Eksipien digunakan
untuk meningkatkan rasa manis dan memperbaiki rasa tablet.
c. Pewarna
Tablet berwarna umumnya diformulasikan untuk memperbaiki
penampilan atau untuk mengidentifikasi keunikan produk akhir.
Dalam beberapa formulasi pewarnaan tablet pada saat diproduksi
menyebabkan tablet berbintik sehingga penampilannya kurang
menarik. Untuk mengatasi permasalahan ini, perlu pemilihan zat
pewarna yang tepat dalam formulasi tablet. Perlu diperhatikan bahwa
zat warna harus terdistribusi merata ke seluruh tablet. Ini biasanya
dicapai dengan menambahkan zat warna yang larut air ke cairan
granulasi dalam metode granulasi basah dari pada saat manufaktur
tablet.
d. Surfaktan
Surfaktan dapat dimasukkan ke dalam formulasi tablet untuk
memperbaiki sifat pembasahan dari tablet hidrofobik sehingga
meningkatkan laju disintegrasi tablet. Surfaktan juga dapat
meningkatkan kelarutan obat yang sukar larut dalam air di saluran
83Formulasi Sediaan Tablet
pencernaan sehingga laju disolusi zat aktif akan meningkat. Salah satu
surfaktan paling populer untuk tujuan ini yaitu natrium lauril sulfat.
Namun, perlu dicatat bahwa surfaktan tidak boleh berinteraksi dengan
zat aktif karena hal ini dapat mempengaruhi laju disolusi obat.
D. BAHAN TAMBAHAN UNTUK TABLET KEMPA LANGSUNG
Sama dengan metode pembuatan tablet lainnya, produksi tablet
mengharuskan penambahan beberapa jenis eksipien. Alasan untuk
penambahan eksipien ini identik dengan yang dijelaskan sebelumnya.
Untuk mendapatkan sifat alir dan kompresi yang baik, kualitas/grade
eksipien tertentu digunakan secara khusus untuk pembuatan tablet
dengan kompresi/kempa langsung. Grade ini biasanya telah disiapkan
dengan metode khusus (misalnya spray drying) untuk mencapai sifat
fisikokimia yang baik (misalnya ukuran partikel/distribusi dan sifat aliran).
Contoh eksipien yang digunakan untuk formulasi dan pembuatan tablet
dengan kempa langsung yaitu : (1) bahan pengisi-pengikat; (2) bahan
penghancur; dan (3) lubrikan dan glidan.
Sejumlah zat aktif juga tersedia dalam bentuk co-processed yang
digunakan untuk formulasi kempa langsung. Sementara bahan ini
mungkin tidak dianggap sebagai kempa langsung dalam bentuknya
yang paling murni, namun lebih pada memanfaatkan keunggulan
teknologi kompresi langsung ke produsen tablet.
1. Pengisi – Pengikat untuk Tablet Cetak Langsung
Kempa langsung sangat tergantung pada eksipien terutama bahan
pengisi. Hal ini mengakibatkan berkembangnya pembuatan eksipien
yang telah dirancang khusus untuk digunakan dalam formulasi kempa
langsung, walaupun harganya cenderung mahal.
a. Mikrokristalin Selulosa (MCC) / Avicel
Mikrokristalin selulosa diisolasi dari serat selulosa dengan
hidrolisis asam. Bersifat paling kompresibilitas dibandingkan
semua pengisi untuk formula cetak langsung dan mempunyai
potensial pengenceran yang tinggi Dua hal lain yang berperanan
84
dalam hal kemampuan avicel untuk mengikat zat lain yaitu :
i). Bulk density rendah (menunjukkan potensial
pengenceran yang tinggi)
ii). Rentang ukuran partikel yang besar
Bahan ini mempunyai koefisien friksi (static dan dinamik) yang
sangat rendah, sehingga bersifat self lubrikan. Tetapi jika terdapat
zat aktif > 20 % atau ditambahkan eksipien lain, diperlukan lubrikan.
