aja dihasilkan, radikal hidroksil
memiliki reaktifitas yang sangat tinggi dan memicu crosslingking kovalen atau propagasi radikal bebas memiliki variasi
yang luas terhadap molekul-molekul biologi. Ion-ion superoksida
dalam sel cenderung terkonsentrasi dalam mitokondria karena ionion ini bersifat reaktif dan terus berjalan sangat jauh dalam status
tidak berubah dan frekuensinya lebih sedikit ditemukan dalam
nukleus daripada dalam sitoplasma. Radikal-radikal hidroksil tidak
mengalir jauh dari tempat asal mereka dibentuk. Hidrogen peroksida
lebih stabil dan dapat melakukan perjalanan melintasi membran
nukleus masuk ke dalam nukleus atau dekat sel membran dimana
radikal hidroksil dapat dibentuk ketika bertemu dengan ion-ion
logam berat. Hidrogen peroksida dapat merusak protein secara
langsung melalui oksidasi gugus-SH. Radikal hidroksil dapat
bereaksi dengan molekul-molekul (LH) dalam membran untuk
. menghasilkan radikal molekul lipid (alkil = L)
. OH + LH L + H2O
Radikal-radikal lipid dapat bereaksi secara langsung dengan
oksigen (autooksidasi) dan melakukan propagasi sendiri dalam
bentuk reaksi berantai membentuk peroksida lipid (radikal peroksil
lipid, yaitu molekul-molekul lipid yang mengandung gugus oksigen
yang saling berpasangan --OO--):
.
L + O2 LOO
. .
LOO + LH LOOH + L
Reaksi pertama yaitu sekitar 15 kali lebih cepat dengan
oksigen tunggal daripada dengan oksigen triplet normal. Oksigen
tunggal memiliki energi yang cukup, dan bereaksi secara langsung
dengan ikatan ganda pada asam-asam lemak tidak jenuh tanpa
memerlukan radikal bebas perantara (intermidiet). Hidroperoksida
lipid (LOOH) dapat menaikkan reaksi Fenton seperti berikut ini:
Fe + LOOH + H+Fe + OL + H2O
. Radikal alkoksi lipid (alkoksi = alkoksil = OL) yaitu lebih
reaktif dan lebih merusak daripada radikal peroksida lipid (peroksil)
.
(peroksi = peroksil = LOO). Dengan demikian, urutan yang paling
. .
kecil yaitu tahap satu radikal bebas L menjadi dua radikal ( L dan
.OL) dan seterusnya hingga terjadi auto-amplifikasi reaksi berantai.
Namun, jika dua alkil, alkoksil atau molekul-molekul radikal peroksil
collide akan meniadakan satu dengan lainnya, harus membutuhkan
energi dengan membentuk cross-lingking (ikatan kovalen) antara dua
molekul lipid.
Di bagian luar mitokondria, superoksida dan hidrogen
peroksida dapat dibentuk di retikulum endoplasma melalui proses
oksidasi yang melibatkan sitokrom P-450 dan NADPH-sitokrom-c
reduktase. Akumulasi abnormal berbagai macam metabolit seperti
asam laktat, piruvat, asetoasetil-KoA dan gliseraldehid-3-phosphat
dapat meningkatkan kadar NADH oksidase dan flavoenzim bentuk
reduksi seperti xanthine oksidase. Ketidakhadiran aseptor elektron
yang cukup, substrat enzim dapat secara langsung mentransfer
3+ elektron-elektron menjadi O atau Fe menjadi bentuk superoksida 2
2+
atau Fe . Asam askorbat membentuk H O melalui reaksi 2 2
autooksidasi (kombinasi langsung dengan oksigen). Asam askorbat
dan merkaptans (thioalkohol, yaitu senyawa yang memiliki gugusSH, dimana sulfur disubstitusi oksigen pada alkohol) yang
3+ 2+ 2+ memiliki kemampuan mereduksi Fe dan Cu menjadi Fe dan
+ Cu , kadang-kadang meningkatkan reaksi Fenton.
Peroksidasi lipid pada asam-asam lemak rantai panjang tak
Asam-asam lemak rantai panjang tak jenuh lebih rentan
terhadap oksidasi radikal bebas daripada beberapa makromolekul
lainnya di dalam tubuh dan bersifat sensitif terhadap radikal bebas
yang secara eksponensial meningkatkan kerusakan dengan beberapa
ikatan ganda. Kajian terhadap lipid hati manusia dan burung (burung
merpati) memperlihatkan hubungan yang berbanding terbalik antara
waktu hidup maksimum dengan jumlah ikatan ganda. Namun,
phospolipid tidak jenuh pada otak tidak bervariasi seperti ada
pada banyak mamalia, hal ini kemungkinan mengindikasikan
pentingnya asam-asam lemak tidak jenuh untuk mendukung fungsi
saraf.
C. Berbagai Macam Antioksidan PenetralisirRadikal Bebas
Sel-sel hewan memiliki 3 enzim penting yang memiliki
fungsi berkaitan dengan superoksida dan hidrogen peroksida, yaitu
superoksida dismutase (SOD), glutathion peroksidase dan katalase
(CAT). Dismutase yaitu enzim yang mengkatalisis reaksi dua
molekul yang identik menghasilkan molekul-molekul dalam status
oksidatif yang berbeda. Ketidakhadiran SOD, dua ion superoksida
dapat secara spontan mengalami dismutasi menghasilkan hidrogen
peroksida dan oksigen tunggal. SOD mengkatalisis reaksi antara dua
ion superoksida untuk menghasilkan hidrogen peroksida dan oksigen
triplet. Katalase mengkatalisis pembentukan air dan oksigen bebas
dari hidrogen peroksida. Katalase hadir dalam jumlah yang terbatas
pada organel-organel bermembran yang dikenal dengan peroksisom.
Peroksisom mengandung enzim-enzim yang mendegradasi asamasam amino dan asam-asam lemak yang menghasilkan hidrogen peroksida sebagai produknya. Glutathion yaitu tripeptida yang
tersusun asam-asam amino sistein, glisin dan asam glutamat.
Glutathion yaitu antioksidan utama dalam bagian non-lipid pada sel
(yang paling banyak di sitoplasma). Glutathion berada dalam bentuk
tereduksi (GSH) dan dalam bentuk teroksidasi (GSSG). Glutathion
peroksidase menetralisir hidrogen peroksida dengan mengambil
hidrogen dari dua molekul GSH dan menghasilkan dua molekul air
dan satu GSSG. Enzim glutathion reduktase kemudian membentuk
kembali GSH dari GSSG dengan NADPH sebagai sumber hidrogen
(yang memungkinkan mengapa selenium memiliki kemampuan
sebagai anti-kanker). Eliminasi hidrogen peroksida oleh glutathion
dapat ditulis dengan persamaan reaksi sebagai berikut:
Lalat buah transgenik dengan masa hidup yang panjang
memiliki enzim yang mampu mensintesis GSH melalui ekspresi
yang berlebihan. Lalat transgenik ini mengalami pertambahan waktu
hidup yang lebih panjang mendekati 50% dibandingkan sebelum
perlakuan. Kadar glutathion semakin menurun seiring bertambahnya
umur. Radikal bebas beraksi pada lipid untuk menghasilkan
peroksida (-O-O-bonds) menghasilkan epoksida mutagenik dan
pigmen penuaan yang dapat larut (insoluble) dan tidak dapat dicerna
(non-digestible) seperti lipofuchsin. Glutathion peroksidase atau
glutathion perusak peroksida lemak memiliki cara yang sama
dalam mengeliminasi hidrogen peroksida:
2 GSH + ROOHGSSG + ROH + H2O
Superoksida dismutase (SOD) yaitu enzim antioksidan yang
paling melimpah dalam hewan, terutama dalam hati. Konsentrasi
SOD selular untuk aktivitas metabolik dapat dipakai untuk
memprediksi waktu hidup (lifespan) spesies hewan. Banyak mamalia
selama masa hidupnya mengeluarkan 200.000 kalori per gram, tetapi
manusia sungguh menakjubkan yaitu mengeluarkan 800.000 kalori
per gram. Manusia memiliki kadar SOD yang lebih tinggi dan
memiliki laju metabolik yang tinggi dibanding spesies lain.
Kerusakan oksidatif DNA terjadi 10 kali lipat lebih besar pada tikus
dibandingkan pada manusia. Waktu hidup maksimum memiliki
korelasi dengan laju produksi radikal bebas yang rendah dan laju
reparasi DNA yang tinggi. Molekul SOD dalam sitoplasma
mengandung atom cuprum dan atom-atom seng (Cu/Zn-SOD),
dimana SOD dalam mitokondria mengandung mangaan (Mn-SOD).
