lukonat. Plasma-t½ 7-16 jam dan
tidak berkorelasi dengan efek hipo tensifnya.
Efeksamping berupa umum, terutama efek
sentral. Di samping itu kelainan darah serius
antara lain anemia dan leukope nia, juga
hepatitis dalam masa 2 bulan. Oleh sebab
itu dian jurkan monitor darah dan hati secara
teratur selama pemakaian.
Dosis: oral permulaan 2 dd 250 mg selama
beberapa hari, lalu perlahan-lahan dinaikkan
sampai 3-4 dd 500 mg
5. ANTAGONIS kALSIUM
Kalsium merupakan elemen esensial bagi
pembentukan tulang dan fungsiototkerangka
danototpolos jantung/dindingarteriole; untuk
kontraksi semua sel otot itu diperlukan
ion Ca intrasel bebas. Kalsium bebas juga
perlu untuk pembentukan dan penyaluran
impuls-AV jantung. Kadar ion Ca di luar
sel yaitu beberapa ribu kali lebih besar
daripa da di dalam-sel. Pada hal-hal tertentu,
misalnya akibat rangsangan, terjadilah depo-
larisasi membran sel, yang menjadi perme-
abel bagi ion Ca, sehingga banyak ion ini
melintasi membran dan masuk ke dalam sel.
Pada kadar Ca intrasel tertentu, sel mulai
berkon traksi dan otot jantung serta arteriole
menciut(kon striksi).
Antagonis-Ca menghambat pemasukan
ion Ca ekstrasel ke dalam sel dan dengan
demikian dapat mengurangi penyaluran
impuls dan kon traksi myocard serta dinding
pembuluh. Senyawa ini tidak memengaruhi
kadar-Ca di plasma. Dapat dibedaken dua
kelompok, yaitu:
a. Ca overload-blocker, yang menentang
kenaikan kadar Ca berlebihan di dalam
sel. Misalnya flunari zin yang dipakai
pada vertigo dan profilaksis migrain.
b. Ca entry-blocker, yang menghambat pe-
masukan kalsium ke dalam sel myocard
dan otot polos dinding arteriole yang
terang sang dan dengan demikian men-
cegah kontraksi dan vasokonstriksi. Da-
lam bab ini dan seterusnya dengan istilah
‘antagonis kalsium’ selalu dimaksud Ca
entry-blockerini.
Efek terpenting dari antagonis kalsium ada-
lah sebagai berikut:
a. vasodilatasi koroner dengan perbaikan
penyaluran darah dan “penyerahan” ok-
sigen ke otot jantung, terutama bila ter-
dapat kejang seperti pada anginavariant
b. vasodilatasi perifer dengan menurunnya
daya tahan dinding pembuluh (DTP) dan
tekanan darah, hingga ‘afterload’ darah
berku rang (= beban sesudahnya, yaitu be-
ban yang dialami di aorta oleh darah
yang dipompa dari jantung).
c. menekan kerja jantung dengan berku-
rangnya daya dan frekuen si pukulan
jantung, sehingga kebutuhan oksigen
pada pembebanan fisik dan emosional
menurun. Efek inotrop negatif tidak be-
gitu besar, sebab dikompensasi oleh
vasodilatasi, pada nifedipin bahkan terjadi
reflekstachycardia sementara yang nyata
sekali pada verapamil. Efek kronotrop ne-
gatif pun paling menco lok pada verapa-
mil (dan diltiazem), paling ringan pada
nifedipin.
d. menghindari pembekuan eritrosit, se-
hingga kelenturannya terpelihara dan
bentuknya tetap bisa berubah untuk dapat
memasuki kapiler kecil dari jaringan
yang mengalami hipoksia. Pada keadaan
kekurangan oksigen ini, sel membran
eritrosit dapat ditembusi pula oleh ion
Ca, yang langsung bereaksi dengan lipo-
protein membran dan memicu
pembekuannya.
Penggolongan. Antagonis-Ca secara kimiawi
dapat dibagi dalam 2 kelompok, yaitu:
a. derivat dihidropiridin: efek vasodilata-
sinya sangat kuat, maka terutama digu-
nakan sebagai obat hipertensi. Kini ter-
sedia antara lain nifedipin dan nisoldipin,
amlodipin dan felodipin, nicardipin, nimo-
dipin,nitrendipindanlerkanidipin(Zanidip,
Lerdip),lasidipin(Motens)danisradipin(Lo-
mir)
b. obat-obat lain: verapamil, diltiazem dan
bepridil (Cordium). Verapamil bekerja ter-
hadap jantung (menurunkan frekuensi
dan daya kontraksi, memperlambat pe-
nyaluran-AV) dan terhadap sistem pem-
buluh (vasodilatasi). Diltiazem dapat
disamakan khasiatnya dengan verapamil,
namun efek inotrop negatifnya lebih ringan.
Efek vasodilatasi kedua zat ini lebih le-
mah daripada senyawa dihidropiridin,
maka lebih banyak dipakai pada
angina daripada sebagai obat hipertensi.
Bepridil tidak bekerja antihipertensif dan
khusus dipakai pada angina stabil.
pemakaian yang terpenting yaitu sebagai
berikut:
a. Hipertensi. berdasar efek itu
di atas, terutama derivat-dihidropiridin
kini terutama diguna kan pada hipertensi,
hanya bila diuretika, beta-blocker dan
zat penghambat ACE tidak atau kurang
efektif. Sebaiknya pemakaian dikom-
binasi dengan suatu beta-blocker. Sedia-
an nifedipin dengan kerja singkat hen-
daknya jangan dipakai . Verapamil
dan diltiazem tidak dianjurkan pada
hipertensi, begitu juga kombi nasinya
dengan beta-blocker berhubung efek
negatif-nya saling diperkuat, yaitu atas
penya-luran-AV dan atas daya kontraksi
jantung.
b. Angina pectoris
– angina stabil kronis. Untuk penyakit
ini beta-bloc ker merupakan obat primer,
namun bila efeknya kurang memuaskan
baru dapat ditambah kan antago nis-Ca.
Obat ini juga diguna kan bila ada
kontraindikasi bagi beta-blocker, misal-
nya pasien asma, bronchitis dan emfisem.
Mekanismenya berdasar kan dikurangi
pemakaian oksigen oleh myocard pada
waktumengeluarkantenaga(exertion) akibat
turun nya frekuensi jantung dan TD arteri
(sebab vasodi latasi perifer). Vasodi latasi
juga memperbesar penyalu ran oksigen ke
myocard.
– angina variant (Prinzmetal) yaitu jenis
angina dengan kejang pembuluh yang ja-
rang ada . Antagonis-Ca dianggap
sebagai pilihan utama pada jenis angina
ini. Mekanismenya berdasar pence-
gahan kejang otot koroner dalamkeadaan
istirahat dengan efek bertambahnya
penyaluran darah ke jantung.
c. aritmia tertentu. Khusus verapamil efektif
sekali pada tachycardia supraventrikuler.
Diltiazem dan derivat nifedipin tidak
begitu efektif, bahkan dapat memper-
buruk aritmia.
d. indikasi lainnya. Untuk prevensi se-
rangan kedua sesudah infark jantung,
hanya bila beta-blocker atau pengham-
bat-ACE (pilihan utama) tidak dapat di-
berikan dan bila pasien tidak menderita
gagal jantung. Antagonis-Ca tidak mem-
berikan efek baik terhadap morbiditas
dan mortalitas sesudah infark jantung.
Verapamil menurunkan risiko rein-
fark, namun belum terbukti dapat mem-
perpanjang hidup.
Nifedipin juga dipakai pada penya-
kit Raynaud.
Efek samping umum. Dibandingkan dengan
antihipertensiva lain, obat-obat ini lebih se-
ring memicu efek samping dan yang
terpenting yaitu pusing, nyeri kepala, rasa
panas di muka (flushing).Terutama pada de-
rivat piridin tachycardia dan udema perge-
lan gan-kaki (akibat vasodi latasi perifer). Pa-
da umumnya efek-efek ini bersifat sementara.
Bradycardia, AV block, hipotensi dan ob-
stipasi terutama terjadi pada obat-obat bukan
derivat piridin. Obat-obat ini juga mengham-
bat agregasi trombosit dan memicu
kelainan darah, gangguan pengli hatan, reaksi
kulit alergis, nervositas dan perasaan tidak
bertena ga.
Kehamilandanlaktasi. Wanita hamil dan yang
menyusui tidak dianjurkan memakai
antagonis-Ca, sebab hipotensi dapat meng-
akibatkan hypoxia pada janin. Semua obat
dapat mencapai air susu ibu.
Obat-obat short-acting (nifedipin, verapamil,
diltiazem). Pada tahun 1995 dilaporkan hasil
pengamatan yang meresahkan bahwa terapi
hipertensi dengan antago nis-Ca disertai pe-
ningkatan risiko infark jantung dan kema-
tian. Efek buruk ini khusus dinyatakan un-
tuk nifedipin pada dosis tinggi. Penelitian
memastikan bahwa amlodipin dengan kerja
panjang yaitu obat hipertensi efektif dan
aman.
Risiko kanker dari antara lain colon, pros-
tat dan buah dada meningkat pada lansia
sesudah pemakaian lama. Efek karsinogen
ini diduga berda sarkan peng hambatan apop-
tosis (kematian sel yang terprogra m), se-
hing ga sel-sel cacat genetik dan sel-sel tumor
tidak mati dan dapat terus berproliferasi.
namun penelitian lain tidak menegaskan efek
karsinogen ini. pemakaian obat-obat ini
juga dihu bungkan dengan meningkatnya ri-
siko pendarahan lambung-usus.
