Efek pakai obat 2

 agi usia dan kelompok berbeda. 

Seluruh proses dari penemuan obat baru, 

perkembangan dan clinical trial sampai per-

setujuan pemakaian  secara umum mema-

kan waktu sekitar 10-15 tahun dengan biaya 

rata-rata Euro 1-2 juta.

Pengecualian: fast tracked system (siste m 

yang dipercepat) diberlakukan bagi obat-obat 

yang sangat efektif untuk keadaan-keadaan 

yang mengancam jiwa (lifethreatening), misal-

nya obat AZT (azidothymidine) terhadap HIV 

(Maret 1987) yang memerlukan waktu 25 

bulan dan merupakan perkembangan obat 

tersingkat dalam sejarah akhir-akhir ini.

Dalam keadaan yang sangat darurat, 

misal nya dalam epidemi Ebola di Afrika 

Barat pada pertengahan tahun 2014, suatu 

obat (ZMapp) yang masih dalam penelitian 

(investigational drug) dapat dipakai  berda-

sarkan “compassionate regulation” dari FDA.

Perkembangan dari banyak obat baru 

yang potensial, sering kali harus dihentikan 

sebab  ternyata tidak efektif atau efek 

sampingnya yang serius. Oleh sebab  ini 

penting sekali untuk pada waktu dini sudah 

dapat diramalkan bahwa suatu obat akan 

berhasil menjalani seluruh tahap  itu  di 

atas. berdasar  hal ini sekarang telah di-

introduksi tahap -0 melalui penelitian dengan 

positron-emisi tomografi (PET) terhadap obat 

yang diberi label radio-aktif.

Melalui tahap -0 dimungkinkan untuk:

1. penelitian mekanisme farmakologi suatu 

obat;

2. menyeleksi pasien yang cocok melalui 

biomarker di tubuhnya; 

 Lihat Bab 14, Sitostatika, biomarker.

3. penentuan dosis terapi;

4. distribusi obat dalam jaringan dan organ.

PET merupakan suatu “imaging tool” yang 

paling efektif untuk melakukan penelitian 

tahap -0, yang akan mengurangi biaya dan 

waktu penelitian obat baru dengan sangat 

drastis.

.

Farmakokinetika dapat didefinisikan seba-

gai setiap proses yang dilakukan tu buh 

terhadap obat, yaitu absorpsi, distribusi, 

metabolisme dan ekskresi/eliminasi. Kadar 

obat dalam plasma ditentukan oleh 4 proses 

ini. Metabolisme dibagi pula dalam biotrans-

formasi (tahap  I) dan konyugasi (tahap  II). Dalam 

arti sempit farmakokinetika khususnya 

mempelajari perubahan-perubahan konsen-

trasi obat dan metabo litnya di dalam darah 

dan jaringan sebagai fungsi dari waktu.

Farmakogenetika1

Salah satu disiplin dari farmakokinetika ada-

lah yang disebut farmakogenetika berdasar-

kan variasi pada profil genetik (DNA) ber- 

bagai manusia. Oleh sebab  ini reaksi ter- 

hadap obat pun dapat sa ngat berbeda pada 

berbagai pasien, antara lain mengenai efek-

tivitas dan efek-efek sampingnya. Penelitian 

dari farmakogenetika bertujuan untuk meng-

hasilkan suatu terapi yang optimal bagi 

pasien secara individual (“tailor made”), 

khusus mengenai dosis, interaksi dan penen-

tuan efek sampingnya.

DNA yaitu  suatu rangkaian nukleotida 

dan perubahan-perubahan dalam susunan-

nya merupakan variasi genetik. Singkatnya 

DNA yaitu  pembawa utama informasi 

genetik, pada mana juga berperan enzim-

enzim replikasi DNA polimerase, primase 

dan helikase.

Kompartimen. Tubuh kita dapat dianggap 

sebagai suatu ruang besar yang terdiri dari 

Gambar 3-1: Perjalanan obat di dalam tubuh dengan proses-proses 

farmakokinetika yang dialaminya.

beberapa kompartimen (bagian) berisi cairan 

dan antar-kompartimen dipisahkan oleh 

membran sel. Kompartimen yang ter penting 

antara lain saluran lambung-usus, sistem 

peredaran darah, ruang ekstra sel (di luar sel, 

antarjaringan), ruang intrasel (di dalam sel) 

dan ruang cerebrospinal(sekitar otak dan 

sumsum tulang belakang). Resorpsi, distribusi 

dan ekskresi obat di dalam tubuh pada ha-

kikatnya berlangsung dengan mekanisme 

yang sama, sebab  semua proses tergantung 

dari lintasan obat melalui se rangkaian mem-

bran sel itu .

Membran sel terdiri dari lapisan lipoprotein 

(lemak dan protein) yang mengandung ba-

nyak pori-pori kecil yang berisi air. Lubang- 

lubang ini sedemikian kecilnya sehingga 

tidak dapat dilihat, walaupun dengan mi-

kroskop elektron dengan perbesaran 50.000 

kali. Membran dapat dilintasi dengan 

mudah oleh zat-zat tertentu namun  sukar 

dilalui zat-zat lainnya, sehingga disebut se-

mipermeabel (semi = setengah, permeabel 

= dapat ditembus). Zat-zat lipofil (= suka 

lemak) yang mudah larut dalam lemak dan 

tidak bermuatan lis trik umumnya lebih 

mudah melintasi dibandingkan dengan zat-

zat hidrofil yang bermuatan listrik (ion). 

Tujuan biotransformasi obat yaitu  untuk 

mengubah sedemikian rupa sehingga mudah 

diekskresi ginjal, dengan lain kata dibuat 

lebih hidrofil. 

Pada skema berikut ini digambarkan pro-

ses-proses farmakokine tik yang dapat di-

alami obat selama perjalanannya di dalam 

tubuh, lihat Gambar 3-1. 

pemakaian  obat secara lokal 

maupun sistemik

Bentuk sediaan suatu obat merupakan alat 

untuk menempatkan obat pada lokasi tepat 

di tubuh. Bila lokasi itu  relatif mudah 

dicapai dari luar tubuh, maka diusahakan 

untuk menempatkan obat secara lokal dan 

sedekat mungkin pada tempat (reseptor) 

di mana efek obat diinginkan. Contohnya 

yaitu  obat-obat luar seperti salep, krem, 

obat tetes mata, telinga dan hidung, obat 

inhalasi/aerosol dan sediaan-sediaan untuk 

efek lokal di usus (klisma, supositoria) dan 

injeksi untuk penghilang rasa setempat.

Bila usaha itu  tidak mungkin, maka 

akan dimanfaatkan proses sirkulasi sebagai 

alat transpor yang dinamakan pemberian 

sistemik. Contohnya yaitu  obat-obat oral 

seperti tablet, kapsul, obat minum, obat pa-

renteral (i.v., i.m., s.k.) dan obat sublingual (di 

bawah lidah).

Reseptor yaitu  protein yang dapat meng-

ikat molekul obat yang kemudian dapat 

memicu suatu reaksi (aktivasi reseptor) atau 

memblokir suatu reaksi (blokade reseptor).