Superoksida dismutase tanpa glutathion peroksidase atau
katalase hanya memiliki kontribusi yang kecil dalam memutus
rantai reaksi radikal hidrogen peroksida. Serangga-serangga
memiliki glutathion peroksidase yang sangat kurang, tetapi
eksperimen-eksperimen yang telah dilakukan dapat membuat lalat
buah rekombinan (transgenik) memiliki gen SOD, katalase atau
keduanya secara berlebihan. Lalat buah yang memiliki kelebihan
gen SOD atau katalase tidak lebih dari 10% waktu hidupnya menjadi
lebih meningkat namun belum mencapai peningkatan waktu hidup
yang maksimum. Tetapi lalat buah yang memiliki kelebihan gen
SOD dan katalase memperlihatkan waktu hidup maksimum yang
semakin meningkat dan memperlihatkan kerusakan oksidatif protein
menjadi menurun dan performan fisik yang semakin baik.
Eksperimen memakai SOD atau katalase sintetis di cacing
nematoda memicu rata-rata waktu hidup cacing ini
meningkat menjadi 44%. Perkawinan inbriding selektif jamur roti
menghasilkan strains dengan waktu hidup 6 kali lebih lama dibanding
tipe liar. Perubahan waktu hidup ini memperlihatkan adanya
peningkatan ekspresi enzim-enzim antioksidan. Individu betina
mengekspresikan Mn-SOD dan glutathion peroksidase lebih banyak
daripada individu jantan, dan hal ini membuktikan bahwa individu
betina memiliki masa hidup yang lebih panjang dibandingkan
jantan dalam spesies mamalia. Maksimum lifespan pada mencit
transgenik diperpanjang sekitar 20% oleh kelebihan ekspresi gen
katalase dalam mitokondria.
Radiasi berpengaruh terhadap terbentuknya radikal hidroksil, tetapi sebagian besar radikal bebas oksigen diproduksi selama proses
metabolisme, terutama di mitokondria, lisosom, dan peroksisom.
Salah satu alasan organel-organel ini dikelilingi oleh membran
mungkin untuk memproteksi atau melindungi sel dari radikal bebas.
DNAyang diasingkan dalam nukleus, yaitu untuk melindungi DNA
ini dari serangan radikal bebas. Namun demikian, radikalradikal bebas ini tetap dapat memicu kerusakan dan
mutasi DNAmelalui rantai reaksi yang sangat panjang.
Selain enzim, sel-sel hewan memakai bahan-bahan kimia
lain untuk melindungi sel terhadap radikal bebas oksigen. Vitamin E
yaitu memiliki peran utama dalam menangkap radikal bebas
dalam membran lipid sel. Vitamin C beraksi sebagai antioksidan di
bagian sel yang non-lipid (watery), antara sel dan sirkulasi darah.
Melatonin, hormon yang diproduksi oleh kelenjar pineal akan
menurun kuantitasnya seiring dengan penuaan, secara efisien
melintasi membran (meliputi nukleus) dan secara efektif dapat
mengikat radikal hidroksil.
Asam urat yang sebagian besar dibentuk dari degradasi purin
berfungsi melindungi vitamin C dari oksidasi ion-ion divalen dan
dapat beraksi sebagai antioksidan. Asam urat juga melindungi sel
terhadap katalisis radikal bebas yang berikatan dengan besi. Manusia
memiliki kadar asam urat yang lebih tinggi dari pada kera dan
mamalia lain karena manusia memiliki enzim urikase yang rendah.
Burung-burung yang memiliki waktu hidup beberapa lama dapat
dijadikan sebagai ukuran waktu hidup mamalia meskipun burung
memiliki laju matabolik dua kali lipat lebih tinggi, glukosa plasma
0
2-6 kali lipat dan temperatur tubuh 3 C lebih tinggi. Mamalia yang
memakan bahan antioksidan memperlihatkan kenaikan waktu hidup
sampai 30% dari rata-rata masa hidupnya, tetapi tidak meningkatkan
secara maksimum masa hidupnya. Antioksidan yang memiliki
nilai sangat penting bagi hewan-hewan biasanya pada kajian kanker
atau kondisi yang diinduksi oleh radiasi atau bahan-bahan kimia
toksin. ada bukti mekanisme homeostasis dalam sel yang
memerintahkan beberapa aktivitas antioksidan. Sebagai contoh,
meningkatnya kadar vitamin E dalam diet berkorelasi dengan
penurunan tingkat aktivitas glutathion peroksidase dan begitu pula
sebaliknya. Vitamin E akan meningkatkan enzim katalase dalam lalat
buah pisang, dengan meningkatnya dosis vitamin E akan
meningkatkan masa hidup lalat buah naik sampai dosis 5 µg/mL,
diatas dosis yang telah ditingkatkan ini akan menurunkan masa hidup
lalat buah.
Hormon Seks dan Penuaan
Dari sebagian besar riset tentang umur harapan hidup
menyebutkan bahwa wanita memiliki umur harapan hidup yang
lebih lama daripada laki-laki dan secara signifikan wanita mampu
bertahan hidup sampai umur yang sangat tua. Namun demikian lakilaki yang mampu bertahan hidup sampai umur tua memperlihatkan
fitness yang lebih baik daripada wanita. berdasar laporan United
State National Institute of Aging menyebutkan bahwa 44% laki yang
berumur lebih dari 80 tahun memiliki fitness yang lebih baik
daripada wanita yang hanya 28%. Persentase umur harapan hidup
laki-laki yang berumur lebih dari 100 tahun akan meningkat 15-40%.
Organ-organ reproduksi wanita menunjukkan laju penuaan
yang lebih cepat dibandingkan dengan sistem lain dalam tubuh.
Berhentinya fertilitas wanita pada saat menopause merupakan
fenomena penting dalam mencegah kecacatan bentuk tubuh atau
kematian anak yang baru lahir. Untuk spesies yang memiliki periode pengasuhan anak yang panjang, sifat fertilnya akan berhenti
panjang dan menjadi lemah pada saat menjelang umur tua. Hormon
gonadotropin yang disintesis dan disekresi oleh sel-sel kelenjar
hipofisis anterior di bawah pengaruh stimulus GnRH (gonadotropin
reliezing hormone), yaitu hormon peptida yang terdiri 10 asam amino
yang disintesis dan disekresi oleh sel-sel neurosekretoris yang
terletak di nukleus arkuat (arcuate nucleus) pada hipothalamus. Dua
hormon gonadotropin (FSH dan LH) yaitu sama untuk wanita dan
laki-laki, meskipun fungsi kedua hormon ini pada wanita dan
laki-laki berbeda. Pada wanita, FSH berfungsi menstimulasi produksi
sel telur atau ovum dan pada laki-laki FSH berfungsi menstimulasi
produksi sperma, sedang LH menstimulasi produksi estrogen
pada wanita dan testosteron pada laki-laki.
Pada wanita yang fertil FSH meningkatkan atau mempercepat
pertumbuhan 6-12 folikel primer dalam ovarium setiap bulan dan satu
yang mungkin menjadi matang. Folikel-folikel ini kemudian
akan mensekresikan estrogen dan estrogen yang memiliki
pengaruh yang paling kuat yaitu estradiol. Meningkatnya LH secara
tajam biasanya akan memicu terjadinya ovulasi (folikel mengalami
ruptur dengan melepaskan ovum) dan folikel akan berubah menjadi
korpus luteum (badan kuning) yang juga mensekresikan estrogen,
tetapi yang lebih utama yaitu mensekresikan progesteron.
Progesteron menstimulasi pertumbuhan dinding uterus untuk
mempersiapkan implantasi sel telur yang sudah difertilisasi. Jika
kehamilan terjadi, progesteron akan menghambat ovulasi (dengan
menekan FSH dan LH) dan meningkatkan perkembangan uterus
sampai plasenta menjadi lebih matang fungsional.Menopause yaitu akhir dari siklus reproduksi wanita dimana
ovarium sudah tidak memiliki kemampuan lagi menghasilkan sel
telur. Hilangnya kemampuan sel-sel folikel untuk memproduksi
estradiol memicu berakhirnya siklus menstruasi dan produksi
estrogen dan progesteron oleh sel-sel folikel ovarium. Pada umur 30
tahun, wanita normal memiliki periode siklus menstruasi antara
28-30 hari, tetapi pada saat umur 40 tahun periode ini berubah
menjadi 25 hari dan laju kehilangan sel telur dalam ovarium semakin
meningkat. Selanjutnya terjadi pemendekan periode siklus
menstruasi hingga akhirnya tidak terjadi ovulasi sel telur lagi atau
disebut menopause. Rata-rata wanita mengalami menopause pada
umur 50 tahun (plus atau minus 10 tahun). Menopause pada wanita
sering ditandai dengan gejala kecemasan, kepekaan dan kelelahan.