MONOGRAFI
5a. Nifedipin : Adalat/Retard/Oros
Nifedipin yaitu zat pertama (1975) da-ri
kelompok dihidropiridin dengan gugus fenil
pada posisi para. Khasiat utamanya ada-
lah vasodilatasi, oleh sebab itu teruta ma
dipakai pada hiperten si esensial (rin gan/
sedang), juga pada angina variant berda-
sarkan efeknya yang relatif ringan terhadap
jantung, maka tidak berkhasiat inotrop ne-
gatif. Pada angina stabil hanya dipakai
bila beta-blocker dikontra-indikasi atau
kurang efektif. Dalam keadaan ini khusus
dianjurkan tablet long-acting Oros (= sistem
osmotis yang mele paskan obat secara teratur
untuk waktu lama,lihat Bab 4, sub 2).
Tablet biasa (kerja singkat) dalam dosis
tinggi sesudah infark ternyata memper-
singkat hidup. Lembaga Jantung AS pada 1
September 1995 menganjur kan untuk “sangat
berhati-hati memakai nifedi pin short-
acting, terutama pada dosis tinggi untuk
terapi hiper ten si, angina dan infark jantung”.
Agar efeknya cepat tablet dapat dikunyah
dan diletakkan di bawah lidah (pada krisis
hipertensi). Obat ini juga bermanfaat pada
penyakitRaynaud dan serangansedu(hiccup).
Resorpsi dari usus baik (90%), namun BA
hanya rata-rata 60% sebab FPE tinggi. Mulai
kerja kapsul dalam 20 menit dan bertahan 1-2
jam, tablet Oros masing-masing 2-4 jam dan
16-18 jam. PP di atas 90%, plasma-t½ 2-5 jam
(±11 jam pada tablet retard). Dalam hati zat
ini dirombak menjadi metab olit inaktif yang
diekskresi lewat urin (90%) dan feses (10%).
Efek samping yang sering terjadi yaitu
udema pergelangan kaki (10%). Dosis awal
yang terlampau tinggi dapat memprovokasi
serangan angina akibat hipotensi kuat men-
dadak, kadang-kadang ischemia dan infark
akibat refleks-tachycardia, terutama pada
lansia. Beberapa penelitian memberikan indi-
kasi mengenai peningkatan risiko penyakit
jantung17 dan kanker.
Dosis: pada hipertensi 3 dd 10-20 mg atau 2
dd 20-40 mg retard d.c.; angina oral 3-4 dd 10
mg tablet (ditelan utuh), berang sur-angsur
dinaikkan sampai maksimal 6 dd 20 mg.
Atau 1 dd 30-120 mg tablet retard pagi hari
d.c. Pada Sindrom Raynaud: 2 dd 10-20 mg
tablet retard d.c.
5b. Nicardipin: Perdipine,Cardene/SR
Derivat 3-nitrofenil ini bersifat lipofil (1986)
dengan BA 30%, PP ±98%, dan t½ 1-12 jam.
Diekskresi sebagai metabolit inaktif lewat
urin (60%) dan feses (35%).
Dosis.Hipertensi: 2 dd 40 mg tablet retard,
maksimal 2 dd 60 mg. Anginavariant/stabil: 3
dd 20 mg, bila perlu dinaik kan sampai 2 dd
30-40 mg.
* Nimodipin (Nimotop) yaitu derivat 3-ni-
trofenil yang juga lipofil (1985) dengan kha-
siat utama terhadap pembuluh otak. Oleh
sebab itu khusus dipakai sesudah perda-
rahan otak (beroerte) untuk profilaksis gejala
ischemia akibat kejang kapiler otak.
Khasiat memperkuat ingatan. Selain itu
nimodipin dilaporkan (Perugia Nimodipin
StudyGroup,1993) dapat memperbaiki daya
ingat pada lansia yang menderita gejala de-
mentia. Mekanisme kerjanya berdasar
teori bahwa proses metabolisme kalsium ter-
ganggu pada sel yang menua. “Pintu” kal-
sium selalu terbuka sedikit, sehingga ion Ca
dapat terus-menurus ‘membo cor’ ke dalam
sel-sel saraf. Nimodi pin mencegah pembo-
coran ion-Ca itu .
Dosis: oral 6 dd 60 mg selama 7 hari.
* Lercanidipin (Zanidip,Lerdip) yaitu juga
derivat-3-nitrofenil (1997) dengan kerja pan-
jang.(24 jam) berkat pengikatan kuat pada
membran sel. Dosis:1 dd 15 mg 1/2 jam a.c.,
bila perlu sesudah 2 minggu dinaikkan sam-
pai 20 mg.
5c. Amlodipin: Norvask,Norvasc
Derivat klor long-acting ini (1990) memiliki
BA 60%, PP di atas 95% dan t½ 35-50 jam.
Diekskresi 60% lewat urin terutama sebagai
metabolit inaktif.
Dosis: hipertensi dan angina variant/stabil 1
dd 5 mg (besilat = benzensulfonat), maks.10
mg.
* Felodipin (Plendil) yaitu derivat diklor
(1987) juga dengan kerja panjang (t½ 25
jam). BA hanya 15%, sebab FPE tinggi; PP
99%. Felodipin dirombak dalam hati menjadi
metabolit inaktif, yang diekskresi melalui
urin (±70%) dan tinja (30%). dipakai pada
hipertensi dan angina variant/stabil dengan
dosis 1 dd 5-20 mg.
5d. Verapamil: Isoptin/SR
Senyawa amin alifatis ini (1963) dengan
gugus nitril (-CN) diguna kan pada angina
variant dan stabil, juga pada aritmia (tachy-
aritmiasupraventrikuler). Verapamil juga efek-
tif pada hiper tensi ringan sampai sedang
dan dapat mencegah rein fark sesudah serang-
an jantung jika ada kontraindikasi bagi
beta-blocker. Kombinasi dengan obat-obat
lain yang bekerja kardiosupresif atau meng-
hambat pembentukan/penyaluran rang-
sangan harus dihindari. Misalnya kombinasi
dengan beta-blocker dan anti-aritmika dapat
memicu gangguan penya luran AV ku-
at, hipotensi atau gagal jantung.
Resorpsi dari usus ±90% dengan BA lebih
kurang 43% berhubung FPE besar, PP-nya
±90%, plasma-t½ 4,5-12 jam. Di dalam hati,
zat ini dirombak menjadi lebih kurang 12
metabolit (termasuk norverapamil aktif),
yang diekskresikan lewat kemih (70%) dan
feses (15%).
Efek samping yang tersering yaitu hipo-
tensi, bradycar dia dan insufisiensi jantung,
serta obstipasi. Jarang AV-blokade, nyeri
kepala, udema kaki dan efek umum lainnya.
Dosis: pada anginastabil/variant: 1-2 dd 240
mg tablet SR (Slow Release), pada hipertensi,
aritmia: 3-4 dd 80 mg, maks. 720 mg sehari
untuk beberapa minggu.
5e. Diltiazem: Herbesser, Cordizem,Tildiem
Derivat 1,5-benzothiazepin ini (1973)
—bandingkan dengan rumus tranqui lizer
klobazepam)— sama pemakaian nya dengan
verapamil, adakalanya juga melalui injeksi
pada angina instabil. Diltiazem merupakan
obat primer untuk angina variant dan obat
pilihan kedua untuk angina stabil. Juga
dipakai sebagai obat antiaritmia kelas
IV. Permulaan dan penghentian pengobatan
harus secara berang sur untuk meng hindar i
efek samping yang tidak dinginkan.
Resorpsi dari usus lebih dari 90%, namun
BA hanya ±40% sebab FPE tinggi. PP ±80%,
plasma-t½ 4-8 jam, ekskresi lewat feses
(65%) sebagai metabolit (termasuk desasetil-
diltiazem aktif) dan secara utuh lewat urin
(1-4%). Efek sampingnya mirip verapamil.
Dosis:anginavariant/stabil oral 3-4 dd 60 mg,
maks. 3 dd 120 mg, hipertensi 3 dd 60 mg, bila
perlu dinaikkan sampai 3 dd 120 mg. Aritmia
i.v. 1 dd 0,25-0,3 mg/kg dalam 2 menit.
6. ZAT PENGHAMBAT
RAAS
Ada beberapa obat yang dapat menurunkan
TD dengan mencegah pengubahan enzimatis
dari angiotensin(AT)Imenjadi angiotensinII.
ATII merupakan hormon aktif dari Sistem
Renin-Angiotensin-Aldosteron (RAAS). Pe-
ngikatan ATII pada reseptor AT (antara lain
di ginjal, dinding pembuluh dan jantung)
memicu beberapa meka nisme biologis, khu-
susnya efek vasokonstriksi kuat (dengan pe-
ningkatan TD) dan pelepasanaldosteron.
Zat penghambat RAAS menurunkan TD
dengan mengurangi daya tahan pembuluh
perifer dan vasodilatasi tanpa memicu
refleks-tachycardia atau retensi garam. Anta-
ra frekuensi pentakaran, plasma-t½ dan efek
hipotensif tidak ada korelasi yang nyata.
Penghentian terapi secara mendadak tidak
memicu peningkatan TD yang pesat.