    

1. Sistem transpor 

Untuk mentranspor obat ke tempat yang 

tepat di dalam tubuh, zat aktif diolah menjadi 

suatu bentuk khusus. Seperti yang telah 

dibicarakan pada Bab 2, ada dua bentuk 

transpor utama, yakni cara lokal dan cara 

sistemik. 

Transpor obat. Molekul zat kimia dapat me-

lintasi membran semipermeabel berdasar  

adanya perbedaan konsentrasi, antara lain 

melintasi dinding pembuluh ke ruang antar-

jaringan (interstitium). Pada proses ini bebe-

rapa mekanisme transpor yang memegang 

peranan, yaitu cara pasif atau cara aktif.

a. Transpor pasif: tidak memakai  energi. 

Misalnya perjalanan molekul-molekul suatu 

obat melintasi dinding pembuluh ke ruang-

ruang antarjaringan (interstitial), berlangsung 

dengan dua cara, yakni:

*  filtrasi melalui pori-pori kecil dari mem-

bran, misalnya dinding kapi ler. Yang 

difiltrasi yaitu  air dan zat-zat hidrofil 

yang molekulnya lebih kecil dibanding-

kan dengan pori, seperti alkohol dan urea 

(BM < 200);

*  difusi, zat melarut dalam lapisan lemak 

dari membran sel. Dengan sendirinya zat 

lipofil lebih lancar penerusannya dari pada 

zat hidrofil yang tidak dapat larut dalam 

lemak, seperti ion anor ganik. Kecuali ion 

natrium dan ion klorida, yang sangat mu-

dah melintasi membran. Difusi merupakan 

cara transpor pasif yang paling lazim ber-

dasarkan perbedaan kadar (konsentrasi) 

tanpa membutuhkan energi.

b. Transpor aktif: memerlukan energi. Peng-

angkutan dilakukan dengan meng ikat zat 

hidrofil(makromolekul atau ion) pada suatu 

protein pengangkut spesifik yang umumnya 

berada di membran sel (carrier). sesudah  me-

lintasi membran, dari ekstraselular ke intra- 

selular, obat dibebaskan kembali. Kebanyak-

an zat alamiah diresorpsi dengan proses 

aktif ini, misalnya glukosa, asam amino, 

asam lemak dan zat gizi lainnya. Begitu pula 

obat-obat seperti garam besi dan empedu, 

metildopa, vitamin B1, B2 dan B12, mungkin 

juga basa kuat seperti basa amonium kwaterner. 

Berbeda de ngan difusi, kecepatan penerusan 

pada transpor aktif tidak tergantung dari 

konsentrasi obat.

2. Resorpsi

Umumnya penyerapan obat dari usus ke 

dalam sirkulasi (resorpsi) berlangsung me- 

lalui filtrasi, difusi atau transpor aktif, se-

perti telah diuraikan di atas. Molekul besar, 

terutama zat lemak, diangkut dengan sistem 

limfe ke darah. Zat hidrofil yang melarut 

dalam cairan ekstra-sel diserap dengan mu-

dah, se dangkan zat-zat yang sukar melarut 

lebih lambat diresorpsi, misalnya kompleks 

prokain-penisilin dan protamin-zinc-insulin.

Kecepatan resorpsi terutama tergantung 

dari bentuk sediaan, cara pemberian dan sifat 

fisiko-kimiawi dari zat aktifnya. Resorpsi dari 

usus ke dalam sirkulasi berlangsung cepat 

bila obat diberikan dalam bentuk terlarut 

(obat cairan, sirop atau obat tetes). Obat padat 

(tablet, kapsul atau serbuk) lebih lambat, 

sebab  harus dipecah dahulu dan zat aktifnya 

perlu dilarutkan dalam cairan lambung-

usus. Di sini kecepatan larut partikel obat 

(dissolution rate) berperan penting; semakin 

halus semakin cepat larut dan penyerapan 

obat. Hal ini antara lain sangat penting bagi 

asetosal, sulfonamida, griseoful vin, kloramfenikol 

dan teofilin.

Pemberian melalui injeksi intraven a (i.v.) 

menghasilkan efek sistemik ter cepat,sebab  

obat langsung masuk ke dalam sirkulasi. 

Cara ini hanya dilakukan bila diinginkan 

efek cepat dan tidak tersedia jalan lain.

Efek lebih lambat diperoleh dengan injeksi 

intramuskuler (i.m.) dan efek lebih lambat 

lagi via injeksi subkutan (s.c.), sebab  obat 

harus me lintasi banyak membran sel sebelum 

tiba di peredaran darah besar.

Lambung-usus. Obat yang diberikan per 

oral akan diserap dalam sa luran lambung-

usus. Obat harus melintasi membran sel 

dari mukosa dinding organ-organ ini. Ke-

banyakan obat bersifat asam atau basa 

organik lemah yang dalam larutan meng-

alami disosiasi menjadi ion. Besarnya ionisasi 

untuk setiap zat berlainan dan tergantung 

dari Konstan disosiasi nya (Ka)* dan Derajat 

asam (pH)** lingkungan sekitarnya. 

Molekul yang tak terionisasi serta utuh ber -

sifat lipofil dan lebih mudah diresorpsi 

daripada ion-ion hidrofil. Lebih sedikit obat 

terdisosiasi, semakin lancar pula penye rap-

annya.

Konstan disosiasi (Ka)* biasanya dinyatakan sebagai logaritma negatifnya pKa. Untuk asam semakin 

kecil pKa, semakin kuat sifat asamnya; untuk basa semakin besar pKa, semakin kuat sifat basanya. 

Beberapa obat dengan pKa kuat yaitu :

Asam salisilat 3,0

Asetosal 3,5

Sulfadiazin 6,5

Fenobarbital 7,2

Barbital 7,9

Reserpin 6,6

Kodein 7,9

Prokain 8,8

Efedrin 9,4

Atropin 9,7

pH** dari beberapa cairan tubuh 

Getah lambung pH ±2

Usus halus (bagian atas) 6,6

Usus halus (bagian bawah) 7,6

Liur 6,0

Air seni 6,5

Air mata 7,3

Darah 7,3

Keringat 4-4,5

Oleh sebab  itu untuk resorpsi cepat dan 

optimal dari saluran gastro-intestinal dibu-

tuhkan suatu sifat lipofilitas (larut dalam 

lemak).

Lambung. Obat seperti asetosal dan barbital, 

yang bersifat asam lemah, hanya sedikit 

sekali terurai menjadi ion dalam lingkungan 

asam kuat di dalam lambung, sehingga 

resorpsinya baik sekali di dalam organ ini. 

Sebalik nya, basa lemah terionisasi baik pada 

pH lambung dan hanya sedikit di resorpsi, 

misalnya amfetamin dan alkaloida.

Usus halus. Dalam usus halus berlaku ke-

balikannya, yakni basa lemah yang diserap 

paling mudah, misalnya alkaloida. Beberapa 

obat yang bersifat asam atau basa kuat de-

ngan derajat ionisasi tinggi dengan sendirinya 

diresorpsi sangat lambat. Zat lipofil yang 

mudah larut dalam cairan usus lebih cepat 

diresorpsi daripada zat yang sukar larut. 