Permulaan menopause pada wanita sering ditandai dengan lonjakan
panas secara tiba-tiba (hot flashes) terjadi sekitar 3 menit. Lonjakan
panas ini dipicu oleh gelombang darah yang menuju kulit
di bagian dada, bahu dan wajah yang memicu munculnya
keringat dan terjadinya panas secara tiba-tiba. Lonjakan panas yang
terjadi secara tiba-tiba memiliki keterkaitan dengan kecepatan
pelepasan LH dari sel-sel kelenjar hipofisis anterior yang distimulasi
oleh GnRH dari hipothalamus. Pengobatan dengan estrogen akan
mengeliminasi lonjakan panas yang terjadi secara tiba-tiba ini .
Laju penurunan kemampuan folikel ovarium kira-kira menjadi 2 kali
lipat ketika umur 35 tahun, penurunan ini merupakan bukti bahwa
mekanisme hipothalamus sudah berakhir dan memicu
menopause.
Komplikasi paling serius menopause yang paling banyak dijumpai yaitu osteoporosis dan menurunnya derajad kesehatan
kardiovaskuler. berdasar laporan The Framingham Heart Study,
pada umur 35-65 tahun telah terjadi insiden serangan jantung (heart
attack) pada wanita sebanyak 10 kali, dan insiden ini dapat
diturunkan dengan pemberian hormon estrogen. Estrogen dapat
dipakai untuk mencegah atau mengobati penyakit jantung karena
hormon ini dapat meningkatkan kolesterol HDL dan menurunkan
kolesterol LDLdalam pembuluh darah sistemik.
Setelah menopause, puting susu akan menjadi mengecil dan
jaringan alveolar yang ada disekelilingnya akan mengkerut.
Dengan demikian pemulihan jaringan ini dengan stimulus eksternal
akan menjadi lebih sukar. Selain itu pada kondisi menopause,
kontraksi vagina selama orgasme akan mengalami penurunan dari 8-
12 kali pada saat umur muda menjadi 4-5 dalam interval 0,8 detik.
Pada laki-laki, LH akan menstimulasi sel-sel interstitial Leidig
dalam testes untuk mensintesis dan mensekresi hormon testosteron.
FSH merangsang spermatogenesis dalam tubulus seminiferus testis.
Testosteron akan meningkatkan perkembangan organ seksual jantan.
Pada saat pubertas testosteron merangsang pertumbuhan rambut pada
bagian wajah dan pubis, memicu perluasan laring menuju ke
bagian dalam pita suara, meningkatkan ketebalan kulit, memicu
50% peningkatan massa otot, meningkatkan pertumbuhan tulang,
meningkatkan metabolisme basal hingga menjadi 15% dan
meningkatkan konsentrasi sel-sel darah merah.
Laki-laki dapat mengalami peristiwa andropause seperti halnya
menopause pada wanita. Berkaitan dengan peristiwa ini ,
konsentrasi testosteron cenderung menurun secara bertahap seiring dengan bertambahnya umur. Penurunan ini terjadi sangat cepat pada
orang yang menderita penyakit kardiovaskuler atau pada penderita
diabetes. Meskipun jumlah sperma menurun, sifat-sifat keayahan
pada laki-laki tetap terlihat sampai umur 94 tahun. Produksi semen
dalam kelenjar prostat akan menurun dan otot polos akan digantikan
oleh pertumbuhan jaringan ikat secara berlebihan yang meluas ke
kelenjar prostat, memblok urin dan dapat memicu terjadinya
kanker. Laki-laki dengan umur di atas 50 tahun 85% memiliki
peningkatan gejala-gejala dari benign prostatic hyperplasia yaitu
pertumbuhan jaringan yang berlebihan yang bersifat non-kanker pada
kelenjar prostat yang kemungkinan dipicu oleh ekspresi gen
yang berlebihan yang menghasilkan protein anti-apoptosis yaitu bcl-
2. Dalam sebagian besar jaringan, testosteron dikonversi menjadi
dihydrotestosterone oleh enzim 5-α reduktase. Hal ini banyak
terjadi dalam kelenjar prostat yang menghasilkan semen (campuran
glukosa, protein dan air). Dehidrotestosteron ini memiliki
implikasi terhadap terjadinya kebotakan. Obat European Permixon
(ekstrak serbuk berri palmeto) menghambat 5-α reduktase dan
dipakai untuk mencegah hipertropi dan kanker prostat.
Testosteron dapat dipakai pada manusia yang sudah
mengalami penuaan untuk tujuan rejuvinasi yaitu untuk
membangkitkan sifat kejantanan dan kekuatan otot. Testosteron akan
meningkatkan resiko penyakit kardiovaskuler dengan meningkatkan
tekanan darah, dengan menurunkan kolesterol HDL dan dengan
menaikkan kolesterol LDL. Bahaya ini memiliki kesamaan
dengan efek samping yang dapat dilihat pada atlet yang mencoba
memakai androgen atau steroid anabolik lain untuk
meningkatkan kinerja atletik. Banyaknya reduksi hormon seks
diperkirakan akan menurunkan proliferasi sel dan menurunkan
kemungkinan terkena kanker.
Meningkatnya libido laki-laki pada pertengahan masa
adolescence (puber kedua) tidak memiliki korelasi secara pasti
dengan kadar testosteron darah. Pada manusia yang sudah tua
mungkin memerlukan 10 detik sampai beberapa menit untuk
mendapatkan ereksi, sebaliknya untuk manusia muda hanya
membutuhkan waktu 3-5 detik. Kontraksi penile uretra selama
orgasme akan mengalami penurunan menjadi 1-2 kontraksi per 0,8
detik dari 3-4 kontraksi dibandingkan ketika saat umur muda. Jarak
ejakulasi akan menurun dari 12-24 inchi menjadi 3-5 inchi.
B. Hormon-Hormon yang Terkait dengan Penuaan
Jam neurohormonal (neurohormonal clock) dalam otak hewan
mamalia merupakan bukti bahwa penuaan dipengaruhi oleh
neurohormonal. Hormon-hormon merubah ekspresi gen pada DNA
dalam sel-sel jaringan tubuh secara menyeluruh. Kelenjar hipofisis
(the master gland) bekerja di bawah pengaruh otak atau hipothalamus
yang dapat mempengaruhi secara fisiologis semua sel-sel yang ada
dalam tubuh. Ketika kelenjar hipofisis hewan mamalia di isolasi
dengan cara pembedahan dan selanjutnya hewan ini diberi
suplemen hormon essensial, waktu hidup maksimum hewan menjadi
meningkat menjadi sepertiga atau setengahnya.
Kadar hormon-hormon dehidroepiandrosteron (DHEA),
melatonin, dan somatotropin (growth hormone, GH) akan menurun
seiring dengan bertambahnya umur. Wanita yang telah mengalami
menopause, akan mengalami penurunan sekresi hormon progesteron
dan estrogen dari sel-sel yang ada dalam ovarium. Menurunnya kadar
neurotransmiter dopamin, asetilkholin, norepinephrin, GABA dan
serotonin yang diproduksi pada bagian spesifik dalam otak
memiliki hubungan dengan pertambahan umur.
Menurut hipotesis cascade glukokortikoid, hormon-hormon
steroid-glukokortikoid dalam darah akan meningkat seiring dengan
bertambahnya umur. Dalam kadar yang berlebihan di atas ambang
batas, hormon ini bersifat merusak. Meningkatnya kerusakan sel-sel
jaringan yang diakibatkan oleh hormon ini akan memicu
terjadinya mekanisme umpan balik negatif yaitu berupa
penghambatan sel-sel neurosekretoris di hipokampus dalam rangka
menurunkan kadar hormon glukokortikoid darah.
Hormon glukokortikoid (kortisol pada manusia) memberi
respon yang normal terhadap stres. Kortisol memobilisasi glukosa
darah dan menekan respon imun atau inflamasi. Meskipun
bermanfaat dalam kondisi darurat, stres kronis dapat bersifat
katabolik atau merusak. Ikan salmon Pasifik memakai
glukokortikoid untuk merusak dirinya sendiri setelah bertelur. Stres
fisik dan psikis memicu sel-sel neurosekretoris di hipothalamus
otak melepaskan corticotropin releasing factor(CRF) dan vasopresin
yang menstimulasi kelenjar hipofisis anterior untuk melepaskan
Adreno Corticotropichormone (ACTH). ACTH memicu kortek
adrenal pada ginjal melepaskan hormon glukokortikoid.