Kebanyakan dari zat ini merupakan pro-
drug inaktif, yang di dalam hati akan dihi-
drolisis menjadi zat aktifnya, kecuali kaptopril
danlisinopril.
pemakaian . Penghambat ACE (lihat di ba-
wah) dapat dipakai sebagai monoterapi
pada hipertensi esensial dan hipertensi reno-
vaskuler (antara lain kaptopril, enalapril dan
lisinopril). Pada gagal jantung kronis (decom-
pensatio), sebagai tambahan pada diuretika
atau digoksin, obat-obat ini dapat mengu-
rangi gejala (sesak napas, rasa letih dan
sebagainya) serta membata si morbiditas dan
mortalitas. Begitu pula bermanfaat sesudah
infark jantung (antara lain kaptopril dan
ramipril). Indikasi baru yaitu penyakitginjal
akibatdiabetes(nefropathiadiabetica), antara lain
kaptopril.
Efek samping. Penghambat ACE dapat
memicu batuk kering menggelitik yang
menjemukan dan bertahan selama medika si.
pemicu nya mungkin bradikinindanprostag-
landindi saluran napas dan paru-paru, yang
sebetulnya juga dirombak oleh ACE, namun
akibat penghambatan berakumulasi di situ.
Batuk “bandel” ini tidak dapat diobati oleh
obat-obat pereda batuk seperti kodein, namun
menurut laporan ilmiawan Seoul (Samsung
MedicalCentre) dapat diatasi dengan minum
1 tablet ferrosulfat 256 mg setiap pagi (Ph
Wkbl 2001;136:1453). Kasus yang lebih hebat
dapat juga diringankan dengan inhalasi kro-
moglikat (Intal) atau pengobatan diganti de-
ngan suatu ATII-blocker. Biasanya batuk
ini hilang beberapa minggu sesudah terapi
dihentikan. Efek samping lainnya yang agak
sering terjadi yaitu :
a. gangguan fungsi ginjal dan hiperkaliemia,
terutama pada pasien gagal jantung;
b. hipotensi ortostatik dapat terjadi pada
permulaan terapi atau sesudah pening-
katan dosis, lebih sering pada pengobat-
an dekompensasi. Untuk memperkecil
risiko ini, sebaiknya dimulai dengan do-
sis rendah yang dengan berhati-hati di-
naikkan;
c. sesak napas dengan memicu atau
memperburuk gejala pada pasien asma;
d. hilang rasa oleh terutama kaptopril
e. reaksi kulit alergis kadang-kadang dapat
terjadi (exanthema, gatal-gatal) dengan de-
mam dan nyeri sendi
f. keluhan lambung-usus, pusing dan nyeri
kepala yang sering kali bersifat sementara.
Interaksi. Kombinasi dengan diuretika sebai-
knya dihindari, sebab dapat memicu
hipotensi secara mendadak. Terapi dengan
penghambat-ACE sebaiknya baru dimulai
2-3 hari sesudah pemakaian diuretikum di-
hentikan.
Diuretika penghemat kalium(spironolakton,
amilorida dan triamteren). Penghambat ACE
bersifat mengurangi ekskresi kalium, maka
tidak boleh dikombinasi dengan obat-obat
ini sebab risiko hiper ka liemia hebat. Juga
harus berhati-hati bila dikombinasi dengan
NSAID’s.
Kehamilan dan laktasi. Wanita hamil tidak
boleh memakai ACE-inhibitor maupun
AT I-blocker, sebab bersifat teratogen ter-
utama pada 6 bulan terakhir.29 Kaptopril dan
enalapril dalam jumlah kecil mencapai air
susu ibu, sedang dari obat-obat lain-nya
belum ada data.
Penggolongan. Menurut titik kerjanya,
penghambat RAAS dapat dibagi dalam dua
kelompok, yaitu ACE-inhibitors dan AT II-
blockers(ATII-antagonis).
a. Penghambat ACE merintangi enzim ACE
(Angiotensin Converting Enzyme) meng-
ubah AT I ––> AT II (AngiotensinII). namun
supresi pembentu kan AT II tidak tuntas,
sebab jalur pembentukan AT II lainnya,
yaitu melalui enzim chymase, masih ter-
buka, lihat Gambar 2.
Obat-obat dari kelompok ini dapat menor-
malisasi tekanan darah pada sekitar 50%
penderita hipertensi ringan dan 90% bila
dikombinasi dengan suatu Ca-channel-bloc-
ker, suatu beta- blocker atau suatu diuretik.
Untuk terapi hipertensi tersedia kombinasi
tetap (fixedcombination) dengan suatu diuretik
tiazida atau suatu Ca-channel-blocker.
berdasar rumus kimiawinya peng-
hambat ACE terdiri dari 3 kelompok:
1. Derivat sulfhidril: kaptopril dan turun-
annya
2. Derivat dikarboksil: enalapril dan turun-
annya
3. Derivat mengandung fosfor: fosinopril
Terkecuali fosinopril semua senyawa peng-
hambat ACE sebagian besar diekskresi me-
lalui ginjal. Oleh sebab itu dosis dari obat-
obat ini harus disesuaikan/di-kurangi bagi
penderita gangguan ginjal.
b. AT II-reseptor-blockers (ARB) atau an-
tagonis-Angiotensin II menduduki re-
septor-AT II yang ada di berbagai
lokasi tubuh, antara lain di myocard,
dinding pembu luh, Susunan Saraf Pusat,
ginjal, anak ginjal dan hati. Zat-zat ini
lebih efektif daripada penghambat-ACE,
sebab jalur kedua melalui enzim chy-
mase juga dihalangi. Dengan demikian
efek angiotensin II diblokir antara lain
peningkatan TD dan ekskresi kalium,
retensi natrium dan air. Zat-zat ini me-
nimbulkan vasodilatasi (terutama dari
pembuluh nadi), yang tidak disertai
peningkatan kuat volume menit jantung
dan reflextachycardi. Efek lain dari pe-
nekanan aktivitas RAAS yaitu penu-
runan produksi aldosteron, yang meng-
akibatkan bertambahnya ekskresi natri-
um dan air serta berkurangnya ekskresi
kalium. Kombinasi dari kedua jenis obat
kini dipakai untuk lebih efektif menu-
runkan tensi [efek aditif ringan]. Kelom-
pok baru ini terdiri dari losartan, valsar-
tan, irbesartan, kandesartan, eprosartan, tel-
misartandanolmesartan.
Bagi penderita gagal jantung valsartan mau-
pun kandesartan dapat mengurangi angka
kematian dan morbiditas.31a,b
Dianjurkan untuk memakai peng-
hambat ACE sebagai pengobatan first line
bagi penderita gagal jantung dan Angiotensin
II reseptor blocker (ARB) bagi penderita yang
tidak tahan terhadap penghambat ACE atau
tidak mendapatkan efek yang dikehendaki.
Penderita diabetes mendapatkan lebih
banyak manfaat dari pemakaian peng-
hambat ACE daripada Angiotensin II resep-
tor blocker.
Efek samping. Juga memicu batuk
dan angio-udema namun tidak separah peng-
hambat ACE.
sebab dua kelompok obat ini memiliki
efek teratogenik, pemakaian nya sewaktu
kehamilan harus dihindari.
Juga harus diperhatikan bahwa ARB
dapat memicu hiperkalemia pada
penderita gangguan ginjal atau mereka yang
memakai K-suplemen atau diuretik
penghemat ion kalium.
Blokade dari RAAS yang lebih intensif me-
lalui kombinasi dari ARB (penghambatan
sesudah angiotensi II terbentuk) dan perin-
tang renin aliskiren (penghambatan sebelum
angioteni II terbentuk) tidak memberikan
efek positif, namun bahkan komplikasi serius
dalam bentuk hiperkalemia dan gagal ginjal.
Pada pasien diabetes atau penderita gang-
guan fungsi ginjal, kombinasi aliskiren de-
ngan ATII-antagonis atau penghambat ACE
merupakan kontraindikasi.
Sering kali terlupa bahwa beta-blocker
juga merupakan perintang RAAS, sebab
menurunkan nilai renin dan dengan demi-
kian aktivitas RAAS dihambat. Hal ini
perlu diwaspadai pada pasien yang juga
memakai beta-blocker, dalam rangka
perintangan RAAS berlipat ganda (ACE-
blocker dan ARB).
A. PENGHAMBAT ACE
(ACE Inhibitors)
6a. Kaptopril: Capoten,*Capozide
Derivat prolin ini yaitu penghambat ACE
pertama yang dipakai (1979). Efek bloka-
de pembentukan AT II yaitu vasodilatasi
dan berkurangnya retensi garam dan air.
Oleh sebab itu berbeda dengan vasodilator
lainnya, zat ini tidak memicu udema
atau refleks-tachycardia. Kaptopril diguna-
kan pada hipertensi ringan sampai berat
dan pada dekompensasi jantung. Diureti-
ka memperkuat efeknya, sedang kom-
binasinya dengan beta-blocker hanya meng-
hasilkan adisi.
Resorpsi dari usus cepat ±75%, efeknya
sudah maksi mal sesudah 1,5 jam dan bertahan
12-24 jam tergan tung pada dosis. PP 25-30%,
plasma-t½ 2-3 jam. Ekskre si lewat urin, sepa-
ruhnya sebagai metabolit inaktif dan separuh
utuh.
Efek samping yang tersering yaitu hilang
rasa (kadang-kadang juga daya pencium),
batuk kering dan exanthema. Efek ini dapat
ditiadakan oleh indometasin dan NSAID
lainnya.