Terutama bila penguraiannya cepat, hingga 

perbedaan konsentrasi di kedua belah sisi 

membran tetap tinggi, misalnya asetosal (t½ = 

20 menit; lihat pada Konsentrasi Plasma).

Usus besar mengandung terlalu sedikit air 

untuk melarutkan obat yang belum ter larut 

di dalam usus halus. Selain itu organ ini juga 

tidak memiliki jonjot mukosa (villi) yang 

dapat memperbesar permukaan resorpsi 

dan juga tidak memiliki mekanisme transpor 

aktif. Villi pada usus halus menperbesar 

permukaan resorpsi menjadi 10-15 kali lebih 

luas. Difusi obat dari isi usus besar yang 

telah mengental juga sangat dipersulit. Inilah 

sebabnya mengapa obat yang aktif diserap 

tidak cocok di berikan secara rektal dan me-

ngapa suppositoria sebaiknya dipakai  

pada saat rektum kosong.

3. biotransformasi

Dewasa ini manusia mengonsumsi lebih 

banyak zat asing dibandingkan dengan se-

aba d yang lalu, misalnya pemakaian  zat-

zat kimia dalam makanan, seperti pengawet 

dan berbagai zat warna, di samping banyak 

ragamnya obat-obat sintetik memicu  

meningkatnya risiko baru terhadap kesehat-

an. Oleh sebab  itu penting sekali penelitian 

mengenai cara-cara zat asing diuraikan di 

dalam tubuh (biotransformasi), terutama 

pemahaman mengenai daya kerja sistem-

sistem enzim yang memegang peranan 

sangat besar dalam metabolisme makanan, 

zat pengawet dan obat-obat. 

Pada dasarnya setiap obat merupakan 

zat asing yang tidak di inginkan bagi tubuh, 

sebab  obat dapat merusak sel dan meng-

ganggu fungsinya. Oleh sebab  itu, tubuh 

akan berupaya merombak zat asing ini 

menjadi metabolit yang tidak aktif lagi dan 

sekaligus bersifat lebih hidrofil agar me-

mudahkan proses ekskresinya oleh ginjal.

Obat yang telah diserap usus akan dibawa 

ke hati melalui vena porta yang merupakan 

penyuplai aliran darah dari daerah lambung-

usus ke hati. Dengan pemberian sublingual, 

intrapulmonal, transkutan, parenteral atau rek-

tal (sebagian) sistem porta dan hati dapat 

dihindari. Dalam hati —dan sebelumnya 

juga di saluran lambung-usus— seluruh atau 

sebagian obat mengalami perubahan kimiawi 

secara enzimatik dan biasanya  hasil 

perubahannya (metabolit) menjadi tidak 

atau kurang aktif. Oleh sebab  itu proses 

ini juga disebut proses detoksifikasi atau 

bio-inaktivasi (pada obat disebut first pass 

effect, lihat Gambar 3 - 2). Ada pula obat yang 

khasiat farmakologinya justru diperkuat 

(bio-aktivasi), oleh kare na itu reaksi-reaksi 

metabolisme dalam hati dan beberapa organ 

lain lebih tepat disebut biotransformasi.

Contoh-contoh dari obat yang menjadi 

lebih aktif sebab  proses biotransformasi 

yaitu  kortison dan prednison (menjadi kortisol 

dan prednisolon), fenasetin dan kloralhidrat 

(menjadi parasetamol dan triklore tanol), primi-

don dan levodopa (menjadi fenobarbital dan 

dopamin), imipra min menjadi desipramin. Ada 

pula obat yang menghasilkan metabolit de-

ngan aktivitas sama, misalnya klorpromazin, 

efedrin dan banyak senyawa benzodiazepin.

Proses biotransformasi 

tergantung dari banyak faktor

Berbagai jenis zat di resorpsi dalam salura n 

gastro-intestinal yang masing-masing meng-

alami “nasib” berlainan, ada yang diekskresi 

dalam bentuk asal (kebanyakan kation dan 

anion anorganik), di samping juga banyak 

zat-zat organik mengalami perubahan ki-

miawi dalam tubuh. 

Proses biotransformasi tergantung dari 

susunan kimia, juga dari struktur ruangnya, 

misalnya biotransformasi senyawa rasemis 

dapat berlainan untuk masing-masing bentuk 

levo- dan dekstronya.

Kecepatan biotransformasi dalam plasma 

darah sangat beragam dan dinyatakan da-

lam persentase zat yang diuraikan dalam 

satuan waktu. Inilah yang disebut biological 

halftime (t½), yaitu waktu yang dibutuhkan 

sampai kadar senyawa tertentu menurun 

sampai setengahnya. Perubahan-perubahan 

kimiawi in vitro sering kali berlangsung 

dengan kecepatan sangat berbeda dengan 

yang berlangsung secara enzimatik in vivo. 

Sangat menarik bahwa banyak perubahan 

in vivo (enzimatik) demikian tidak dapat 

di”tiru” in vitro.

Sering kali hasil dari biotransformasi hanya 

dapat dikenali secara kwalitatif, namun  tidak/

sukar sekali secara kwantitatif sebab  kadar 

hasil biotransformasi demikian sangat kecil, 

misalnya berbagai hasil biotransformasi yang 

diekskresi ke dalam urin sehingga tidak 

semua hasil penguraian dapat dideteksi se-

cara kwantitatif. 

Kecepatan biotransformasi tergantung ju-

ga dari misalnya jenis kelamin, usia, diet, 

kesehatan dan aktivitas enzim-enzim hati.

Di samping hati sebagai organ biotrans-

formasi utama, obat dapat ditransformasi 

pula di beberapa organ lain, seperti di 

paru-paru, ginjal, dinding usus (aseto sal, 

salisilamid, lidokain) dan juga di dalam darah 

(succinylcholine) serta di da lam jaringan 

(catecholamin), sebab  enzim untuk proses 

ini juga ada  di dinding usus, kulit, 

ginjal dan paru.

Perlu diperhatikan bahwa beberapa en-

zim pada neonati tidak dapat dideteksi atau 

berfungsi lemah dan baru sesudah  ±8 minggu 

bekerja penuh. Inilah salah satu sebab me-

ngapa banyak jenis obat bekerja lebih kuat 

pada anak-anak yang sangat muda dibanding 

dengan orang dewasa.

Bioformasi terpenting yang dikatali sasi 

oleh enzim-enzim hati terdiri dari proses 

oksidasi (misalnya senyawa alkohol), re-

duksi (mis. senyawa nitro atau azo) dan 

hidrolisa yang kemudian dieks kresi mela-

lui urin atau empedu, atau dibiotrans-

formasi lagi, atau dikonyugasi (terutama 

hasil reduksi atau oksidasi). Konyugasi 

yaitu  “memasukkan” gugusan organik 

fungsional (asam glukuron menjadi glu-

kuronida; asam amino glutamin) pada 

molekul dari senyawa bersangkuta n. Da-

lam konyugasi termasuk antara lain proses 

metilasi (amina, senyawa dengan gugusan 

fenol) dan asetilasi. 