Kadar hormon glukokortikoid darah yang tinggi akan
menstimulasi sel-sel neurosekretotis di hipokampus untuk
mensintesis dan melepaskan vasopresin dalam konsentrasi yang
rendah. Pasien yang mengalami depresi berat dapat kehilangan 20%
volume hipokampus dari volume sebelumnya. Kortisol dapat
mereduksi kemampuan sel-sel saraf (neurons) dalam mengambil
glukosa sebesar 15-25% yang dapat berakibat terhadap kematian
neurons. Lebih lanjut, glukokortikoid dapat mereduksi superoksida
dismutase (SOD) seluler dan aktivitas glutathion peroksidase dalam
semua daerah dalam otak.
Hipotesis cascade glukokortikoid dapat dipakai sebagai
teori dalam menghitung penuaan otak dan penurunan kapasitas
pembentukan memori otak. Glukokortikoid darah tikus akan
meningkat seiring bertambahnya umur, tetapi pada manusia normal
tidak terlihat peningkatan kadar glukokortikoid sampai akhir umur 70
atau 80 tahun. Sekitar separuh pasien yang menderita penyakit
Alzheimers memperlihatkan peningkatan kortisol secara signifikan.
Sebagian besar neurons dalam Para Ventricular Nucleus (PVN)
orang yang normal mengekspresikan CRF dan vasopresin sesuai
dengan pertambahan umur. Hal ini membuktikan bahwa kortisol
berbanding terbalik dengan kemampuan kognitif pada manusia.
Estrogen dapat mencegah kerusakan otak yang diinduksi oleh
kortisol.
Antioksidan yang memiliki kemampuan melindungi otak
dikenal dengan nama bilirubin. Antioksidan ini diproduksi oleh
enzim heme oxygenase (HO), terutama di sel-sel neurosekretoris
hipokampus. Ekspresi HO dalam sel-sel neurosekretoris hipokampus
tikus akan menurun seiring dengan bertambahnya umur, dan
penurunan ini memiliki keterkaitan dengan peningkatan ekspresi
glukokortikoid. HO dikenal memiliki pengaruh antiapoptotik.
Manusia dan primata merupakan spesies yang mampu
menghasilkan hormon steroid, yaitu dehidroepiandrosteron (DHEA)
dan dehidroepiandrosteron sulfat (DHEA-S). DHEA akan
mengalami kenaikan pada akhir umur 20 tahun dan menurun sampai
10% menjelang umur 80 tahun. DHEAbermanfaat dalam melindungi
tubuh terhadap pengaruh buruk kortisol dan memberi kontribusi
dalam proses sintesis hormon androgen dan estrogen pada jaringan
perifer. Hormon DHEA dapat memicu tubuh menjadi menjadi
langsing (lean body mass), menurunkan depresi dan meningkatkan
fungsi imun. Hormon pertumbuhan (GH) akan menurun seiring
dengan bertambahnya umur (sekitar 14% per sepuluh tahun setelah
umur 25 tahun), yang ditandai dengan terjadinya peningkatan
deposisi lemak, menurunnya massa otot dan demineralisasi tulang.
Pengobatan dengan GH dapat meningkatkan kesehatan
kardiovaskuler, meningkatkan fungsi imun dan meningkatkan fungsi
penalaran pada umur tua, namun demikian pemberian GH juga dapat
memicu terjadinya resistensi insulin dan resiko kanker.
Beberapa hormon akan menurun konsentrasinya seiring
dengan bertambahnya umur seseorang. Sebuah riset telah
membuktikan bahwa kadar HGH dan IGF-1 plasma akan menurun
seiring dengan meningkatnya umur dengan penurunan sekitar 14%
per tahun. Setelah umur 60 tahun, HGH dan IGF-I akan mengalami
penurunan mendekati 14-70% dibandingkan dengan kadar HGH
selama 3-4 tahun dalam hidupnya. Informasi lain menyatakan bahwa
kadar hormon HGH pada umur 60 tahun akan mengalami penurunan
mencapai 75% dari kadar HGH pada saat umur muda. Kadar HGH
dan IGF-1 yang rendah memiliki keterkaitan dengan umur dan terjadinya berbagai macam penyakit, seperti aterosklerosis,
dementia dan sarkopenia. Rendahnya kadar HGH dan IGF-1 dapat
- menstimulasi terbentuknya radikal bebas nitrit oksida (NO ) dari selsel otot polos dan endotel pembuluh darah yang memicu terjadinya
proses penuaan melalui rantai reaksi radikal bebas ini .
Sebaliknya, kadar HGH dan IGF-I yang tinggi akan menghambat
rantai reaksi radikal bebas nitrit oksida sehingga proses penuaan
dapat dicegah.
Penuaan selain berkaitan dengan kadar HGH plasma juga
berkaitan dengan kadar growth hormon releizing hormon (GHRH).
Hormon ini disintesis di bagian hipotalamus pada bagian otak yang
berperan sebagai faktor stimulan sintesis HGH di hipofisis anterior.
Seiring bertambahnya umur seseorang (umur diatas 30 tahun),
produksi GHRH akan mengalami penurunan, demikian halnya
dengan orang-orang yang mengalami depresi. Sebaliknya hormon
somatostatin yang memiliki aksi menghambat pelepasan HGH
akan semakin meningkat yang berakibat semakin rendahnya kadar
HGH plasma. Tingginya kadar hormon somatostatin menjadi
indikator terjadinya penuaan.
Terminologi dan Konsep-Konsep Penuaan
Kepedulian terhadap aging merupakan ciri khas yang dimiliki
oleh manusia sejak jaman dahulu. Nenek moyang bangsa Mesir dan
China, Aristoteles dan Socrates menjelaskan berbagai aspek tentang
penuaan dan kondisi degenerasi kronis. Mereka juga menjelaskan
metode secara detail untuk menghentikan hilangnya sebagian fungsi
yang mengiringi usia lanjut. Nenek moyang manusia Homo erectus
telah mewariskan pemikiran bahwa mortalitas dan inmortalitas
merupakan merupakan peristiwa yang akan terjadi. Sebuah cara
untuk menghentikan hilangnya fungsi dikaitkan dengan
pertumbuhan umur yang terjadi secara terus menerus sampai hari ini.
Manusia yaitu spesies yang mampu hidup panjang dengan banyak
standar yang tersedia.
Penuaan yaitu menurunnya fungsi fisiologis seiring dengan
bertambahnya umur yang dapat mengarah pada penurunan
kemampuan hidup (survival) dan kinerja reproduksi yang sangat rendah. Penuaan juga didefinisikan menurunnya proses yang terjadi
dalam tubuh individu, dimana terjadi penurunan fungsi molekuler
dan fisiologis yang berakibat meningkatnya kemungkinan kematian
dan menurunnya kesuksesan dalam bereproduksi. Beberapa
parameter yang dipakai untuk mengukur tingkat penuaan, antara
lain: probabilitas untuk dapat bertahan hidup (survival), sifat-sifat
fekunditas atau reproduksi, sifat-sifat fisiologis, seperti massa tubuh,
kadar hormon dan fungsi imun. Beberapa spesies vertebrata
memiliki umur yang relatif panjang, seperti ungulata, burungburung laut, kura-kura, kalong/kelelawar dan mamalia laut. Hewanhewan ini memperlihatkan laju mortalitas yang rendah pada umur
yang sudah tua dan permulaan penuaan yang terjadi dalam hidupnya
tertunda sampai beberapa tahun setelah proses pematangan
(maturity). Laju penuaan (aging) pada setiap organisme berbedaberbeda yang dipicu oleh adanya mekanisme seleksi alam, yang
menghasilkan variasi dalam kelompok-kelompok spesies dengan
karakter anatomi dan fisiologi yang mirip, meliputi juga laju
metabolik. Burung memiliki masa hidup yang lebih panjang
dibandingkan dengan mamalia dan burung ini dapat dijadikan
sebagai hewan model yang sangat baik untuk mengetahui mekanisme
dan evolusi terjadinya penundaan penuaan.
B. Sel, Penuaan (Aging) dan Penyakit Manusia
Banyak sekali penemuan dalam bidang molekuler, seluler,
genetik dan lingkungan masih banyak memicu pertanyaan dan
penemuan-penemuan ini diduga memegang peranan penting
dalam proses penuaan manusia pada kondisi yang normal dan munculnya suatu penyakit. Pada dasarnya faktor penyebab penuaan
dan penyakit dapat ditemukan dan memberi kontribusi terhadap
semua jeringan dan sistem organ, baik secara langsung maupun tidak
langsung. Dengan terungkapnya berbagai factor penyebab penuaan
diharapkan dapat memberi kontribusi penting dalam pengembangan
pengobatan efektif yang dapat diaplikasikan untuk semua penyakit
yang memiliki keterkaitan dengan semua tingkatan umur. Secara
komprehensip penemuan-penemuan dalam bidang molekuler, seluler
dan klinis dari semua permasalahan yang muncul pada manusia,
seperti penyakit, penuaan, biologi telomere, dan cell aging
memiliki hubungan dengan penuaan pada makhluk hidup.