Dosis. Hipertensi: oral 1-2 dd 25 mg, bila
perlu sesudah 2-3 minggu 1-2 dd 50 mg;
dekompensasi: 3 dd 6,25-12,5 mg, berangsur-
angsur dinaikkan sampai 3 dd 25-50 mg.
sesudah infark jantung: semula 6,25 mg, ber-
angsur-angsur dinaikkan sampai 2-3 dd 50
mg.
Gambar 35-2: Titik-titik kerja penghambat RAAS
*Capozide= kaptopril 50 + HCT 25 mg
* Enalapril (Vasotec,Renitec,Tenace,*Tenazide)
yaitu juga derivat prolin (1984), namun tanpa
gugusan CS. Khasiat dan pemakaian sama
dengan kaptopril.
Resorpsi prodrug ini dari usus cepat sampai
± 65%; di dalam hati dihidrolisis menjadi
enalaprilat aktif dengan PP ±55% dan t½
±11 jam. Efeknya maksimal sesudah 4-6 jam
dan bertahan lebih kurang 24 jam. Ekskresi
melalui urin dan sebagian dalam bentuk
utuh. Efek samping berupa umum dan tidak
memicu hilangnya rasa (tanpa -CS);
efeknya tidak dipengaruhi oleh NSAID.
Dosis:hipertensi oral 1-2 dd 5-10 mg (maleat)
a.c./p.c, pemeliha raan 20-40 mg sehari; de-
kompensasi 1 dd 2,5 mg, maksimal 20 mg
sehari. Untuk injeksi i.v. dipakai larutan
enalaprilat 1 mg/ml.
*Tenazide=enalapril 10 + HCT 25 mg
*Lisinopril(Prinivil,Zestril,*Zestoretic) yaitu
juga derivat long-acting (1988) dengan khasi-
at dan pemakaian sama dengan enalapril
(t½ 12 jam). Dosis:hipertensi oral 1 dd 10 mg,
maksimal 80 mg; dekompensasi 1 dd 2,5 mg,
maksimal 20 mg sehari.
*Zestoretic=lisinopril 20 + HCT 12,5 mg
* Fosinopril (Monopril, Acenor-M, Newace)
yaitu derivat prolin (1992) dengan atom
fosfor dalam rumusnya dan khusus digu-
nakan pada hiper tensi. Di dalam tubuh
zat ini dihidrolisis menjadi metabolit aktif
fosinoprilat. Dosis:pada hipertensi oral 1 dd
10 mg, sesudah 4 minggu bila perlu dinaikkan
sampai 20-40 mg.
6b. Perindopril: Prexum,Coversyl,Aceon
Derivat indolkarboksilat (1989) ini yaitu
prodrug yang di dalam hati dihidrolisis
menjadi zat aktif perindoprilat. dipakai
pada hipertensi dan gagal jantung, bersifat
long-acting berhubung pengikatan kuat pada
ACE, walaupun t½-nya hanya ±4 jam.
Dosis:hipertensi oral 1 dd 4 mg, maksimal 8
mg;dekompensasicordis1 dd 2-4 mg.
* Quinapril (Accupril) yaitu derivat isochi-
nolin (1989) yang di dalam hati dihidrolisis
menjadi quinaprilat, juga bersifat long-acting
akibat pengikatan kuat pada ACE (t½ 2,5 jam).
Penggun aannya sama dengan perindopril.
Dosis:hipertensi oral 1 dd 10 mg, maksimal
80 mg; dekompensasi 1 dd 2,5-5 mg, maks 2 dd
20 mg.
* Ramipril (Triatec,Tritace,Altace) yaitu de-
rivat pyrrolkarboxilat (1989) yang dalam hati
dihidrolisis menjadi ramiprilat aktif, yang
juga bersifat long-acting. Dosis:hipertensi oral
1 dd 2,5 mg, maksimal 10 mg; sesudah infark
jantung 2 dd 2,5 mg, maksimal 10 mg sehari.
*TriatecPlus=ramipril 2,5 + HCT 12,5 mg
6c. Benazepril: Lotensin,Cibacen,*Cibadrex
Derivat benzazepin ini (1991) yaitu pro-
drug yang di dalam tubuh dihidrolisis men-
jadi metabolit aktif benazeprilat. Diguna kan
pada hipertensi dan gagal jantung.
Resorpsidari usus ±37%, efek maksimalnya
tercapai sesudah 2-4 jam dan bertahan minimal
24 jam. PP-nya 95%, plasma-t½ ±23 jam, eks-
kresinya lewat urin secara utuh.
Dosis:hipertensi oral 1x sehari 10 mg, mak-
simal 1-2x 20 mg; dekompensasi 1 dd 2,5 mg,
maksimal 1-2 dd 10 mg.
*Cibadrex = benaze pril 10 + HCT 12,5 mg.
6d. Cilazapril: Vascase
Derivat diazepin long-acting ini (1990) di
dalam hati dihidrolisis menjadi zat aktif cila-
zaprilat dengan t½ rata-rata 40 jam. Khusus
dipakai pada hipertensi.
Dosis: 1 dd 1,25 mg selama 2 hari, lalu 1 dd
2,5-5 mg.
6e. Trandolapril: Mavik
sesudah absorpsi terbentuk trandolapril (BA
10%) dan trandolaprilat (BA 70%) yang 8 kali
lebih kuat dari trandolapril dan mencapai
kadar darah maksimal dalam 4-10 jam.
Dosis:sehari 1-8 mg sebagai dosis tunggal
atau terbagi. Untuk penderita yang meng-
gunakan diuretik atau penderita gangguan
ginjal, dosis pertamanya 0,5 mg.
6f. Moexipril: Univasc
Merupakan suatu prodrug yang daya ker-
janya sebagai obat antihipertensi khusus
berdasar metabolitnya moexiprilat. Ab-
sorpsinya lengkap dengan BA sekitar 13%,
namun makanan menurunkannya dengan
kuat. Kadar darah maksimal tercapai dalam
hampir 1,5 jam dengan t½ berkisar antara
2-12 jam.
Dosis: sehari 7,5-30 mg (tunggal atau ter-
bagi). Untuk penderita yang memakai
diuretik atau gangguan ginjal, dosis sepa-
ruhnya.
B. AT-II RECEPTOR BLOCkERS
6e. Losartan:Cozaar,*Hyzaar
Senyawa imidazol-tetrazol ini yaitu AT
II-blocker pertama yang dikembangkan
(Timmermans et al. 1993)30 dan merupakan
yang pertama kali dipasarkan (1995). Berla-
inan dengan penghambat ACE, zat ini tidak
mengham bat enzim ACE yang merombak
angiotensin I menjadi AT II, namun memblok
reseptor-AT II dengan efek vasodi lata si.
Efek maksimalnya baru nyata sesudah bebe-
rapa minggu, seperti juga halnya dengan
antihipertensiva lain. Studi besar-besaran di
A.S. dan U.K.menunjukkan keampuhan yang
sama dengan atenolol terhadap hipertensi,
terutama pada pasien diabetes. Efek melin-
dunginya terhadap stroke dan infark jan-
tung ditingkatkan dengan masing-masing 25
dan 13%.
Losartan juga merupakan antagonis dari
reseptor thromboksan A2 dan berkhasiat me-
ngurangi agregasi pelat darah.
Resorpsinya dari usus baik, namun BA-nya
hanya 33% berhu bung FPE besar. Kadar
puncak dalam darah dicapai sesudah 3-4
jam. PP 99%, plasma-t½ 2 jam, dari metabolit
aktifnya 6-9 jam. Ekskresi melalui urin (35%)
dan feses (±58%).
Efek samping yang paling sering yaitu
pusing, jarang terjadi hipotensi ortostatik
dan hiperkaliemia. Batuk kering dapat ter-
jadi, namun lebih jarang dibandingkan de-
ngan ACE-inhibitors. Kombina sinya dengan
diuretika thiazida memperkuat efek hipoten-
sif nya.
Dosis: oral 1 dd 50 mg, bila perlu dinaikkan
sesudah 3-6 minggu sampai 1 dd 100 mg.
Dosis harian total berkisar antara 25-100
mg.
*Hyzaar=losartan 50 + HCT 12,5 mg.
Obat-obat lainnya dari kelompok sartan yang
tersedia yaitu :
* Valsartan (Diovan*,Co-Diovan) 1996, ada-
lah derivat dengan sifat yang lebih kurang
sama, t½ 9 jam -1 dd 80-160 mg.
* Irbesartan (Aprovel, *CoAprovel)22, 1997,t½
11-15 jam - 1 dd 150- 300 mg
* Candesartan (Atacand, *Atacand Plus)
1997, t½ 9 jam -1 dd 4 - 16 mg
* Eprosartan (Teveten) 1997, t½5-9 jam - 1 dd
600-800 mg
* Telmisartan(Micardis)1998. t½> 20 jam - 1
dd 40-80 mg
* Olmesartan (Olmetec,Benicar)2001 - 1 dd
20-40 mg
Bagi lansia di atas 75 tahun sebaiknya
dimulai dengan setengah dosis biasa.
Zat-zat ini berefek melindungi ginjal ter-
hadap kerusakan lebih lanjut pada pasien
diabetes type-2 dan memperlambat terja-
dinya albuminuria pada penderita.
PENGHAMBAT RENIN
LANGSUNG
Memblokir pengubahan angiotensinogen
(yang merupakan substrat dari renin) men-
jadi Ang I yang seterusnya mengurangi pem-
bentukan Ang II.