Bio-availability (BA, kesetaraan biologis) suatu 

sediaan obat yaitu  persentase obat utuh 

yang mencapai sirkulasi sistemik. Persentase 

obat yang diberikan dengan cara disuntikkan 

melalui vena yaitu  100%. Selama proses 

resorpsi dapat terjadi kehilangan zat aktif 

akibat misalnya tidak dibebaskan dari 

sediaannya. Atau sesudah  pemberian per 

oral sebagian dari obat yang diresorpsi di 

metabolisasi oleh enzim-enzim, di sel-sel 

dinding usus, oleh kuman-kuman usus 

atau dalam hati selama peredaran pertama 

di sistem porta, sebelum tiba di peredaran 

umum. sebab  first-pass-effect (FPE) ini, 

maka bio-availability obat menjadi lebih 

rendah daripada persentase yang sebenarnya 

diserap. FPE juga sering me nyebabkan per-

bedaan BA individual yang besar, sehingga 

bisa berbeda sampai empat kali. 

Obat-obat yang memperlihatkan FPE 

besar yaitu  antara lain efedrin, isoprena-

lin, thiazinamium, lidokain, nortriptilin dan 

klorpromazin, beta-blockers (propranolol, alpre-

nolol, oksprenolol, metoprolol) reserpin dan 

guanetidin, morfin, pentazosin dan d-propoksifen, 

asetosal, paraseta mol dan fenilbutazon. 

Skematis efek FPE atas BA obat dan per-

edar an umum dapat digambarkan seba ga i 

berikut: lihat Gambar 3-2.

Reaksi transformasi. Perombakan-perom-

baka n kimiawi pada molekul-molekul su-

atu senyawa di dalam hati atau di saluran 

pencernaan oleh enzim-enzim mikrosomal1[1] 

dan meliputi sejumlah reaksi biokimiawi.

a. reaksi perombakan, yaitu:

–  oksidasi: alkohol, aldehida, asam dan zat 

hidratarang dioksidasi menjadi CO2 dan 

air. Sistem enzim oksidatif terpenting di 

saluran lambung-usus dan dalam hati 

yaitu  cytochrom P450 (CYP450), yang 

bertanggung-jawab atas banyak reaksi 

perombakan oksidatif. Sistem ini terbagi 

dalam beberapa bagian dengan kode 

CYP yang terdiri dari beberapa subfamili 

(CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6) dan en-

zim-enzim individual, antara lain yang 

terpenting yaitu  CYP3A4. 

– reduksi: misalnya kloralhidrat direduksi 

menjadi trikloretanol, vitamin C menjadi 

dehidroaskorbat.

–  hidrolisa: molekul obat mengikat 1 molekul 

air dan pecah menjadi dua bagian, misal-

nya penyabunan ester oleh esterase, gula 

oleh karbo hidrase (maltase dan lain-lain) 

dan asam karbonamida oleh amidase.

Reaksi perombakan itu  juga disebut 

reaksi tipe-1 dan menghasilkan produk-

produk (metabolit) yang klinis tidak aktif 

atau memiliki efek/efek samping yang 

menyimpang dari zat aslinya.

b. reaksi penggabungan (konyugasi). Di si-

ni molekul obat bergabung dengan suatu 

molekul yang ada  di dalam tubuh 

sambil mengeluarkan air, misalnya de ngan 

zat-zat alamiah berikut:

– asetilasi; asam cuka mengikat gugus-amino 

yang tak dapat dioksida si, misalnya 

asetilasi dari sulfonamida dan piramidon

– sulfatasi; asam sulfat mengikat gugus-OH 

fenolis menjadi ester, misalnya estron 

(sulfat)

– glukuronidasi; asam glukuronat membentuk 

glukuronida dengan mengikat gugus-OH 

(fenolis) (morfin, kamfer dan sebagainya) 

dan triklor etanol

– metilasi; molekul obat bergabung dengan 

gugus-CH3, misal nya nikotinamid dan 

adrenalin menjadi derivat metilnya.

Reaksi konyugasi itu  juga disebut 

reaksi tipe-2 dan menghasilkan produk-

produk yang biasanya  farmakologis 

tidak aktif. 

Gambar 3-2: Pengaruh FPE terhadap bio-availability obat.

[1]Enzim mikrosomal ini ada  di dalam mikrosom sel-sel hati, yaitu salah satu elemen dari protoplasma sel de ngan 

bentuk granul halus.

Kecepatan biotransformasi umumnya ber-

tambah bila konsentrasi obat meningkat. Hal 

ini berlaku sampai titik di mana konsentrasi 

obat menjadi demiki an tinggi hingga seluruh 

molekul enzim yang melakukan pengubah an 

ditem pati terus-menerus oleh molekul obat 

dan tercapainya kecepatan biotransformasi 

yang konstan. Sebagai contoh dapat disebut 

natriumsalisilat dan etanol bila diberikan 

dengan dosis yang melebihi 500 mg dan 20 

g. Pada grafik konsentrasi-waktu dari etanol 

(lihat Gambar 3-2) kecepatan biotrans formasi 

konstan ini terlihat dari turunnya secara 

konstan konsentra sinya dalam darah.

Faktor-faktor lain. Di samping konsentrasi 

ada  pula beberapa faktor lain yang dapat 

meme ngaruhi kecepatan biotransformasi, 

antara lain:

a. fungsi hati. Pada gangguan fungsi hati, 

metabolisme dapat berlangsung lebih 

cepat atau lebih lambat, sehingga efek 

obat menjadi lebih lemah atau lebih kuat 

dari yang diharapkan.

b. usia. Pada bayi yang baru dilahirkan 

(neonati) semua enzim hati belum ter-

bentuk lengkap, sehingga reaksi-reaksi 

metabolismenya lebih lambat (ter utama 

pembentukan glukuronid), antara lain 

pada kloramfenikol, sulfon amida, dia-

zepam, barbital, asetosal dan petidin. 

Untuk menghindari overdosis dan kera-

cunan, obat-obat ini perlu diturunkan 

dosisnya. Sebaliknya dikenal obat-obat 

yang metabolismenya pada anak-anak 

berlangsung lebih cepat dibandingkan 

pada orang dewasa, misalnya anti-epi-

leptika fenitoin, fenobarbital, karbama-

zepin, valproat dan etosuksi mida. Dosis 

obat ini harus dinaikkan seperlunya ber-

dasarkan hasil monitoring kadar plasma. 

*Manula mengalami kemunduran pa-

da banyak proses fisiologinya, antara 

lain fungsi ginjal dan filtrasi glomeruli, 

sedang  jumlah total air-tubuh dan 

albumin-serum berkurang, begitu pula 

enzim-enzim hatinya. Semua ini pada 

umumnya memicu  terhambatnya 

biotransformasi, yang sering kali berefek 

kumulasi dan keracunan. Yang terkenal 

dalam hal ini yaitu  obat jan tung di-

goksin, propranolol dan fenilbutazon. 