C. Berbagai Macam Faktor yang Melatarbelakangi Penuaan
Percepatan penuaan (adolescense) merupakan salah satu
masalah penting yang terjadi pada manusia ketika umur telah
mencapai dewasa seksual. Penuaan akan semakin jelas terlihat
setelah umur semakin bertambah dan mencapai umur lanjut. Namun
demikian, penuaan juga dapat terjadi pada individu yang belum
mengalami umur dewasa seksual. Fenomena ini berkaitan dengan
umur biologis, yaitu terjadinya penurunan kondisi dan fungsi sistem
fisiologis jaringan tubuh yang dipicu oleh faktor eksternal.
Berbagai macam faktor eksternal dapat menjadi penyebab terjadinya
penuaan, seperti menurunnya derajad kualitas lingkungan akibat
polusi udara, perubahan suhu yang ekstrem, penyakit, rendahnya
kualitas gizi, diet makanan berlemak tinggi dan lain-lain. Selain itu,
penuaan juga dipicu oleh faktor internal, seperti oksidasi parsial
oksigen dalam proses metabolisme atau reaksi peradangan (inflamasi) yang menghasilkan radikal bebas. Selain efek radikal
bebas, penuaan dapat dipicu oleh penurunan fungsi fisiologis
tubuh, seperti penurunan kadar human growth hormone (HGH) dan
insuli-like growth factor (IGF-1), penurunan produksi ATP,
penurunan kadar hormon estrogen dan testosteron atau penurunan
kadar asam-asam amino intraseluler.
Penuaan dapat dipicu oleh faktor penyebab tunggal seperti
kondisi seluler atau hormonal atau gabungan berbagai macam faktor
penyebab (inherently multi-faced). Fenomena yang terjadi pada
makhluk hidup merupakan contoh yang paling mudah untuk
mengenali faktor penyebab penuaan, misalnya faktor penyebab
perbedaan waktu lama hidup (life span) antara spesies satu dengan
lainnya. Sebuah riset telah membuktikan bahwa waktu lama
hidup berbagai macam spesies berbeda-beda, seperti rodensia
mengalami penuaan pada umur 3 tahun, kuda 35 tahun dan manusia
80 tahun. Selain itu juga ada perbedaan prevalensi kemunculan
penyakit degeneratif pada masing-masing spesies yang memiliki
korelasi dengan penuaan. Sebagai contoh 30% hewan-hewan
rodensia akan menderita kanker pada sekitar umur 3 tahun, dan juga
sekitar 30% wanita berusia 80 tahun menderita penyakit kanker.
berdasar mekanismenya, penuaan dapat dikelompokkan
menjadi dua macam yaitu penuaan yang terprogram secara genetik
(programmed aging) dan wear and tear aging. Penuaan yang
terprogram secara genetik yaitu penuaan yang dipicu oleh
faktor dari dalam tubuh organisme yang melibatkan mekanisme
kontrol yang memicu terjadinya kemunduran dan munculnya
tanda-tanda penuaan yang melibatkan kerja gen-gen yang
memprogram tahapan hidup. Contoh penuaan yang terprogram
secara genetik yaitu proses differensiasi sel selama perkembangan
embrional atau pematangan seksual pada masa adolescence. Dan
sebaliknya, penuaan wear and tear yaitu penuaan yang melibatkan
faktor penyebab yang berasal dari luar tubuh atau lingkungan serta
tidak melibatkan pengontrolan program yang spesifik. Penuaan
kelompok ini lebih banyak dipengaruhi oleh berbagai macam faktor
yang ada di lingkungan, seperti kerusakan jaringan akibat
radiasi, bahan-bahan kimia yang bersifat toksik, ion-ion logam berat,
radikal bebas, hidrolisis, glikasi, ikatan silang ikatan disulfida
(dissulfida-bond cross-lingking). Berbagai macam kerusakan yang
diakibatkan oleh dua mekanisme ini dapat berpengaruh
terhadap gen, protein-protein, membran sel, fungsi enzim, pembuluh
darah dan lain-lain.
Penuaan yang terjadi pada hewan-hewan pemakan rumput
merupakan contoh penuaan kelompok wear and tear, karena gigi
pada hewan ini merupakan faktor penentu penuaan. Gigi hewan
pemakan rumput, misalnya kelinci memiliki fungsi yang hampir
sama dengan kuku pada jari manusia yang secara terus menerus
mengalami pertumbuhan selama terjadi wearing dan hal ini
memiliki arti “programmed” sebagai kompensasi terhadap “wear
and tear”. Pergantian jaringan, kapiler dan tulang dalam proses
penyembuhan luka (wound-healing) serta pertumbuhan kembali
ginjal atau jaringan hati yang diprogram secara genetik juga
merupakan contoh penuaan wear and tear. Contoh lainnya yaitu
kelompok stem cells yang ada pada planaria (cacing pipih) yang
dapat mengganti atau memulihkan kembali secara sempurna jaringan yang telah rusak melalui proses differensiasi sel.
D. Fase-Fase Penuaan
Seiring dengan meningkatnya umur individu, akan diikuti oleh
menurunnya fungsi sistem fisiologis tubuh yang berakibat terjadinya
penuaan. berdasar perubahan pada setiap tingkat umur manusia,
penuaan terjadi dalam beberapa fase, yaitu fase subklinis, transisi dan
klinis. Fase subklinis merupakan fase awal yang ditandai oleh
munculnya gejala-gejala atau perubahan yang mengawali proses
penuaan, terjadi pada manusia dengan kisaran umur 25-35 tahun.
Pada fase ini terjadi penurunan fungsi sistem fisiologis tubuh dengan
persentase 14% dibanding umur sebelumnya. Fase berikutnya yaitu
fase transisi yang ditandai dengan penurunan fungsi sistem fisiologis
tubuh dengan persentase mencapai 25% sehingga gejala-gejala atau
perubahan-perubahan yang terjadi pada tubuh mulai terlihat lebih
nyata. Fase ini terjadi pada individu dengan kisaran umur 35-45
tahun. Fase lanjutan dari fase subklinis dan transisi yaitu fase klinis
yang ditandai dengan penurunan fungsi sistem fisiologis yang lebih
nyata dibanding kedua fase sebelumnya dan biasanya terjadi pada
individu dengan umur 45 tahun ke atas. Gejala yang mudah dikenali
pada fase ini yaitu meningkatnya kekerutan kulit dan menurunnya
daya tahan tubuh. Dalam kondisi stres oksidatif pada fase ini banyak
ditemukan kasus hiperglikemia dan hiperkolesterolemia yang
menjadi pemicu munculnya beberapa penyakit kronis yang berkaitan
dengan proses penuaan, seperti hipertensi, jantung, stroke maupun
diabetes. Sebuah riset telah membuktikan, bahwa tikus umur 12
bulan mengalami penurunan respon fisiologis yang mengarah terjadinya penuaan lebih nyata dibanding tikus yang berumur 6 bulan.
E. Tanda-Tanda Penuaan
Penuaan dapat dikenali melalui gejala-gejala atau perubahanperubahan yang terjadi pada individu sejak awal, baik perubahan fisik
maupun fisiologis. Sebagai contoh, perubahan fisik dapat dikenali
dengan melihat penurunan atau kelebihan berat badan, obesitas dan
meningkatnya kekerutan kulit, sedang perubahan fisiologis dapat
dikenali dengan melihat peningkatan kadar gula darah
(hiperglikemia), kadar kolesterol LDL (hiperkolesterolemia) dan
lain-lain.
Penuaan memiliki tanda-tanda yang bersifat spesifik, antara
lain menurunnya kemampuan pendengaran terutama kemampuan
untuk mendengarkan suara dengan frekuensi yang tinggi. Selain itu,
penuaan juga ditandai dengan terjadinya reduksi kelenjar timus 5-
10% dari berat normal awal, menurunnya kemampuan untuk
merasakan asin dan pahit (manis dan asam tidak dipengaruhi), dan
meningkatnya kadar antibodi dalam plasma darah.
Beberapa bukti dari laporan riset menunjukkan tiga lakilaki dan separuh wanita yang berumur di atas 65 mengalami penuaan
yang ditandai dengan terjadinya artritis. Sekitar separuh orang yang
berumur 65 tahun mengalami kehilangan sebagian besar giginya.