Satu-satunya obat dari kelompok ini yang
klinis dipakai terhadap hipertensi yaitu
aliskiren (Tekturna,Rasilez2007) yang meru-
pakan inhibitor renin generasi kedua. Wa-
laupun bioavailability-nya rendah (±2,5%),
hal ini dapat diimbangi dengan daya ker-
janya yang kuat. Kadar puncaknya dalam
plasma sudah tercapai dalam waktu 3-6 jam
dengan t1/2 20-45 jam, yang memicu
efek antihipertensifnya masih berlangsung
beberapa hari sesudah obat dihentikan
Absorpi oleh tubuh dikurangi oleh ma-
kanan berlemak. Obat ini dapat dipakai
oleh lansia, penderita gangguan hati dan
ginjal, serta bagi penderita diabetes tipe II
(Vaidyanathan et al, 2008)33.
Aliskiren merupakan obat antihipertensi
efektif dan dapat dipakai sebagai mono-
terapi atau dikombinasi dengan a.l. ACE
inhibitors, ARB dan HCT dengan hasil aditif
dan memiliki efek kardio- dan renoprotektif.
Juga dianjurkan sebagai pilihan alternatif bila
penderita tidak berhasil ditangani dengan
obat antihipertensi lain.
Efek samping. biasanya ringan dan
terdiri a.l. dari diare (pada dosis tinggi), nyeri
perut, sakit kepala dan pusing, batu ginjal
dan gout, juga batuk, namun jauh lebih kurang
daripada efek samping obat-obat penghalang
ACE. Seperti juga semua penghalang RAS
lainnya, aliskiren tidak boleh diberikan pada
wanita hamil.
7. VASOdILATOR
Vasodilator yaitu zat-zat yang berkhasiat
vasodilatasi langsung terhadap arteriole dan
dengan demikian menurunkan TD tinggi.
Kelompok 1 s/d 6 yang telah dibahas di atas
juga menim bulkan vasodilatasi, namun secara
tidak langung melalui blokade SSP, aktivasi
SSP di otak dan lain-lain. Vasodi lator perifer
yang khusus dipakai pada gangguan
sirkulasi perifer, telah dibahas di bab yang
lalu (Bab 34, Vasodilator). Vasodi la tor koro-
ner, yang khusus mendila tasi pembu luh jan-
tung, akan dibica ra kan di bab berikut.
pemakaian nya khusus sebagai obat-obat
pilihan ketiga, terutama bersama dengan
beta-blocker dan diureti kum, bila kombinasi
kedua obat terakhir kurang memberikan
hasil. Kombinasi itu menguntungkan
sebab efek samping vasodilator berupa ta-
chycardia dan retensi garam dan air ditiada-
kan oleh masing-masing b-blocker dan di-
uretika. Kini, “triple therapy’ itu sudah
banyak diganti dengan obat-obat hipertensi
baru (antagonis Ca, pengham bat ACE, ATII-
blockers).
Efek samping lainnya yaitu pusing, nyeri
kepala, muka mer ah, hidung mampat, de-
bar jantung dan gangguan lambung-usus.
Biasanya efek ini bersifat sementara.
Kehamilan. Hanya hidralazin dapat digu-
nakan oleh wanita hamil dengan aman,
sedang dari dihidralazin dan minoksidil
belum tersedia cukup data. Ketiga obat men-
capai air susu ibu.
MONOGRAFI
7a. Hidralazin: Apresolin,*Ser-ap-es
Derivat-hidrazin ini yaitu salah satu
obat hipertensi pertama (1952). Tidak layak
diguna kan sebagai monoterapi berhu bung
efek sampingnya tachycardia (perhatian bagi
para lansia) dan tachyfilaksis. Efek samping
lainnya terdiri dari sakit kepala, pusing, mual
dan sindrom lupus yang biasanya timbul
sesudah pemakaian 6 bulan terus menerus.
Pengobatan kombinasi dengan b-blocker
dan thiazida lebih efektif, namun sekarang
sudah terdesak oleh obat-obat antihipertensi
baru.
Resorpsi dari usus pesat dan lengkap, PP
±85%, plasma-t½ ditentukan secara genetik,
tergantung pada kecepa tan biotransformasi
dalam hati melalui asetilasi 2-4 jam pada
slow acetylators dan ±45 menit pada fast ace-
tylators. Kadar tertinggi dalam plasma dan
efek hipotensif maksimal tercapai 30-120
menit sesudah diminum. Efek hipotensif nya
berlangsung lama, 8-12 jam akibat pengikatan
kuat pada dinding pembuluh.
Dosis: oral semula 2-3 dd 10-25 mg p.c., bila
perlu berangsur-angsur dinaikkan sampai
maksimal 200 mg sehari dalam 3-4 dosis.
*Ser-ap-es: hidralazin 25 + reserpin 0,1 +
HCT 15 mg
* Dihidralazin (Nepresol, *Dellasidrex, *Adel-
phane) yaitu derivat (1953) dengan sifat dan
efek samping sama; di dalam tubuh zat ini
diubah 10% menjadi hidralazin. Plasma-t½
4-5 jam tanpa perbedaan antara slowdanfast
acetylators. Dosis: oral permulaan 3 dd 12,5
mg, pemeliharaan 2 dd 25 mg, maksimal 200
mg sehari.
*Adelphane = dihidralazin sulfat 10 +
reserpin 0,1 mg.
* Dellasidrex=dihidralazin 10 + reserpin 0,1
+ HCT 10 mg
GOLONGAN NAMA OBAT
DOSIS LAZIM FREKUENSI
mg/hari /HARI
DIURETIKA :
– thiazida hidroklorothiazida (HCT) 12,5-50 1
klorothiazida (Diuril) 125-500 1-2
klortalidon 12,5-25 1
indapamida (Lozol) 1,25-2,5 1
polithiazida (Renese) 2-4 1
– diuretika lengkungan bumetanida 0,5-2 2
furosemida (Lasix) 20-80 2
– penghemat kalium amilorida (Midamor) 5-10 1-2
triamterene 50-100 1-2
– aldosteron reseptor blocker spironolakton (Aldactone) 25-50 1
BETA-BLOCKER asebutolol (Sectral) 200-800 2
atenolol (Tenormin) 25-100 1
bisoprolol (Concor) 2,5-10 1
*karvedilol (Dilbloc) 12,5-50 2
*labetalol (Trandate) 100-200 2
metoprolol (Seloken) 50-100 1-2
nadolol (Corgard) 40-120 1
pindolol (Visken) 10-30 1
propranolol (Indral) 40-160 2
timolol (Blocadren) 20-40 2
ALFA-BLOCKER doksazosin (Cardura) 1-16 1
prazosin (Minipress) 2-20 2-3
tetrazosin (Hytrin) 1-20 1-2
alfuzosin (Xatral XL) 10 1
tamsulosin (Omnic) 0,4 1
CA CHANNEL BLOCKERS diltiazem (Herbesser) 60-120 1-3
(non-dihidropiridin) verapamil (Isoptin) 80 3-4
(dihidropiridin) amlodipin (Norvask) 2,5-10 1
felodipin (Plendil) 2,5-20 1
nikardipin SR (Cardene) 40-60 2
nifedipin LA (Adalat CC) 30-60 1
nimodipin (Nimotop) 60 3
nisoldipin (Syscor) 5-20 2
lercanidipin (Zanidip) 15-20 1
nitrendipin (Baypress) 5-20 2
Tabel 35-4: Ikhtisar Antihipertensiva
7b. Minoksidil: Lonnoten,Rogaine
There is only one cure for grey hair and baldness.
It was invented by a Frenchman. It is called the
guillotine.
PG Wodehouse, 1881-1975; revised.
Derivat pirimidin ini (1965) yaitu vasodi-
lator kuat dengan kerja langsung terhadap
dinding arteriole. Mekanisma kerjanya ber-
dasarkan aktivasi K+ channel di otot licin
dan merelaksasinya. Mulai kerjanya cepat,
yaitu dalam 30 menit dan mencapai puncak
sesudah rata-rata 5 jam; efeknya bertahan 2-5
hari. dipakai hanya pada hipertensi hebat
yang resisten terhadap antihipertensiva lain,
terutama pada penderita pria dengan gang-
guan ginjal. Harus selalu dikombinasi de-
ngan diuretikum terhadap retensi cairan
dan b-blocker untuk meniadakan efek kar-
diovaskular (mirip hidralazin). Antara dosis
dan efek ada korelasi baik (kurva curam).
ACE BLOCKERS cilazapril (Vascase) 1,25-5 1
benazepril (Cibacen) 10-40 1
enalapril (Tenace) 5-40 1
fosinopril (Acenor-M) 10-40 1
kaptopril (Capoten) 25-50 1-2
kuinapril (Accupril) 10-80 1
lisinopril (Zestril) 10-40 1
perindopril (Prexum) 4-8 1
ramipril (Triatec) 2.5-10 1
AT II ANTAGONIS eprosartan (Teveten) 400-800 1-2
irbesartan (Aprovel) 150-300 1
kandesartan (Atacand) 4-16 1
losartan (Cozaar) 50-100 1
olmesartan (Olmetec) 20-40 1
telmisartan (Micardis) 40-80 1
valsartan (Diovan) 80-160 1
AGONIS a2-ADRENERG guanfasin (Estulic) 0,5-2 1
klonidin (Catapres) 0,075 3
metildopa (Aldomet) 250-1000 2
reserpin (Serpasil) 0,1-0,25 1
VASODILATOR (langsung) hidralazin (Apresoline) 25-50 2
dihidralazin (*Adelphane) 12,5-25 2-3
minoksidil (Rogaine) 5-25 1-2
Minoksidil juga merupakan perangsang
ekskresi kuat dari renin dan aldosteron.
pemakaian nya sebagai perangsang per-
tumbuhan rambut pada kebotakan tertentu
berdasar hipertrichosis (tumbuh rambut
berlebihan) yang nampak sebagai efek sam-
ping akibat aktivasi dari K+ channel terse-
but di atas. Senyawa ini merangsang DNA
sintesis di foliker rambut, sehingga pertum-
buhan rambut diperbaiki. Minoksidil hanya
efektif pada alopecia androgenetica pada pria
(botak bundar di ubun-ubun dan ‘teluk’ di
sisi depan: ‘Jezuits crown’, ‘Geheimrats ecke’).