Pengecualian yaitu  fenitoin yang justru 

dirombak lebih cepat dengan efek yang 

lebih singkat, lih. juga Bab 4, sub 8b.

c. faktor genetik. Ada orang yang tidak 

memiliki faktor genetik tertentu, misalnya 

enzim untuk asetilasi sulfadiazin atau 

INH. Akibatnya pe rombakan obat-obat 

ini lambat sekali.

d. pemakaian  obat lain. Banyak obat, 

terutama yang bersifat lipofil dapat men-

stimulasi pembentukan dan aktivitas 

enzim-enzim hati. Hal ini di sebut induk-

si enzim. Sebaliknya dikenal pula banyak 

obat yang menghambat atau mengin-

aktifkan enzim itu  (inhibisi enzim), 

misalnya antikoagulansia, antidiabetika 

oral, sulfonamida, antidepresiva trisiklis, 

metronidazol, alopurinol dan disulfiram.

Induksi enzim. Bila obat yang dapat men-

stimulasi aktivitas enzim hati sering kali 

dipakai , maka biotransformasinya di-

percepat dan juga ekskresinya, sehingga 

jangka waktu kerjanya diperpendek. Dengan 

demikian pada analgetika dan barbiturat 

tertentu terjadi toleransi (lihat Bab 4, sub 6). 

sebab  enzim-enzim ini kerjanya tidak se-

lektif, artinya tidak bekerja terhadap hanya 

satu obat, maka metabolisme obat-obat 

lain yang di gunakan bersamaan juga dapat 

dipercepat sehingga aktivitas dan lama ker- 

janya ber kurang. Hal ini menjelaskan be-

berapa inter aksi obat, antara lain obat TBC 

rifampisin yang mengurangi efek pil anti-

hamil, sedang  fenobarbital menurunkan 

efek antikoagulansia, lihat juga Bab 4, Sub 12.

Obat yang terkenal memicu  induksi 

enzim yaitu  barbi turat, anti-epileptika 

(fenitoin, primidon, karbamazepin), klofi-

brat, alkohol (pada pemakaian  kronis), 

fenilbutazon, griseofulvin dan spironolakton. 

Bahan penyegar dan makanan juga dapat 

mengandung induktor enzim, misal nya 

minum kopi (kofein), merokok atau makan 

sate yang dibakar di atas arang. Asap rokok 

dan arang sudah diketahui mengandung 

antara lain benzopiren, yaitu suatu zat kar-

sinogen bersifat induksi enzim. Oleh sebab  

itu pada perokok berat khasiat sejumlah obat 

dapat sangat berku rang, misalny a analgetika 

(fenasetin, pentazosin dan d-propoksi fen) 

dan benzodiazepin (diazepam, nitrazepam, 

dan lain-lain). Induksi enzim pada kuman 

ditimbulkan oleh penisilin, yang mensti-

mulasi ter bentuknya penisilinase pada stafi-

lokoki.

Variasi individual. Selain faktor-faktor luar 

itu , aktivitas enzim hati tergantung 

pula pada faktor keturunan (genetika). Akti-

vitas ini dapat berbeda secara individual, 

misalnya enzim asetilase lazimnya lebih aktif 

pa da orang kulit hitam dan Asia daripada 

pada orang kulit putih. Kadang-kadang 

asetilasi cepat juga dapat memicu  

peningkatan dengan cepat metabolit toksik, 

sehingga terjadi efek samping buruk. 

Umpamanya obat TBC INH, yang dapat 

memicu  hepati tis pada penderita 

tbc, membutuhkan dosis yang 50% lebih 

tinggi (libat Bab 9, Tuberkulostatika). Pada 

fenitoin dan antidepresiva trisiklis, variasi 

individual dapat sangat besar dan tidak 

jarang memicu  efek terapi yang tidak 

menentu sampai gagalnya pengobatan.

4. Distribusi

Obat yang telah melalui hati ber samaan de-

ngan metabolitnya disebarkan secara merata 

ke seluruh jaring an tubuh, khususnya me-

lalui peredaran darah. Lewat kapiler dan 

cairan ekstra-sel (yang mengelilingi jaring-

an) obat diangkut ke tempat kerjanya di 

dalam sel (cairan intra-sel) organ atau otot 

yang sakit. Tempat kerja ini hendaknya me-

miliki penyaluran darah yang baik, sebab  

obat hanya dapat melakukan ak tivitasnya 

bila konsentrasi setempatnya cukup tinggi 

selama waktu yang cu kup lama.

Sering kali distribusi obat tidak merata 

akibat beberapa gangguan, yaitu adanya 

rintangan, misalnya sawar darah-otak (cere-

bro-spinal barrier) dan terikatnya obat pada 

protein darah atau jaringan dan lemak. 

Cairan cerebro-spinalis (CCS, cairan otak) 

mengelilingi otak dan sumsum belakang, 

dan terpisah dari darah oleh suatu membran 

semipermeabel, yaitu dinding kapiler otak. 

Obat yang terutama memberikan efeknya di 

sistem saraf pusat perlu ditranspor ke tempat 

ini (biotahap ), misalnya untuk beberapa pe-

nyakit seperti tbc, Parkinson, demensia dan 

meningitis (radang otak). Ternyata bahwa 

rintangan darah- otak ini (membran) tidak 

dapat ditembus oleh banyak zat hidrofil 

(misalnya streptomisin), namun  mudah sekali 

dilalui oleh zat-zat lipofil seperti sulfonamid, 

mi nosiklin dan levodopa. Antibiotika lain 

seperti penisilin, kloramfenikol dan tetra-

siklin, dapat melintasi membran rintangan 

ini hanya pada dosis besar, bahkan bila perlu 

harus diberikan melalui injeksi intravena.

Sawar darah otak (blood-brain barrier) 

juga berperan pada timbulnya kerja samping 

sentral dari berbagai obat lipofil.

Pengikatan protein-darah. Sebagian obat 

di dalam darah diikat secara rever sibel (= 

dapat dibalik) pada protein plasma. Zat yang 

bersifat asam terikat terutama pada albumin 

yang jumlahnya jauh lebih besar daripada 

protein lainnya. Zat basa mengikat diri pada 

glikoprotein asam, seperti globulin, misal-

nya doksisiklin dan hormon-hormon kortisol 

dan tiroksin, atau juga pada sel darah merah, 

misalnya klorpromazin. Bagian obat yang 

terikat akan hilang aktivitas farmakologinya 

dan menjadi inaktif, namun  tidak mengalami 

biotransformasi dan ekskresi.

Albumin memiliki afinitas terkuat bagi 

obat-obat anionik (asam-asam lemah) dan 

obat hidrofob. Kebanyakan obat hidrofil dan 

obat netral tidak diikat oleh albumin.

Persentase pengikatan (PP) tergantung pada 

konsentrasi obat di dalam darah dan dapat 

diukur in vitro. Antara jumlah molekul yang 

terikat dan yang be bas ada  perbandingan 

tetap: konstan asosiasi ini yaitu  spesifik 

bagi tiap obat. Sebagai ilustrasi, ber ikut ini 

diberikan PP rata-rata dari beberapa obat 

pada dosis lazimnya: lihat Tabel 3-1.