Tanda-tanda penuaan juga dapat dilihat dari meningkatnya kebutuhan
insulin, penurunan sensitivitas reseptor hormon dan faktor
pertumbuhan, terjadinya disfungsi jalur post-reseptor, peningkatan
temperatur yang dibutuhkan untuk memisahkan strands DNA pada
saat umur tua. Penuaan juga ditandai dengan penurunan berat badan
setelah umur 55 tahun karena semakin menyusutnya jaringan, air dan
tulang (massa sel pada umur 70 tahun menjadi 36% dari massa sel
ketika saat umur 25 tahun). Tanda-tanda penuaan yang lain yaitu
terjadinya peningkatan lemak tubuh pada umur 60 tahun,
menurunnya kekuatan otot pada orang laki-laki sebesar 30-40% dari
umur 30 sampai 80 tahun. Waktu reaksi menurun 20% dari umur 20
sampai 60 tahun. Orang-orang tua cenderung tidur lebih lama,
frekuensinya lebih tinggi namun dengan waktu yang pendek karena
adanya reduksi pergerakan kecepatan mata saat tidur (rapid eyemovement/REM). Derajad kejenuhan lemak menurun menjadi 26%
dalam otak pada hewan-hewan yang sudah tua. Presbiopi (penurunan
kemampuan untuk fokus terhadap close up suatu obyek) terjadi
sekitar 42% pada orang yang berumur 52-64 tahun, 73% pada usia 65-
74 tahun dan 92% pada orang yang memiliki umur lebih dari 75
tahun. Banyak orang yang menderita katarak pada umur lebih dari 75
tahun. Sekitar separuh orang yang berumur lebih dari 85 tahun
menderita cacat atau lumpuh. Lebih dari 75% orang yang berumur
lebih dari 85 tahun memiliki 3-9 kondisi patologi yang
memicu kematian.
Perubahan yang terjadi selama penuaan memiliki hubungan
erat dengan meningkatnya kemungkinan kematian. Rambut menjadi
putih merupakan tanda-tanda penuaan, walaupun rambut putih tidak
meningkatkan kemungkinan kematian. Perubahan yang terjadi
selama penuaan tidak selalu berhubungan dengan terjadinya penyakit
yang spesifik, tetapi pada umumnya kematian lebih memiliki
hubungan erat dengan biomarker-biomarker yang merupakan
indikator penuaan yang membedakan umur biologis dari umur kronologis. Beberapa biomarker dapat dipakai untuk mempridiksi
penuaan, seperti ikatan silang (cross-lingking) pada kolagen,
resistensi insulin, kapasitas ekspirasi paru-paru dan lain-lain.
F. Penuaan pada Sistem Organ
Penuaan dalam sistem reproduksi betina hewan mamalia
merupakan contoh penuaan yang terprogram secara genetik. Untuk
beberapa organ lainnya, terutama jantung, otak, paru-paru dan ginjal,
status penyakit spesifik yang terjadi pada organ ini memiliki
hubungan erat dengan penuaan daripada terjadinya kemunduran
fungsi organ. Ada variasi yang luas dalam status kesehatan pada
organ-organ spesifik yang ada pada manusia umur tua.
Kulit, paru-paru, pembuluh darah dan fungsi beberapa organ
pada penderita diabetes secara umum dipengaruhi oleh peningkatan
kadar protein cross-lingking. Sebagian besar manusia memiliki
beberapa gejala subklinis yang merupakan tanda awal terjadinya
diabetes ketika umur 65 tahun dan gejala ini semakin jelas pada
saat umur semakin tua. Secara umum terjadinya reduksi aliran darah
pada saat umur tua akan mengakibatkan aterosklerosis yang
memicu banyaknya efek yang merugikan terhadap beberapa
sistem organ. Protein cross-lingking dan kemunduran kardiovaskuler
secara kuat dipengaruhi oleh faktor genetik dan lingkungan (pola
makan, merokok dan lain-lain). riset melaporkan bahwa
penuaan yang terjadi pada kondisi normal memiliki korelasi
dengan sensitivitas insulin maupun laju metabolisme pada saat
istirahat (metabolisme basal) per unit massa bebas lemak (fat-free
mass).
Ginjal merupakan contoh yang paling mudah untuk
mengetahui adanya variasi individu yang mengalami penuaan akibat
pengaruh tertentu. Rata-rata berat ginjal akan menurun sekitar 15%
antara umur 40 dan 80 tahun. Kapasitas filtrasi ginjal untuk rata-rata
umur 90 tahun hanya separuh dari orang yang berumur rata-rata 20
tahun. Tetapi tekanan darah tinggi dan diabetes akan memicu
kerusakan utama pada fungsi ginjal. riset yang panjang selama
20 tahun memperlihatkan tidak ada perubahan untuk semua sistem
organ pada manusia tua yang tidak mengalami masalah kesehatan.
Jika hasil ini dapat diekstrapolasikan maka rata-rata waktu hidup
maksimum manusia tidak memiliki korelasi dengan terjadinya
kemunduran pada fungsi ginjal yang berkaitan dengan
ketidakhadiran kondisi penyakit tertentu.
Penyakit kardiovaskuler yaitu penyakit yang paling banyak
memicu kematian pada beberapa orang yang berumur lebih dari
85 tahun. Ventrikel kiri jantung akan meningkat ukurannya seiring
bertambahnya umur (hipertropi), sekaligus meningkatkan ukuran selsel otot jantung yang harus bekerja keras untuk memompa darah
melalui sistem sirkulasi sistemik yang memiliki saluran-saluran
paling dekat dan mengalami penurunan elastisitas. Kandungan
lipofuscin pada sel-sel otot jantung meningkat dari 1% pada umur
muda menjadi lebih dari 5% pada saat umur tua. Arteri-arteri akan
menebal seiring bertambahnya umur sampai tiga perempat pada saat
umur tua dan penebalan ini akan meningkatkan tekanan darah
(sistolik dan distolik). Menurut Framingham Heart Study, tekanan
darah sistolik lebih dapat dipakai untuk mempridiksi mortalitas
daripada tekanan darah diastolik. Hipertensi yaitu didefinisikan sebagai tekanan darah sistolik yang lebih besar dari 160 mmHg.
Hipertensi biasanya terjadi 5% pada manusia yang berumur 60 tahun
dan mendekati 25% pada orang yang berumur 75-80 tahun.
Sementara serangan jantung mendadak (heart attacks) dari kondisi
iskemia terhitung 43% memicu kematian untuk umur 65-74
tahun, dan 8% memicu stroke.
Penuaan pada sistem saraf ditandai dengan hilangnya sekitar
100.000 neuron per hari. Sekitar 2% neuron akan hilang pada rata-rata
umur antara 20 dan 90 tahun (40% kehilangan neuron ini
ada pada bagian kortek depan). Pada umur di atas 85 tahun ratarata terjadi penurunan neurons 14% di bagian serebral kortek, 35% di
hipokampus dan 26% di bagian white matter serebral. Beberapa
peneliti tidak menemukan adanya penurunan berat otak atau IQ pada
beberapa orang tua yang sifat mentalnya normal. Dementia lebih
umum terjadi pada orang umur tua yang dapat berkembang menjadi
penyakit kardiovaskuler. Reduksi secara tajam aliran darah serebral,
ketersediaan oksigen dan glukosa dalam otak seringkali terlihat
setelah umur 80 tahun. Meskipun kebanyakan dementia yaitu
sekaligus penyakit Alzheimers, kurang lebih 20% dementia yaitu
sekaligus stroke.
Otot-otot rangka yaitu ”fast-twitch” atau “slow-twitch”. Otototot rangka fast-twitch (otot putih atau white meat) dapat memodulasi
kekuatan selama periode pendek melalui energi yang diperoleh dari
reaksi anaerobik (bebas oksigen), phospagen (kreatinin phospat) dan
glikogen atau metabolisme asam laktat. Otot-otot slow twitch (otot
gelap atau dark meat) menyediakan daya tahan dengan melibatkan
metabolisme aerobik dengan memakai lebih banyak kapiler, mitokondria dan mioglobin. Pelari-pelompat memiliki lebih
banyak otot-otot fast-twitch, sedang pelari marathon dan
perenang memiliki lebih banyak otot-otot slow twitch. Postur atau
bentuk tubuh dipelihara oleh otot-otot slow twitch. Penuaan lebih
banyak menghasilkan kehilangan otot-otot fast-twitch daripada slow
twitch.