Pada bentuk kebota kan lain (akibat menua,
keturunan) tidak ampuh. Juga pada wanita
dilaporkan efektif (Ph.Wkbl.2001:137:373).
Efeknya baru nyata sesudah ±4 bulan pada
hanya ±30% dari pemakai. Bila peng guna-
annya dihentikan, pertumbuhan rambut baru
juga berhenti dalam masa 4 bulan.
Senyawa-senyawa lain yang dapat mem-
perbaiki pertumbuhan rambut yaitu perin-
tang 5-alfa-reduktase seperti finasterida dan
dutasterida, sedang bagi wanita yaitu
siproteron yang memblokir reseptor andro-
gen.
Efek sampingnya selain hipertrichosis rever-
sibel, juga tachy cardia dan udema (retensi
garam dan air), yang adakalanya tidak da-
pat diatasi dengan diuretika kuat (loop di-
uretika), seperti furosemida.
Dosis: oral semula 1 dd 5 mg, bila perlu
berang sur-angsur dinaikkan sampai mak-
simal 2 dd 25 mg.
Alopecia: larutan 2% dalam propilen glikol/
alkohol (Rogaine) dimasase 2 kali sehari 1
ml pada kepala yang kering. Adakalanya
pemakaian topikal ini pada sebagian orang
memicu efek kardiovaskular minimal.
ANTILIPEMIKA
KOLESTEROL
Kolesterol (Yun.: chole = empedu, stereos =
padat) yaitu zat alamiah dengan sifat fisik
serupa lemak namun berumus steroi da, seperti
banyak senyawa alamiah lainnya. Kolesterol
merupakan bahan bangun esensial bagi
tubuh untuk sintesis zat-zat penting, seperti
membran sel dan bahan isolasi sekitar serat
saraf, begitu pula hormon kelamin dan anak-
ginjal, vitamin D serta asam empedu.Koleste rol
ada pula dalam lemak hewani, kuning
telur dan batu empedu.
Resorpsinya dari usus hanya terjadi bila ada
cukup asam empedu untuk mengemulsinya.
Tergantung dari susunan makanan, a.l.
jumlah kandungan kolesterol, lemak hewani
dan serat nabati setiap hari dapat diserap
sebanyak 200-600 mg kolesterol. Di samping
itu tubuh, terutama hati, memben tuk 700-
1.000 mg kolesterol sehari untuk memenuhi
kebutuhannya.
Sintesis. Dalam keadaan normal hati mele-
paskan kolesterol ke darah sesuai kebutuhan.
namun bila diet mengandung terlampau ba-
nyak kolesterol atau lemak hewani jenuh
maka kadar kolesterol darah akan meningkat.
sesudah diserap tubuh, sebagian lemak dan
minyak dalam bahan pangan dipakai
sebagai sumber energi, melalui reaksi pe-
nguraian: CO2 + H2O + kalori. Zat-zat perom-
bakan lainnya di dalam hati diguna kan lagi
untuk sintesis kolesterol dan lemak lain.
Sintesis endogen ini disesuaikan dengan ke-
butuhan, misalnya selama berpua sa atau
bila ada banyak kolesterol dalam pa-
ngan, maka pembentukan nya berkurang.
Sebaliknya, bila kadar asam empedu me-
nu run, sintesisnya meningkat untuk dibio-
transformasikan menjadi asam empedu lagi.
Lazimnya, ±2/3 dari kolesterol tubuh disinte-
sis secara endogen, hanya 1/3 berasal dari
pangan (eksogen). Sebagian orang yang genetik
cenderung memben tuk banyak kolesterol
endogen, terlepas dari dietnya, merupakan
pasien hiperkoles terole mia familial.
Kolesterol dan telur. Sejak lama telah di-
curigai bahwa telur dapat meningkatkan
kadar kolesterol darah, maka asupannya
harus dibatasi sampai 1 butir telur seminggu.
Sekarang ini diketahui bahwa orang sehat
dapat setiap hari mengonsumsi telur tanpa
meningkatkan risiko PJP atau stroke (JAMA
1999; 281: 1387-94 dan BMJ 1999; 318: 1094).
Mungkin sekali kadar asam lemak jenuh
yang tinggi dalam telur juga memegang
peranan dalam kasus ini. Lihat selanjutnya
Bab 54, Dasar-dasar diet sehat; Kolesterol.
LIPOPROTEIN
Lipida darah terutama terdiri atas kolesterol,
trigliserida (minyak), asam lemak bebas dan
fosfolipida, yang semuanya tidak dapat larut
dalam darah (> 50% terdiri dari air).
Oleh sebab itu lipida diangkut melalui
plasma darah dalam inti partikel-partikel
yang memiliki kulit (shell) hidrofil yang ter-
diri atas fosfolipida dan kolesterol bebas.
Lapisan permukaan ini juga terdiri atas pro-
tein yang disebut apolipoprotein atau apoprotein
yang berfungsi sebagai “etiket” (label) untuk
reseptor-reseptor sel. Senyawa kompleks de-
ngan protein transpor ini disebut lipoprotein,
suatu makromolekul yang dapat bercampur
baik dengan darah. Sekitar dua per tiga dari
plasma lipoprotein disintesis dalam hati.
Low-density lipoprotein
The Lancet Vol 376 November 13,
2010
Ada beberapa jenis lipoprotein yang sesuai
kandungan lipidanya dibagi dalam beberapa
komponen sebagai berikut.:
– chylomicron yang dibentuk di dinding
usus dari trigliderida dan kolesterol ber-
asal dari makanan. Kemudian TG ini
dihidrolisis oleh lipoproteinlipase dan
sisanya diekskresi oleh hati
– VLDL (very low density lipoprotein) dari
hati, yang bersama chylomicron meng-
angkut sebagian besar TG dan asam
lemak bebas ke jaringan otot dan lemak.
Berat jenis VLDL rendah sekali, memiliki
diameter dari 40-100 nm dan cukup besar
untuk mengeruhkan larutan plasma.
Hampir seluruh partikel LDL dibentuk
dari VLDL.
– LDL(low density lipoprotein) mengangkut
sebagian besar (±70%) kolesterol darah
dari hati yang memiliki reseptor-reseptor
LDL ke jaringan. Proses penarikan LDL
dari plasma melalui reseptor-reseptor
ini merupakan mekanisme utama dalam
pengendalian nilai LDL. Dalam hal ter-
tentu, oksi-LDL, yakni koleste rol yang
telah dioksidasi oleh radi kal bebas, dapat
mengendap pada dinding pembu luh dan
memicu atherosclerosis, lihat di
bawah.
– HDL (High Density Lipoprotein) meng-
angkut kelebihan koleste rol (dan asam
lemak) - yang tidak dapat dipakai
oleh jarin gan perifer- kembali ke hati
untuk diubah menjadi asam empedu.
Dengan bantuan enzim LCAT (= lecithine
cholesterol acyl-transferase), oksi-LDL yang
telah terendap pada dinding pembu-
luh „dilarutkan“ (secara kimiawi: pem-
bentukan ester dengan lesitin) dan juga
diangkut ke hati. HDL memiliki berat
jenis terting gi.
HDL juga disebut sebagai lipoprotein
yang melindungi terhadap CHD, oleh
sebab itu sebaiknya nilai kadar HDL
tinggi. Mekanisme perlindungan dari
HDL terdiri dari apa yang disebut reverse
cholesterol transport, yaitu suatu proses
pa-damana kelebihan kolesterol dari sel-
sel di transpor ke hati untuk selanjutanya
diekskresi. HDL juga melindungi terha-
Tabel 36-1: Jenis lipoprotein, diameter, berat jenis dan komposisinya
dap atherogenesis melalui mekanisme lain,
yaitu yang berhubungan dengan proses
anti-peradangan, anti-oksidatif, anti-agre-
gasi dari pelat darah dan antikoagulan.
Partikel-partikel lipoprotein (chylomi-
cron dan VLDL) tidak bersifat aterogen
sebab ukurannya yang besar (diameter
30-500 nm) tidak memungkinkan menem-
bus dinding saluran darah. Sebaliknya
partikel LDL (diameter 18-25 nm) dapat
dengan mudah menembus dinding ar-
teri dan menjadi pemicu utama dari
atherosclerosis. HDL yang memiliki par-
tikel terkecil (diameter 5-12 nm) mampu
mengangkut kolesterol dari dinding ar-
teri, yang merupakan dasar dari sifat anti-
aterogennya.
* Apolipoprotein (apo) yaitu komponen
protein penting dari pelbagai lipop ro tein, di
samping fraksi lipida itu di atas. Apo ini
berfungsi a.l. sebagai ligand (‚label‘, etiket) bagi
pengika tan pada reseptor LDL. Ada lima
jenis, yakni apo-A, B, C, D dan E, dengan
sub -kelasnya. Selain fraksi-fraksi lipida, juga
apo-B dan apo-AI (protein dalam masing-
masing VLDL/LDL dan HDL) ternyata
bersifat aterogen kuat dan juga merupakan
indikator risiko bagi PJP.