Zat lipofil biasanya  lebih banyak 

terikat pada albumin daripada zat hidrofil, 

misalnya salisilat (asetosal) lebih banyak 

dan terpisah dari darah oleh suatu membran 

semipermeabel, yaitu dinding kapiler otak. 

Obat yang terutama memberikan efeknya di 

sistem saraf pusat perlu ditranspor ke tempat 

ini (biotahap ), misalnya untuk beberapa pe-

nyakit seperti tbc, Parkinson, demensia dan 

meningitis (radang otak). Ternyata bahwa 

rintangan darah- otak ini (membran) tidak 

dapat ditembus oleh banyak zat hidrofil 

(misalnya streptomisin), namun  mudah sekali 

dilalui oleh zat-zat lipofil seperti sulfonamid, 

mi nosiklin dan levodopa. Antibiotika lain 

seperti penisilin, kloramfenikol dan tetra-

siklin, dapat melintasi membran rintangan 

ini hanya pada dosis besar, bahkan bila perlu 

harus diberikan melalui injeksi intravena.

Sawar darah otak (blood-brain barrier) 

juga berperan pada timbulnya kerja samping 

sentral dari berbagai obat lipofil.

Pengikatan protein-darah. Sebagian obat 

di dalam darah diikat secara rever sibel (= 

dapat dibalik) pada protein plasma. Zat yang 

bersifat asam terikat terutama pada albumin 

yang jumlahnya jauh lebih besar daripada 

protein lainnya. Zat basa mengikat diri pada 

glikoprotein asam, seperti globulin, misal-

nya doksisiklin dan hormon-hormon kortisol 

dan tiroksin, atau juga pada sel darah merah, 

misalnya klorpromazin. Bagian obat yang 

terikat akan hilang aktivitas farmakologinya 

dan menjadi inaktif, namun  tidak mengalami 

biotransformasi dan ekskresi.

Albumin memiliki afinitas terkuat bagi 

obat-obat anionik (asam-asam lemah) dan 

obat hidrofob. Kebanyakan obat hidrofil dan 

obat netral tidak diikat oleh albumin.

Persentase pengikatan (PP) tergantung pada 

konsentrasi obat di dalam darah dan dapat 

diukur in vitro. Antara jumlah molekul yang 

terikat dan yang be bas ada  perbandingan 

tetap: konstan asosiasi ini yaitu  spesifik 

bagi tiap obat. Sebagai ilustrasi, ber ikut ini 

diberikan PP rata-rata dari beberapa obat 

pada dosis lazimnya: lihat Tabel 3-1.

Zat lipofil biasanya  lebih banyak 

terikat pada albumin daripada zat hidrofil, 

misalnya salisilat (asetosal) lebih banyak 

daripada antipirin yang mudah larut dalam 

air. Zat lain yang memiliki daya larut baik 

dalam air praktis tidak terikat, misalnya 

etanol, urea dan kofein. Begitu pula zat-zat 

asam lebih banyak terikat pada protein di-

bandingkan dengan zat yang bersifat basa. 

Kompetisi pengikatan untuk tempat peng-

ikatan pada molekul protein adaka lanya 

terjadi, sebab  kapasitas pengikatan ada 

batasnya. Hal ini terutama pen ting sekali 

pada obat dengan pentakaran tinggi (500 

mg atau lebih) dan PP besar. Misalnya 

asetosal bila diberikan bersamaan dengan 

fenproku mon (Marcoumar) akan mendesak 

antikoagulan ini dari ikatan protein nya, 

hingga PP-nya me nurun. Penurunan dari 

99% ke 98% sudah berarti kadar obat bebas 

(yang aktif) meningkat 2 kali lipat (dari 1% 

menjadi 2%) dan dapat memicu  per-

darahan yang tak diinginkan. Lihat selan-

jutnya Bab 4, Interaksi obat.

* Efek depot. Pengikatan protein dapat 

dianggap sebagai suatu cara untuk me-

nyimpan obat, sebab  bagian yang teri-

kat tidak dirombak atau diekskre si. Pada 

umumnya, ikatan protein ber sifat agak 

lemah (kecuali pada kliokinol dan obat 

diagnostik iod), segera bila kadar obat be- 

bas menurun, kompleks obat -protein ter-

urai dan obat terlepas kembali, hingga 

kadar obat bebas hampir ti dak berubah.

* Distribusi obat ke berbagai kompartimen 

cairan dan jaringan terhambat oleh pengikatan 

protein, sebab  molekul besar seperti kom-

pleks protein sukar sekali melintasi membran 

sel. Sebaliknya obat be bas dan aktif mudah 

melintasi membran, misalnya antipirin de-

ngan PP hanya 10%. Semakin besar PP, 

semakin rendah kadar obat be bas. Namun, 

jika PP melebihi 80% pengurangan distribusi 

menjadi sa ngat nyata. Bila kadar obat 

bebas dalam semua kompartimen cairan 

sudah sama rata, distribusi obat terikat juga 

mencapai posisi keseimbangan. CCS hanya 

mengandung sedikit protein. Oleh sebab  

itu, obat dengan PP tinggi walaupun kadar 

totalnya di dalam darah besar, kadarnya 

dalam CCS jauh lebih ren dah dan hampir 

sama dengan kadar obat bebas dalam plasma, 

misalnya sulfadimetoksin.

* Ekskresi dari obat yang dikeluarkan dengan 

jalan filtrasi glomeruli sangat diperlambat, 

sebab  hanya obat bebas mengalami filtrasi. 

Obat yang diekskresi secara aktif ti dak ter-

pengaruh oleh pengikatan, misalnya benzil-

penisilin (PP ±50%) hampir diekskresi selu-

ruhnya dengan cepat.

* Kumulasi yaitu  penumpukan suatu zat/

obat dalam tubuh sebab  per satuan waktu 

suplainya lebih besar daripada eliminasinya. 

Beberapa obat memperlihatkan afinitas (gaya 

tarik) terha dap jaringan-jaringan tertentu 

dan ditimbun di jaringan itu . sebab  

konsentrasi obat di jaringan atau organ ter-

sebut menjadi sangat tinggi, sifat kumu lasi 

menjadi bermanfaat sekali untuk meng obati 

pe nyakit organ bersangkutan. Yang ter kenal 

yaitu  glikosid digitalis yang dikumulasi 

secara selektif dalam otot jan tung (sebagian 

kecil juga dalam hati dan ginjal). Begitu pula 

vita min B12, obat-obat malaria dan obat-

obat disentri amuba (mepakrin dan klorokuin) 

ditimbun dalam hati. Contoh lain yaitu  fu-

ngistatik griseofulvin yang dikumu lasi dalam 

kuku dan rambut serta klorpromazin dengan 

afinitas kuat terhadap otak. lod radio-aktif 

dipakai  untuk mengobati hiperfungsi ke-

lenjar tiroid, sebab  secara selektif dikumulasi 

di organ itu.