Penuaan pada organ mata ditandai dengan terjadinya atropi
otot-otot di bagian iris mata dan reduksi ukuran pupil, sehingga
memicu meningkatnya iluminasi. Lensa menjadi menebal dan
berwarna kuning sehingga memicu reduksi perbedaan warna
hijau-biru-violet. Sementara itu kolagen dan elastin dalam tendontendon dan ligamen akan kehilangan elastisitas atau keuletan dan
lebih mudah terfragmentasi. Kondisi ini dipicu karena proses
glikasi (glycation) yaitu terjadinya cross-lingking protein dengan
glukosa. Kartilago artikularis menjadi terurai dan cairan sinovial
antara daerah pertautan sendi menjadi tipis. Penurunan fungsi
sirkulasi memberi kontribusi terjadinya peristiwa ini. Glikasi
kolagen dan elastin akan menjadi semakin meningkat pada orang
yang menderita diabetes melitus dan juga pada orang yang
memiliki kadar gula darah tinggi.
Penuaan kulit secara umum dibagi menjadi penuaan kronologis
(chronological aging) dan penuaan karena faktor cahaya
(photoaging). Pada manusia yang tidak merokok, 80% penuaan kulit
dipicu oleh faktor cahaya. Penuaan kulit yang dipicu oleh
faktor cahaya melibatkan sinar ultraviolet (UV). Sinar ultraviolet
mengaktifkan terjadinya inflamasi kolagen-kolagen akibat pengaruh
sitokin dan metalloprotein yang diinduksi oleh radikal-radikal bebas. Radiasi UV akan menghasilkan oksigen tunggal yang selanjutnya
akan mengaktifkan enzim metalloprotein dan memicu delesi
DNAmitokondria dalam skala besar. Karotenoid, khususnya likopen
diketahui efektif dalam menghentikan rantai reaksi radikal bebas atau
oksigen tunggal.
Kollagen dan elastin yang mengalami cross-lingking dalam
kulit akan memicu kulit kehilangan sifat elastisitas. Protein
keratin dalam kuku jari merupakan komponen lapisan luar kulit
(epidermis) yang menyediakan ”water proofing”. Epidermis akan
semakin tipis seiring dengan penuaan, dan akhirnya memicu
kulit menjadi semakin berkerut. Menurunnya sekresi kelenjar
keringat akan meningkatkan kerentanan terhadap cekaman panas.
Ketika melanosit-mealnosit (sel-sel yang menghasilkan substansi
melanin yang mewarnai rambut dan kulit) kadarnya semakin rendah
maka fungsi folikel akan berhenti, dan rambut menjadi putih. Reduksi
sebagian fungsi melanin menghasilkan rambut tampak kelihatan abuabu.
Hilangnya fleksibilitas protein kolagen dan elastin dalam paruparu mengakibatkan hilangnya elastisitas recoil. Kondisi ini akan
mengganggu ritme pernafasan dan pada akhirnya memicu
terjadinya penurunan perubahan udara dan kapasitas untuk
melakukan kerja. Laju transfer oksigen ke jaringan hanya tersisa
separuh pada umur 70 tahun dibanding ketika umur masih muda.
Tulang terdiri dari berbagai macam komposisi penyusunnya.
Tulang memiliki kandungan air yang khusus yaitu 25%, jaringan
lunak (sel-sel dan pembuluh darah) 30% dan deposit mineral (paling
banyak kalsium) 45%. Tulang banyak mengandung mineral kalsium, tembaga, seng dan potasium. Laki-laki dan wanita akan mengalami
penurunan massa tulang pada umur 39-70 tahun (osteoporosis), tetapi
pada wanita postmenopause (yang mengalami penurunan estrogen)
laju penurunan massa tulang dua kali lipat lebih cepat dibandingkan
laki-laki. Penurunan hormon pertumbuhan memicu penurunan
massa tulang, baik pada laki-laki maupun perempuan. Berhentinya
kegiatan fisik (inaktivasi fisik) dan malnutrisi (khususnya untuk
kalsium dan vitamin D dan C) pada sebagian besar orang yang sudah
berumur tua akan memperparah terjadinya penurunan massa tulang.
Reduksi satu sampai tiga inchi dalam tinggi terjadi pada umur 80
tahun.
Pengapuran pada persendian tulang telinga bagian dalam,
mengakibatkan terjadinya penurunan kemampuan untuk
mendengarkan nada yang tinggi. Semakin menurunnya fungsi
kelenjar keringat dalam telinga memicu kotoran telinga
menjadi semakin kering dan berubah menjadi keras. Penyumbatan
telinga oleh kotoran akan menurunkan kemampuan mendengarkan
frekuensi rendah. Penuaan menurunkan sekresi saliva sehingga mulut
menjadi kering dan perlindungan terhadap infeksi bakteri pada mulut
menjadi menurun. Volume juice lambung menurun 25% pada umur
60 tahun dan ada penurunan aktivitas pepsin sampai 60%. Tetapi
pengaruh ini tidak terdeteksi pada pencernaan kecuali pada kasus
daging yang sukar dicerna. Absorbsi vitamin D (dan meningkatkan
absorbsi kalsium), vitamin B12 (dipengaruhi oleh penurunan faktor
intrinsik) dan asam folat akan menurun pada saat umur tua.
Ada beberapa teori tentang proses penuaan tingkat sellular.
Penuaan diyakini merupakan akibat dari kematian sel yang terprogram secara genetik (apoptosis). Teori yang lain menyebutkan
bahwa kematian sel merupakan hasil dari terjadinya akumulasi
kerusakan pada tingkat selular dan mutasi. Hal ini memberi
kesimpulan bahwa proses penuaan merupakan akibat dari terjadinya
kerusakan pada tingkat seluler.
Selain itu, penuaan juga dipicu karena menurunnya fungsi
kelenjar endokrin. Berubahnya produksi dan sekresi hormonal,
menurunnya sensitivitas reseptor dalam proses penerimaan stimulus
atau penghambatan stimulus, perubahan anatomi pada kelenjarkelenjar endokrin dan gangguan transport hormon menjadi penyebab
penuaan. Selain itu, menurunnya beberapa hormon, seperti HGH dan
IGF-1 akan mengurangi kemampuan sistem pertahanan tubuh dalam
mendeaktivasi reaksi berantai oksidasi yang dipicu oleh radikal
bebas.
Kerusakan yang dipicu oleh radikal bebas merupakan
teori yang paling popular dan umum, berkaitan dengan penuaan
tingkat sellular (umur biologis). Radikal bebas merupakan molekulmolekul yang sangat reaktif yang dihasilkan oleh reaksi biokimia
dengan melibatkan oksigen dan diinduksi oleh faktor luar. Radikal
bebas akan bereaksi dengan molekul-molekul dalam sel sehingga
memicu kerusakan dan mutasi, yang berakibat pada timbulnya
proses penuaan.
Pengaruh Perubahan Mitokondria terhadap Penuaan
Mitokondria yaitu organel seluler berbentuk kapsul yang
merupakan tempat untuk menghasilkan energi (molekul ATP) dari
metabolisme aerobik (memerlukan oksigen) yang melibatkan rantai
respirasi (rantai transport elektron) dan enzim-enzim ATP sintase.
Sebagian besar sel-sel hewan mengandung ratusan sampai ribuan
mitokondria. Mitokondria paling banyak ditemukan dalam sel yang
aktif melakukan metabolisme, seperti sel saraf dan otot-otot, dimana
mitokondria mengisi sekitar 40% volume sel. Sekitar 10% berat
tubuh manusia dewasa yaitu mitokondria.
Mitokondria memiliki dua membran. Membran luar
mengandung poros-porus kecil (porin atau juga disebut voltagedependent anion channels, VDACs) yang permeabel terhadap semua
ion-ion dan makromolekul-makromolekul lain yang memiliki
ukuran lebih kecil dari 10kDa. Membran bagian dalam memiliki
sifat impermeabelitas yang tinggi, merupakan tempat proton-proton yang bermuatan positif (ion-ion H ). Gradien proton akan melintasi
membran bagian dalam yang dipakai oleh enzim-enzim ATP
sinthase untuk menghasilkan molekul ATP. Daerah antara membran
bagian luar dan membran bagian dalam bermuatan lebih positif (PPhase), karena konsentrasi proton yang lebih tinggi, dimana bagian
dalam membran lebih bermuatan negatif (N-Phase, matriks). Di
dalam matriks ini terjadi siklus asam sitrat Krebs. Ada puluhan atau
ribuan rantai respirasi dan enzim ATP sinthase yang ada pada
membran dalam mitokondria yang secara khusus ada pada selsel yang aktif melakukan proses metabolisme yang membran bagian
dalam memiliki banyak lipatan-lipatan (cristae) yang berfungsi
meningkatkan luas permukaan area.