HIPERLIPIDEMIA (HLD)
Hiperlipidemia (lebih tepat hiperlipoproteinemia)
yaitu keadaan, pada mana kadar lipoprotein
darah meningkat akibat predisposisi genetik
(keturunan) (hiperlipidaemia primer) dan/
atau yang berhubungan pula dengan diet
individual (diet berkalori tinggi, lemak jenuh
dan kolesterol).
Untuk hiperlipidemia primer dapat dibeda-
kan dua jenis, yaitu:
- hiperkolesterolemia dengan peningkatan
kadar LDL (dan koleste rol total).
Gangguan pada metabolisme lemak ini
merupakan gangguan yang paling umum dan
±5% dari kasus yaitu familial (keturunan),
namun dalam 95% dari kasus tidak diketahui
pemicu nya.
- hipertrigliseridemia, pada mana kadar TG
meningkat.
Chylomikron dibentuk dari asam lemak
berasalkan trigliserida dan kolesterol asupan
makanan yang diabsorpsi di usus kecil oleh
sel-sel epitel di dinding usus dan terdiri
untuk ±85% dari TG dan hanya ±4 % dari
kolesterol. Dalam kapiler jaringan otot dan
jaringan lemak, TG dirombak di bawah
pengaruh lipoproteinlipase menjadi produk
yang masih mengandung banyak TG dan
kolesterol. Pro duk ini lazimnya diolah lebih
lanjut oleh hati. namun bila sebab sesuatu
sebab pengolahan tidak sempurna, maka
sisanya sesudah makan masih bersirkulasi
dalam darah untuk jangka waktu lama. De-
Tabel 36-2: Nilai kolesterol dan TG normal untuk
negara kita dan negara Barat
mikian terjadinya hipertrigliseridemia. Jenis
HLD ini dapat diten tukan dengan naiknya
kadar chylomikron segera sesudah makan.
biasanya gangguan ini jauh hari sudah
memicu bentuk athero sclero sis serius
dan timbulnya masalah sekitar usia 30 tahun.
Kadar trigliserida yang meningkat di antara
150-400 mg/dl cukup memprihatinkan kare-
na sering kali merupakan bagian dari gejala
metabolisme yang berhubungan dengan
resistensi insulin, kegemukan, tekanan darah
tinggi dan meningkatnya risiko akan CVD.
Oleh sebab itu penderita dengan resistensi
insulin harus diwaspadai mengenai kadar
trigliseridanya, walaupun kadar kolesterol
totalnya normal.
Hipertrigliseridaemia hebat (kadar triglise-
rid >1000 mg/dl) perlu diobati untuk meng-
hindari pankreatitis.
Nilai normal dan yang meningkat
Nilai kolesterol normal sangat bervariasi se-
cara geografis. Di negara-negara Asia-Afrika,
makanan sehari-hari umumnya mengandung
lebih sedikit kalori, lemak hewani dan pro tein.
Dengan demikian nilai itu umumnya
lebih rendah dibandingkan dengan negara-
negara Barat, misalnya kadar koles te rol total
masing-masing ±3,9 mmol/l (= 150 mg%)
dan ±5,2 mmol/l (= 200 mg%). Pada tabel
36-2 diberikan angka-angka yang dianggap
normal bagi Indone sia dan negara-negara
Barat, serta nilai yang meningkat.
Semua bayi dilahirkan dengan kadar ko-
lesterol rata-rata 80-100 mg% (2-2,6 mmol/l)
yang selama pertumbuhan berangsur-angsur
naik sampai ±150 mg% (3,9 mmol/l). Di
negara berkembang, biasanya kadar
menetap di tingkat ini, sedang di negara
Barat nilainya terus meningkat sampai rata-
rata 220 mg% (5,8 mmol/l). Kenaikan terse-
but secara fisiolo gis tidak normal dan di-
perkirakan ada hubungan kausal dengan
susunan makanan yang tidak tepat, khu-
susnya mengan dung terlampau banyak
lemak jenuh.
Penggolongan
Sejak 1967 dipakai klasifikasi menurut
Fredrickson untuk membedakan jenis-jenis
hiper lipide mia. Klasifikasi ini memper li-
hatkan 5 tipe berdasar kelainan lipop-
ro tein (kecuali HDL). Tipe I dan III sangat
jarang ditemukan, tipe II dan IV paling
sering ada . Kegunaan klasifikasi ini
agak terbatas, sebab dikenal juga bentuk
campuran; lagi pula hanya menggambarkan
peta lipopro tein yang ada dalam plasma
dan bukan penyakit atau mekanisme patoge-
nesisnya. Maka sekarang ini penggolongan
itu sudah banyak terdesak oleh pem-
bagian atas dasar sebab terjadinya hiper-
lipidemia (fungsional/genetik) yang klinis di-
anggap lebih penting. Klasifikasi dari Gold-
stein ini memungkinkan pembagian gang-
guan-gangguan familial berdasar kelain-
an komponen lipida yang mudah ditentukan
dalam laboratotium, sebagai berikut:
a. kelainan dari VLDL dan chylomicron -
hipertrigliseridemia tersendiri
b. kelainan dari LDL-hiperkolesterolemia
tersendiri
c. kelainan dari HDL
d. hiperlipidemia campuran a + b
Jenis-jenis hiperlipidemia yang dapat terjadi
yaitu :
Tabel 36-3: Jenis hiperlipidemia menurut Fredrickson (WHO) dan terapinya
a. HLD keturunan. Dalam jumlah kecil
(2-3% dari pendu duk), HLD bersifat fa-
mili al akibat kelainan genetik yang me-
mengaruhi langsung metabolisme lipi-
da. Misalnya, pembentukan LDL di-
tingkatkan atau kekurangan reseptor LDL
yang berakibat LDL tidak diserap oleh
sel. Tipe IIa yaitu sama dengan hiperko-
lesterolemia familial, yang kerapkali
sudah ada sejak lahir. Hipertrigliseri-
demia familial dan bentuk kombinasinya
adakalanya terjadi.
b. HLD akibat susunan pangan (terlampau
banyak lemak jenuh dan terlampau sedikit
sayur-mayur) biasanya memicu
HLD tipe II dan IV dengan kenaikan LDL
dan/atau VLDL. Bentuk ini dapat diatasi
dengan diet kalori rendah, yang miskin
kolesterol-TG dan kaya akan asam lemak
poly-unsaturated (lihat Bab 54. Dasar-dasar
diet sehat). Bila diet ini tidak memberikan
hasil, baru lah dipakai obat-obat sesuai
tabel.
c. HLD sekunder akibat penyakit, misal-
nya diabetes, hipotiro sis, insufisiensi gin-
jal menahun, obesitas, penyakit hati ter-
tentu. Atau akibat pengobatan dengan
misalnya hormon (obat-obat KB), kor-
tikosteroida, diuretika tiazida dan beta-
blocker. Lazimnya gangguan ini akan
sembuh sesudah pemicu nya dihilang-
kan. Antilipemika biasanya tidak digu-
nakan, kecuali mungkin pada penderita
diabetes, yang risiko atherosclero sisnya
sangat besar sebab sistem pembuluhnya
kurang kuat.
Gejala
Sering kali HLD tidak memperlihatkan
gejala nyata, adakalanya xanthomata, yaitu
lapisan kuning (Yun. xanthos) pada kulit,
khususnya pada kelopak mata dan siku.
Hiperkolesterol emia familial biasanya
sudah menjadi manifes pada usia muda,
antara 20 - 40 tahun, dalam bentuk angina
pectoris dan infark jan tung.
Faktor risiko
Hiperkolesterolemia dan hipertrigliseride mia me-
rupakan faktor risiko bagi atherosclerosis dan
akhirnya penyakit jantung dan pembuluh
(PJP), khususnya angina dan infark jantung.
Faktor-faktor risiko terpenting dari CHD
yaitu kadar LDl yang tinggi, kadar HDL
yang rendah, merokok, adipositas, tekanan
darah tinggi, diabetes tipe 2, usia yang me-
ningkat dan riwayat CHD dari keluarga.
Petunjuk-petunjuk utk mengurangi faktor
risiko terdiri dari a.l. olah raga (berjalan ka-
ki cepat 20-30 menit sehari atau 150 menit
dalam seminggu), pola makan sehat yang
terdiri dari mengurangi konsumsi le-mak,
menghindari trans-fat, makan ikan berlemak
2 kali atau lebih dalam seminggu dan kom-
sumsi makanan yang kaya akan asam alfa-
linolenik seperti minyak kanola dan minyak
kacang kedele, serta mengurangi minum-
an bergula. Anak-anak juga harus dibekali
petunjuk-petunjuk demikian sebab kelaku-
an/kebiasaan mengenai kesehatan yang
buruk diperoleh pada waktu anak-anak.
– Stres juga memegang peranan nyata,
terutama pada orang dengan struktur
kepribadian tipe A. Menurut peneliti Fried-
man & Rosenman, orang tipe A bersifat
sangat ambisius dan berseman gat ber-
lebihan, tidak sabaran, bekerja keras
dan cepat. Mereka lebih besar risikonya
mengidap PJP daripada orang tipe B
yang lebih santai dan tenang, tidak selalu
sibuk dan tidak tergesa-gesa.