Tetapi jika digunakan lubrikan alkali stearat dalam jumlah banyak
(> 0,75 %) dan waktu pencampuran yang lama, tablet avicel PH 101
dapat melunak, sedangkan tablet avicel PH 102 tidak.
Karena avicel mempunyai kompresibilitas yang tinggi,
bersifat self-lubricating dan dapat bertindak sebagai disintegran,
maka Avicel dapat digunakan sebagai pengisi-pengikat untuk
obat-obat dengan dosis kecil. Tablet yang mengandung Avicel >
80 % mempunyai waktu hancur yang lama (jika digunakan untuk
formula tablet dengan zat aktif yang mempunyai kelarutan air
rendah). Solusinya yaitu dengan menambahkan eksipien cetak
langsung yang larut air.
Pemakaian Avicel dalam formula cetak langsung yaitu 10 – 50
%, tetapi yang lazim yaitu 30 %. Tablet yang dibuat dengan Avicel
PH 101 (powder) dan PH 102 (granul) mempunyai kekerasan dan
friabilitas yang baik.
Penetrasi air ke dalam tablet merupakan akibat daya kapilaritas
Avicel, sehingga terjadi pemutusan ikatan kohesif antar partikel.
Efek disintegran dari Avicel tidak seefektif amilum, tapi pada
konsentrasi > 20 % Avicel mempunyai efek aditif terhadap amilum.
Jika dikombinasi dengan laktosa, Emcompres atau starch, Avicel
dapat mengontrol laju pelepasan obat. Sifat Avicel yang bertidak
sebagai pengikat-disintegran sangat bermanfaat untuk tablet
yang memerlukan perbaikan daya kohesi, tapi tidak mentoleransi
waktu hancur yang lama.
85Formulasi Sediaan Tablet
b. Dikalsium Fosfat Dihidrat (Emcompress, Ditab)
Dikalsium fosfat dihidrat merupakan minigranul yang dibuat
dengan agglomerasi kristal. Sifat-sifat dikalsium fosfat yaitu :
i). Alirannya baik sehingga ideal untuk mesin kompresi
dengan kecepatan tinggi dan lazimnya tidak
memerlukan glidan
ii). Kompresibilitasnya tidak sebaik avicel, tapi lebih baik
dari spray-dried lactose maupun starch
iii). Bersifat non higroskopis
iv). Digunakan pada formula yang mengandung zat aktif
40 – 50 %
v). Jika pada kompresi terjadi keretakan dapat diatasi
dengan penambahan lubrikan, misalnya Magnesium
stearat 0,5 – 0,75 %
vi). Tidak dianjurkan untuk digunakan dalam jumlah
besar pada tablet yang mengandung zat aktif dengan
kelarutan dalam air yang rendah
vii). Hindari pemakaian untuk zat aktif yang sensitif terhadap
alkali
c. Spray-dried lactose (Fast Flo Lactose)
Spray-dried lactose merupakan minigranulasi dari kristal laktosa
yang digabungkan bersama dengan sejumlah kecil laktosa amorf.
Keunggulannya yaitu :
i). Sifat aliran paling baik dibandingkan semua pengisi
untuk formula cetak langsung
ii). Bulk density cukup besar, sehingga pengisian die cukup
baik
iii). Lubrikan hanya mempunyai sedikit efek pelunakan
terhadap kompresibilitas
iv). Mempunyai stabilitas fisik (kekerasan dan friabilita)
yang baik
v). Harga relatif tidak terlalu mahal
86
Sedangkan keterbatasan dari bahan ini yaitu :
i). Aliran dan kompresibilita berkurang jika dikerjakan
ulang (reworked) dan dihaluskan
ii). Kompresibilita hilang jika kadar air normal (3%) hilang
selama penyimpanan
Dalam formula cetak langsung lazim dikombinasi dengan avicel.
Penggunaan tunggal dengan konsentrasi minimum 40 – 50 % dari
bobot tablet. Efektif sebagai pengisi formula tablet cetak langsung
jika konsentrasinya cukup besar (> 80 %), tetapi tidak efektif untuk
obat dengan dosis besar yang tidak compresible
d. Spray processed sucrose (Dipac)
Dipac sangat cocok untuk tablet kunyah dan merupakan
minigranul dari kristal gula yang digabungkan dengan dekstrin
amorf.