Diketahuinya lokasi kumulas i berbagai obat 

bermanfaat pula untuk menilai efek samping 

dan efek toksiknya. Misalnya logam dan 

tetrasiklin dikumulasi pada tulang dan gigi 

(menjadi kuning). Oleh sebab itu, antibiotika 

ini jangan diberikan pada anak-anak kecil 

yang giginya masih dibentuk. Begitu pula kal-

sium ditimbun dalam kolagen (sejenis jaringan 

pengikat) dan arsen dikumulasi dalam ke-

ratin (rambut, kuku).

* Kumulasi dalam lemak terjadi denga n 

beberapa obat lipofil, misalnya DDT, barbital 

kerja singkat (thiopental), anestetika halo gen 

(kloroform, halothan) dan zat-zat estrogen 

tertentu. Sebagaimana PP (pengikatan pro-

tein plasma), terjadinya ku mulasi obat di 

organ atau jaringan tertentu merupakan 

suatu cara pe nimbunan, dari mana obat ber-

angsur-angsur dilepaskan kembali ke dalam 

peredaran bila konsentrasinya di lokasi ter-

sebut me nurun. Dengan demikian daya ker-

ja obat diperpanjang pula. Pada penilaian 

aktivitas obat-obat yang ber sifat kumulasi 

perlu diperhatikan bahwa antara konsentrasi 

plasma dan efek terapeutiknya tidak ter-

dapat hubungan langsung.

5. Ekskresi

Pengeluaran obat atau metabolitnya dari 

tubuh terutama dila kukan oleh ginjal melalui 

urin dan disebut ekskresi. Selain itu ada pula 

beberapa cara lain, yaitu melalui:

– kulit, bersama keringat, misalnya paral-

dehida dan bromida (sebagi an);

– paru-paru, melalui pernapasan, biasanya 

hanya zat-zat terbang, seperti alkohol, 

paraldehida dan anestetika (kloroform, 

halotan, siklopropan);

– empedu. Ada obat yang dikeluarka n 

dengan em pedu secara aktif oleh hati, 

misalnya fenolftalein (pencahar). sesudah  

tiba kembali dalam usus obat diresorpsi 

lagi. Peristiwa inilah yang dinamakan 

siklus enterohepatik yang memper pan-

jang eksistensi obat dalam tubuh dan 

biasanya  juga memperpanjang 

efeknya, namun  akhirnya dengan in duksi 

enzim diubah menjadi metabolit yang 

mudah diekskresi ginjal. Adakalanya 

obat di dalam usus diionisasi hingga ti-

dak diresorpsi kembali dan dikeluarkan 

dengan tinja. Contoh lain yaitu  zat-zat 

asam (asam empedu, asam organik iod, 

yang dipakai  sebagai obat diagnos tik 

saluran empedu) dan antibiotika penisi- 

lin, eritromisin serta rifampi sin, yang me-

larut baik di dalam empedu dan digu- 

nakan pada penyakit in feksi saluran em-

pedu. Pada umum nya obat dengan berat 

molekul di atas 600 Dalton cenderung 

dikeluarkan oleh tubuh melalui empedu. 

* Air susu ibu. Cara ekskresi ini hanya 

penting diperhatikan untuk bayi, ka rena 

dapat memicu  keracunan. Misalnya 

alkohol, obat-obat tidur, nikotin (rokok!) dan 

alkaloida (sebab  pH air susu ±6,7 dan lebih 

rendah dari pH darah). Yang sangat ber-

bahaya yaitu  obat yang diekskresi dalam 

jumlah agak besar melalui air susu, seperti 

peni silin (sensitasi!), kloramfenikol, INH, er-

gotamin, antikoagulansia dan antitiroida, ka-

rena sistem enzim hati pada neo nati belum 

berkembang dengan sempurna.

* Usus. Zat-zat yang tidak atau tidak lengkap 

diresorpsi usus dikeluarkan de ngan tinja, mi-

salnya sulfasuksidin, neomisin dan sediaan-

sediaan besi.

Ginjal. Kebanyakan obat dikeluarkan mela-

lui air seni dan lazimnya setiap obat yang 

diekskresi sebagai metabolitnya dan hanya 

sebagian kecil da lam keadaan asli/ utuh mi-

salnya penisilin, tetrasiklin, digoksin dan 

sali silat. Zat-zat dalam bentuk ion yang mu-

dah larut di air seni diekskresi de ngan mudah. 

Zat-zat lipofil dan zat-zat tak terionisasi lebih 

lambat ekskresinya; untuk meningkatkan 

sifat hidrofilnya, pada biotransfor masi di-

masukkan gugus -OH dan atau -COOH ke 

dalam molekulnya. De ngan jalan oksidasi 

rantai samping dan konyugasi, keasaman 

asam-asam lemak dinaikkan agar disosiasi 

dan demikian pula ekskresinya diperkuat . 

Ginjal memiliki beberapa mekanisme eks-

kresi obat, yang pada hakikat nya tidak ber-

beda dengan mekanisme transpor umum 

yang berlaku bagi membran-membran lain, 

yakni transpor secara pasif atau aktif.

a. Filtrasi glomeruli (pasif). Obat dan me-

tabolitnya yang terlarut dalam plasma me- 

lintasi dinding glomeruli dengan ultra-

filtrat secara pasif (lihat Bab 33, Diuretika, 

fisiologi ginjal). Selama filtrat ini dipekat-

kan dalam tubuli, zat-zat lipofil berdifusi 

kembali secara pasif melalui membran 

selnya ke dalam darah dan dengan de-

mikian menghindari ekskresi. Zat-zat hi-

drofil hampir tidak didifusi kembali dan 

langsung dikeluarkan lewat urin. Ekskresi 

dapat diperlancar dengan memperkuat 

disosiasi obat yang kebanyakan bersifat 

asam atau basa lemah dengan derajat 

ionisasi agak ringan. Misalnya untuk asam 

seperti barbital dapat diberikan natrium-

bi karbonat hingga air seni bereaksi basa. 

Untuk alkaloida pemberian amo nium-

klorida akan meningkatkan keasaman air 

seni, sehingga obat itu  lebih banyak 

terionisasi.

b. Transpor aktif. Tubuli dapat mensekresi 

secara aktif zat-zat tertentu, misalnya ion 

asam organik seperti penisilin, vitamin 

C, asam salisilat, juga probenesid. Sekresi 

berlangsung dengan bantuan enzim peng- 

angkut dan kadang-kadang terjadi per- 

saingan antara beberapa ion untuk enzim 

ini. Misalnya probenesid menyai ngi peni-

silin untuk enzim peng angkutnya, se-

hingga ekskresi antibiotikum ini diper-

lambat dan efek kerjanya lebih panjang.

6. Konsentrasi plasma

Untuk dapat menilai suatu obat (baru) 

secara klinis, menetapkan dosis dan skema 

pentakarannya yang tepat, perlu adanya 

sejumlah data farmakokinetika. Khususnya 

mengenai kadar obat di tempat tujuan 

(target site) dan dalam darah, serta perubah-

an kadar ini dalam waktu tertentu. Pada 

umumnya pengaruh efek obat tergantung 

pada konsentrasinya di organ target dan 

berhubungan erat pula dengan konsentrasi 

plasma. Pada obat yang resorpsinya baik, 

kadar plasma meningkat bila dosis nya di-

perbesar. Kadar obat dalam plasma, yang 

nilainya kurang lebih sama dengan konsentra-

sinya dalam darah, dapat diukur melalui 

alat-alat khusus dengan kesek samaan dari 

satu per seribu mg (0,001 mg). Untuk obat-

obat yang diberikan terus-menerus sebaik-

nya dipakai  yang absorpsi/resorpsinya 

lambat, sehingga fluktuasi dari konsentrasi 

plasmanya kecil. 