– LDL tinggi (>175 mg%) yaitu faktor
risiko terpen ting, terlebih pula bila TG
meningkat (>310 mg%). LDL dapat ditu-
runkan dengan a.l. penurunan berat ba-
dan dan diet dengan mengu rangi lemak
jenuh dan koles terol serta peningkatan
asupan lemak tak-jenuh, serat dan protein
nabati.
– HDL rendah (<35 mg%) dapat disebabkan
oleh merokok, obesitas dan kurang
gerak badan, juga akibat obat-obat se-
perti diuretika dan β-blocker, hormon
kelamin (anabolika) dan hormon stres
(adre nalin dan kortisol).
Faktor-faktor baik
Banyak studi membuktikan bahwa HDL
tinggi (> 60 mg%) memiliki fungsi pelindung
terhadap PJP, mungkin sebab khasiatnya
dapat ‚melarutkan‘ endapan koleste rol pada
dinding pembu luh sehingga meng hindar i
pembentu kan atheroma.
Peningkatan HDL dapat dicapai dengan
melakukan olahraga inten sif, menurunkan berat
badan dan berhenti merokok. HDL yang me-
ningkat juga ditemukan pada mereka yang
sekali-kali minum alkohol dalam jumlah ke-
cil dan bila kadar vitamin C di lekosit tinggi.
HDL dinamakan juga ‘kolesterol baik’,
sedang nama julukan LDL yaitu ‘ko-
lesterol buruk’.
*Alkohol. Efek pelindung dari minum al-
kohol dalam jumlah kecil (bir, anggur 1-3
konsumsi sehari) terhadap PJP dan risiko
meninggal teruta ma didasarkan atas pe-
ningkatan HDL (dengan 10-20%). Sifat al-
kohol lainnya yang juga memegang pe-
ranan yaitu peleba ran pembu luh, efek fibri-
nolitis (melarutkan fibrin) dan penguran gan
kecenderungan beku darah. Dalam anggur
merah pemeran penting yaitu kandun gan
bioflavonoida (polife nol) yang berkhasiat anti-
oksidans dan menghambat oksidasi LDL.
* Perbandingan kolesterol total : HDL.
Telah ditentukan bahwa kadar HDL sangat
penting untuk memperkirakan risiko PJP,
misalnya bila kadar HDL < 35 mg%, maka
risiko itu akan sangat meningkat. Hen-
daknya kadar HDL setinggi mungkin agar
atheroma dapat dilarutkan, dengan diban-
tu oleh penurunan kadar LDL. Para ahli
sependapat bahwa kuosien kolesterol total
(= HDL + LDL + VLDL + kolesterol bebas) :
HDL-kol merupakan peramal risiko PJP yang
lebih baik. Kuosien sebaiknya < 4,5; semakin
rendah kuosien ini, semakin kecil risiko
itu .
* Antihipertensiva. Sejumlah obat hipertensi,
yakni diuretika tiazida dan kebanyakan beta-
blocker memengaruhi kuosien itu se-
cara buruk, maka pemakaian jangka pan-
jangnya disang sikan. namun pada tahun
1990-an telah dipastikan bahwa obat-obat itu
justru memperkecil risiko meninggal akibat
PJP; mengenai obat hipertensi lainnya hal ini
belum ditentukan dengan jelas.
ATHEROSCLEROSIS (AS)
Atherosclerosis (Yun. athere = bubur, skleros
= keras), juga disebut pengapuran dinding
pembuluh, yaitu gangguan arteri besar dan
sedang yang bercirikan bengkak lokal pada
lapisan-dalam (intima) dan pengerasan pada
lapisan-tengah (media) dinding pembuluh.
Bengkak itu terdiri dari oksi-LDL yang telah
mempene trasi sel-sel intima, endapan kapur,
fibrinogen serta jaringa n ikat dan disebut
atheroma(beng kak berisi zat lunak seperti
bubur).
Etiologi. Di negara-negara Barat kasus athe-
rosclerosis (AS) sering ditemukan, hingga
banyak orang menganggapnya sebagai proses
menua normal. Proses terjadinya ganggu an
ini kebanyakan sudah dimu lai pada orang
dewasa muda usia 20-30 tahun dengan mun-
culnya ‘fatty streaks’ pada intima. Fatty streaks
yaitu bercak-bercak yang terdiri dari sel-
sel busa berisi lemak yang menumpuk di
intima. Pada tahap selanjutnya oksi-LDL dan
garam kalsium, sel-sel radang dan jaringan ikat
tertimbun pada streaks itu yang lalu
diselubungi dengan jaringan otot-polos. tahap
ini dapat ber langsung selama puluhan tahun
tanpa ge ja la, padamana streaks menebal
sampai 2-3% setahun. Akhirnya antara
usia 50-60 tahun terjadi plaq ues aterosklero-
tik, plak/lem peng tebal yang menyumbat
pembuluh hingga lubangnya menyem pit
sampai 30% dan penyalu ran darah sangat
terhambat. Lagipula kelenturannya sangat
berkurang. Baru pada saat itu muncullah
gangguan serius dan tergantung dari lokasi
penyum ba tannya dapat timbul beberapa ge-
jala mis. angina, infark jantung dan stroke.
Insidensi dan parahnya gangguan-gangguan
ini diperhebat oleh faktor-faktor risiko lain
seperti merokok, hipertensi, diabetes, riwayat
keluarga atau riwayat kesehatan sendiri bila
pernah mengidap penyakit jantung atau
pembesaran bilik jantung kiri.
Peradangan dinding pembuluh ternyata ber-
peran penting pada komplikasi AS. Lihat
juga Bab 37. Infark jantung.
Penanganan hiperlipidemia. Atherosclerosis
yang sudah terbentuk pada hakikatnya tidak
bisa ditia dakan dengan pengobatan. namun
riset menunjukkan bahwa penurunan kolesterol
total dengan antili pe mika dapat “melarutkan”
plak ateroskle rotik (‘regression’). Untuk ini pe-
ningkatan HDL yaitu lebih esensi al dari-
pada penurunan LDL. Selain kombinasi da-
mar (resin) dengan asam nikotinat, teruta ma
penghambat redukta se (sta tin ), dapat me-
nimbulkan regresi itu .
Dalam situasi gawat tertentu dapat dila-
kukan rekanalisissi dari arteri yang telah
tersumbat oleh atheroma (metode dr Dotter,
‘dottering’- stent), atau dalam kasus berat
bedah bypass. Lihat selanjutnya Bab 37, sub 2,
Angina pectoris.
Bagi kebanyakan orang penyesuaian pola
hidup dan diet sehat lebih bermanfaat untuk
menurunkan kadar kolesterol yang tinggi
dan mengurangi risiko gangguan vascular
daripada pemakaian obat-obat dan juga
lebih murah.
* Diet penurunan lipid. Unsur-unsur utama
yang berkaitan dengan cara ini yaitu :
– kurangi pemasukan lemak (sampai ±30%
dari energi total) ;
– misalnya kurangi asupan produk-produk
dari susu (dairy) dan daging (susis, kor-
net) yang merupakan sumber utama
lemak jenuh untuk diganti dengan ikan
dan unggas
– substitusi minyak jenuh dengan minyak
mono/poly-unsaturated (minyak olive,
kembang matahari, jagung atau kedele)
– kurangi asupan kolesterol dengan meng-
hindari a.l. jeroan, hati, otak dan lain-lain.
– tingkatkan asupan serat, mis. sayuran, buah-
buahan, sereal murni dan lain-lain.
– kurangi asupan alkohol, sebab bila ber-
lebihan merupakan sebab penting dari
hiperlipidemia sekunder dan mengaki-
batkan parahnya gangguan primer
– kurangi berat badan. Obesitas yang
sendirinya sudah merupakan faktor
risiko gangguan kardiovaskuler, juga
memicu lebih parahnya gangguan
hiperlipidemia
– gunakan makanan yang mengandung
ester stanol. Stanol tumbuhan, seperti
margarin khusus (Benecol), mengurangi
absorpsi kolesterol dari saluran cerna.
Mekanismenya yaitu stanol menempati
titik-titik dalam misel yang mengantar
lipid ke sel-sel mukosa lambung-usus.
PENGOBATAN HLD
* HLD ringan (dengan nilai kolesterol ±240
mg% atau TG ±310 mg%) akibat susunan
makanan yang keliru, bia sanya dimulai de-
ngan diet. Bahan makanan hendaknya miskin
lemak jenuh dan kolesterol serta kaya serat nabati
(±200 g sayuran + 2-3 butir buah-buahan
sehari). Dengan diet itu dapat dicapai
penuru nan koles te rol ±10%.
* HLD berat. Bila hasilnya belum memuaskan
atau bila kadar kolesterol > 310 mg% perlu
diberi kan suatu obat antilipemik, yaitu damar,
statin atau kombinasi nya. Derivat nikotinat
juga dapat dipakai . Pada hiperlipide mia
jenis famili al dianjurkan suatu statin.
* Hipertrigliseridemia (> 310 mg%) dapat
efektif diobati dengan fibrat yang meng-
hambat masuknya chylomikron dari usus
ke darah dan mengaktivasi proteinlipase.
Damar tidak dianjur kan sebab peningkatan
produksi VLDL memicu kenaikan
kadar TG.
ANTILIPEMIKA
Antilipemika yaitu obat-obat yang dapat
menurunkan kadar koleste rol dan/atau TG
darah yang tinggi. Obat-obat itu terse-
dia dalam 4 kelompok utama:
a. Damar penukar anion/pengikat asam em-
pedu: kolestiramin dan
.jpg)