2. Disintegran untuk Tablet Cetak Langsung
Disintegrasi merupakan tahap awal dan mungkin merupakan satu
penentu disolusi zat aktif dari sediaan solid. Selama 2 atau 3 dekade
yang lalu, formulator sangat menaruh perhatian terhadap pentingnya
disintegrasi dan disolusi, walaupun korelasi antara disintegrasi dan
disolusi in vivo dan absorpsi sangat sulit dibuktikan dengan mantap.
Tetapi umum diketahui bahwa tablet yang cepat terdisintegrasi
merupakan faktor yang positif dalam formulasi sediaan padat dengan
pelepasan segera (karena dapat mempercepat disolusi, khususnya
untuk obat-obat yang sedikit larut).
Dalam upaya penemuan disintegran yang efisien peneliti
mengarahkan tujuannya pada sifat-sifat hidrofilik dan pengembangan
(swelling) tanpa meningkatkan kelarutan. Bahan yang ideal seperti ini
disebut superdisintegran.Swelling diyakini sebagai mekanisme umum
dari proses disintegrasi tablet. Secara lebih rinci dapat dijelaskan bahwa
proses disintegrasi terjadi melalui 3 fase:
87Formulasi Sediaan Tablet
a. Pembasahan tablet
b. Penetrasi cairan ke dalam tablet
c. Pengembangan kekuatan disintegran
Faktor yang berpengaruh dalam disintegrasi yaitu jumlah dan
cara penambahan disintegran. Beberapa persyaratan disintegran yang
ideal:
a. Kelarutannya terbatas atau tidak larut sama sekali
b. Kapasitas hidrasi kuat
c. Mempunyai sifat aliran dan kompresibilitas yang baik
d. Daya ikat dalam komprimat kuat, misalnya mudah terjadi
deformasi plastik dan/atau aktivitas hidrogen
e. Aktivitas kapiler tinggi
f. Luas permukaan spesifik besar
g. Higroskopis (sorpsi kelembaban maksimim dan cepat)
h. Mempunyai indeks dan tekanan mengembang yang tinggi
i. Efektif dalam konsentrasi rendah
j. Penampilan konsisten
k. Stabil dan tetap efektif pada kekerasan tablet yang cukup
tinggi
l. Inert secara kimia dan biologi
m. Tidak toksik dan tidak mengiritasi
a. Natrium Starch Glikolat (Explotab, Primojel)
Proses disintegrasi yang baik dari Primojel disebabkan oleh
absorpsi air yang cepat ke dalam tablet, diikuti dengan pengembangan
yang sangat besar (200 –300 kali). Meskipun tidak larut air, tidak
akan membentuk lapisan yang visikous, sehingga tablet akan cepat
terdisintegrasi menjadi partikel asal. Umumnya efektifitas disintegran
akan berkurang jika terdapat lubrikan yang hidrofob. Hal ini ditunjukkan
dengan meningkatnya waktu disintegrasi jika konsentrasi lubrikan dan
waktu pencampuran dengan lubrikan meningkat. Tapi tidak demikian
88
halnya dengan Primojel karena sifat mengembangnya cukup besar
sehingga dapat mereduksi efek lubrikan hidrofob terhadap waktu
disintegrasi. Konsentrasi Primojel yang umum digunakan 2 – 8 % dan
yang optimum 4 %
b. Crosslinked PVP (Crospovidon)
Dalam perdagangan dikenal sebagai Kollidon CL dan Kollidon
CL-M (BASF), Polyplasdon XL dan Polyplasdon XL-10 (GAF). Karakteristik
umum Polyplasdon:
i). Kapasitas pengembangan cukup besar
ii). Aktivitas kapiler tinggi
iii). Kapasitas hidrasi superior
iv). Bulk density rendah
v). Luas permukaan spesifik besar
vi). Absorpsi lembab cepat dan ti
.jpg)