Membran dalam mitokondria mengandung beberapa karier
molekul aktif, meliputi karier phospat (Pi=H PO ) dan transporter 2 4
nukleotida adenin (ANT). ANT mengimpor molekul-molekul ADP
ke dalam matriks untuk sintesis ATP dan pertukaran molekul ATP
yang diekspor untuk energi untuk seluruh proses yang berlangsung
dalam sel (seperti baterai portabel). Rantai respirasi atau rantai
transport elektron berhimpitan dengan dinding dalam pada membran
dalam mitokondria yang disusun oleh 4 protein kompleks. Proteinprotein kompleks ini diidentifikasi sebagai protein kompleks I, II, III,
dan IV. Protein komplek II hanya terdiri 4 peptida, dua yang termasuk
dalam siklus asam sitrat Krebs yaitu protein suksinat dehidrogenase,
dan dua yang merupakan protein kompleks jangkar (anchor) pada
membran dalam mitokondria.
Kompleks I dan II secara bebas mensuplai elektron-elektron ke
kompleks III, dan selanjutnya dari kompleks III mensuplai elektron-
elektron ke kompleks IV. Protein karier yang dapat larut dipakai
untuk menstransport elektron ke dan dari kompleks III. Protein yang
dapat larut yang menstransport elektron dari kompleks I dan II ke
kompleks III yaitu koenzim Q (KoQ). Protein karier yang
menstransport elektron dari kompleks III ke kompleks IV yaitu
sitokrom C. Untuk hal ini kompleks III yaitu juga diketahui sebagai
sitokrom-c reduktase dan kompleks IV juga diketahui sebagai
sitokrom-c oksidase. Kompleks IV melakukan kombinasi dengan
elektron-elektron (atom-atom hidrogen) dengan oksigen untuk
membentuk air. Energi yang dilepaskan oleh oksidasi dalam rantai
respirasi dipakai untuk memompa proton membran bagian luar
mitokondria.
Membran dalam mitokondria bersifat impermiabel untuk ion-
+
ion H (proton) dan selanjutnya mampu berfungsi seperti bendungan
hidroelektrik. Enzim-enzim respirasi (kompleks I, III dan IV)
memompa proton keluar pada matriks bagian dalam mitokondria,
proton yang dibangun menekan bagian luar bendungan (membran)
pada mitokondria. Tekanan proton (proton-motive force) yang
melintasi membran bagian dalam disusun oleh dua komponen, yaitu
perbedaan pH dan potensial elektrik (membran potensial) yang
merupakan komponen paling penting. Perbedaan pH yaitu kecil,
banyaknya hanya sekitar 0,5 unit pH. Potensial membran pada
membran mitokondria yaitu sekitar dua kali lipat dan besarnya sama
seperti pada serabut saraf yang besar, yaitu banyaknya di atas 200 mV.
Kompleks V (F0F1-ATP synthase) yaitu ”hydroelectric turbine”
yang menyediakan energi pada aliran proton yang masuk ke dalam
matriks melalui ”turbin” untuk sintesis ATP. ATP sinthase (kompleks
V) ”rotary motor” yang paling kecil yang diketahui yaitu mesin
nano alamiah. Mesin nano alamiah ini memakai kekuatan
pergerakan proton untuk menjalankan reaksi endotermik:
ADP + Pi ATP
Hasil kombinasi pada tahapan respirasi (oksidatif) dan tahapan
pembentukan ATP (phosporilasi ADP) disebut oksidasi phosporilasi.
Secara normal respirasi (konsumsi oksigen) dan phosporilasi
(produksi ATP) yaitu pasangan yang saling berkaitan erat (tightly
doubled), yaitu beberapa ATP yang diproduksi berhubungan dengan
jumlah oksigen yang dikonsumsi dalam arti sebagai respirasi status 3
(state 3 respiration). Dalam ketidakhadiran ADP (status istirahat),
bagaimanapun beberapa respirasi yang terjadi akan juga menuju
rembesan proton ”proton leak” sampai ke respirasi status 4 (state 4
respiration) dan status 1, status 2 dan status 5 yaitu kondisi
eksperimen yang lebih menarik daripada kondisi metabolik.
Dalam respirasi status 4 proton mengalir secara langsung
melalui membran dalam secara cukup daripada melalui “ATP
turbine” (kompleks V) yang menghasilkan energi panas yang cukup
daripada energi ATP. Protein uncoupling yaitu asam-asam lemah
yang melarutkan lipid-lipid membran dalam mitokondria, karena itu
meningkatnya protein uncoupling berasal dari oksidasi dari
phosporilasi. Respirasi uncoupling dari phosporilasi untuk
menghasilkan panas yaitu berguna untuk rodensia-rodensia kecil,
bayi yang baru lahir dalam kondisi telanjang dan hewan-hewan yang
sedang hibernasi dan beradaptasi pada kondisi dingin, semuanya
mengandung ”brown fat”. Protein uncoupling juga berguna untuk
produksi demam. Protein uncoupling I (uncoupling protein I) atau
UCP1 yaitu protein uncoupling yang ditemukan dalam ”brown fat”,
lemak berwarna coklat yang dibuat dengan konsentrasi tinggi dalam
mitokondria. UCP2 memiliki jaringan kasar yang terdistribusi dan
kelihatannya untuk fungsi respons stress, tetapi ekspresi protein ini
kurang lebih 1% pada UCP1. UCP 3 ditemukan dalam otot dan
diregulasi oleh hormon tiroid (T3).
Fungsi UCP1 yaitu untuk membentuk panas (thermogenesis).
riset telah membuktikan bahwa UCP3 membentuk beberapa
kecil panas tetapi fungsi untuk mereduksi kerusakan radikal bebas
dengan menurunnya kadar protein selama periode aktivitas metabolik
yang tinggi. Mencit dengan kandungan UCP3 lebih tinggi
memiliki intensitas metabolik yang lebih tinggi (17% lebih besar
konsumsi oksigen pada saat istirahat) dan 36% memiliki masa
hidup yang panjang. Merembesnya proton (proton leak) tidak
memperlihatkan adanya pengaruh faktor CRAN (caloric restriction
with adequate nutrition). Fakta pada orang yang menderita
kegemukan yang resisten diet memperlihatkan beberapa protein
UCP3 dengan kadar yang lebih kecil yang mengindikasikan bahwa
thermogenesis dari UCP3 tidak dapat diabaikan.
Peningkatan kadar insulin sering dikaitkan dengan penuaan dan
diabetes tipe-2 akan menstimulasi sintesis nitrit oksida yang
menghasilkan peroksinitrit. Peroksidasi lipid pada membran dalam
mitokondria oleh peroksinitrit dapat meningkatkan proton leak bebas
pada protein uncoupling. Peroksinitrit dapat juga mendegradasi
fungsi enzim-enzim respirasi dan menginaktivasi enzim-enzim
superoksida dismutase mitokondria (Mn-SOD).
Mitokondria yaitu organel sellular yang memiliki DNA
sendiri (tidak ada DNA seluler di bagian luar nukleus selain DNA
mitokondria). DNAmitokondria (mtDNA) manusia berbentuk strand
sirkuler yang memiliki 16.569 asam-asam nukleat yang terdiri 37
gen-gen pengkode yaitu, 22 RNAs transfer, 2 RNAs ribosomal dan 13
protein transmembran. ada kurang lebih 1.500 produk gen-gen
lain yang ada dalam mitokondria, yang dikode oleh DNA nukleus
(nDNA). Kebalikan dengan nDNA, mtDNAlebih banyak diwariskan
dari pihak ibu. Setiap sel mengandung beberapa mitokondria, tetapi
total mtDNA dalam sel keberadaannya kurang lebih hanya 1% dari
jumlah DNAyang ditemukan di dalam nukleus.
Setiap mitokondria mengandung 2 sampai 12 kopi mtDNA
yang identik (2-12 strands berbentuk sirkuler). Setiap strands mtDNA
mengkode 13 macam protein, semuanya merupakan subunit-subunit
transmembran pada kompleks I, III, IV dan V. Dari 13 macam protein
mtDNA, 7 protein mtDNAberada dalam protein kompleks I, 1 dalam
kompleks III, 3 dalam kompleks IV dan 2 dalam kompleks V. Ciri
khusus yang membedakan ke 13 macam protein yang dikode oleh
mtDNA yaitu bahwa protein-protein ini bersifat hidrofobik
(tidak mudah larut dalam air). Hal ini membuktikan bahwa proteinprotein ini sulit untuk disintesis dan ditransport ke dalam cairan
sitoplasma. Alasan ini kelihatannya mustahil bahwa mtDNA untuk
protein-protein ini akan berpindah ke nu
.jpg)