Dengan mengambil contoh darah se orang 

pasien yang telah diberikan suatu dosis 

obat tertentu pada beberapa titik waktu dan 

mengukur kadarnya dalam sampel darah 

itu , dapat digambarkan nilai kadar- 

nya sebagai fungsi dari waktu (grafik kon-

sentrasi-waktu).

Gambar 3-3 memperlihatkan grafik leng-

kung yang lazim pada kebanyak an obat. Di 

sini dapat dilihat bahwa obat A mencapai 

konsentrasi puncak dalam waktu 1 jam, lalu 

menurun. Penurunan ini pada awalnya agak 

cepat dan kemudian de ngan berkurangnya 

konsentrasi akan berlangsung secara ber-

angsur-angsur, yaitu secara eksponensiil. Hal 

ini disebabkan elimi nasi obat setiap menit 

menjadi semakin kecil. Obat B menun juk-

kan penurunan kadar plasma yang lebih 

berangsur-angsur.

Ada pula obat yang pada dosis besar 

menghasilkan grafik lurus yang menurun 

secara linier, misalnya natriumsalisilat lebih 

dari 500 mg dan alkohol lebih dan 20 g. 

Lihat Gambar 3-4. Pada grafik ini turunnya 

kadar plasma etanol sesudah  diberikan per 

oral sebanyak 25 ml, berbanding langsung 

dengan waktu, artinya jumlah etanol yang 

mengalami biotransforma si dan ekskresinya 

setiap menit yaitu  sama.

Kurve konsentrasi-waktu terutama berguna 

pada pemberian obat yang dosis terapinya 

dekat sekali dengan dosis toksiknya, seperti 

pada digoksin dan obat depresi litiumkar-

bonat. Begitu pula bila fungsi ginjal atau hati 

terganggu hingga eliminasi obat diperlambat, 

atau pada peristiwa keracun an, misalnya 

barbital atau salisilat.

Dengan luas terapi dimaksudkan selisih 

antara jumlah obat yang diperlukan untuk 

efek terapi dan dosis toksiknya. Efek toksik 

akan cepat timbul pada overdosis kecil atau 

kumulasi dari obat yang memiliki luas terapi 

sempit .

7. Plasma half-life (eliminasi)

Telah kita lihat, bahwa turunnya kadar plas-

ma obat dan lama efeknya tergantung pada 

kecepatan metabolisme dan ekskresi. Kedua 

faktor ini me nentukan kecepatan eliminasi 

obat, yang dinyatakan dengan pengertian 

masa paruh (plasma-t½, plasma half-life eli-

minasi), yaitu rentang waktu di mana kadar 

obat dalam plasma pada tahap  eliminasi me-

nurun sampai separuhnya.

Pada Gambar 3-3, masa paruh obat yaitu  1 

jam, kadar menurun dari 80 (pada titik waktu 

1) sampai 40 mg% (titik waktu 2) dalam waktu 

1 jam, begitu pula dari 40 sampai 20 mg% 

(titik waktu 2 ke 3) dan seterusnya. Plasma-t½ 

obat B yaitu  2 jam: kadarnya menurun 

dari 80 sampai 40 mg% dari titik waktu 0.5 

sampai 2,5. Plasma-t½ etanol pada Gambar 

3-4 yaitu  1 jam: kadarnya menurun dari 80 

sampai 40 mg% dalam waktu 60 menit. 

Setiap obat memiliki masa paruh berlain-

an dan bervariasi dari 23 detik (adrenalin) 

hingga 2 tahun lebih (obat kontras-iod orga-

Gambar 3-3: Grafik eksponensiil Gambar 3-4: Grafik linier

nik), sebagaimana dapat dilihat dalam tabel 

berikut ini.

Half-life obat berlainan pula bagi binatang 

percobaan, bahkan secara perorangan pun 

dapat berbeda berdasar  variasi indi-

vidual, oleh sebab  itu yang tercantum di 

atas merupakan nilai rata-rata. 

Kecepatan eliminasi obat dan dengan de-

mikian juga plasma t½-nya ter gantung dari 

kecepatan biotransformasi dan ekskresi. 

Obat dengan metabo lisme cepat half-life-

nya juga singkat, misalnya insulin sesudah  

injeksi s.k. diuraikan dengan cepat, t½-nya 

hanya 40 menit. Sebaliknya obat yang tidak 

mengalami biotransformasi, atau obat de-

ngan siklus enterohepatik atau ju ga yang 

diresorpsi kembali oleh tubuli ginjal, dengan 

sendirinya t½-nya panjang. Begitu pula obat 

dengan persentase pengikatan pada pro tein 

(PP) tinggi, misalnya sulfametoksipiridazin 

PP 85% dengan t½ 34 jam, dibandingkan 

dengan sulfamezatin PP 30% dengan t½ 7 jam. 

Digoksin yang dikumulasi pada otot jantung 

juga mempunyai t½ panjang, lebih kurang 2 

hari.

Fungsi organ-organ eliminasi penting sekali, 

sebab  pada kerusakan hati atau ginjal half-

life dapat meningkat sampai 20 kali atau 

lebih. Misalnya pada penyakit ginjal tertentu 

t½ penisilin bisa naik dari 0,5 jam sampai 

lebih kurang 10 jam dan t½ streptomisin dari 

2,5 jam menjadi 60 jam lebih.

Akhirnya cara pemberian obat turut me-

nentukan nilai half-lifenya. Misalnya t½ peni-

silin sesudah  injeksi i.v. yaitu  2-3 menit, 

sedang kan pada pemberian oral nilainya 1-2 

jam. 

Area Under the Curve (A.U.C.) yaitu  luas 

permukaan di bawah kurve (grafik) yang 

menggambarkan naik-turunnya kadar plas-

ma sebagai fungsi dari waktu. AUC dapat 

dihitung secara matematik dan merupakan 

ukuran untuk bio-availability (BA) suatu 

obat. AUC dapat dipakai  untuk memban-

dingkan kadar masing-masing plasma obat 

bila penentuan kecepatan elimi nasinya tidak 

mengalami perubahan. 

Pada Gambar 3-3(A), AUC diberi warna 

gelap. Selain itu antara kadar plasma puncak 

dan bio-availability terda pat hubungan lang-

sung.

8. Dosis dan skema pentakaran

Plasma half-life merupakan ukuran jangka 

waktu efek obat, maka t½ bersama grafik 

kadar-waktu penting sekali sebagai dasar 

     

untuk menentu kan dosis dan frekuensi 

pemberian obat yang rasional, dengan kata 

lain berapa kali sehari sekian mg. Dosis 

yang terlalu tinggi atau terlalu sering dapat 

memicu  efek toksik, sedang  dosis 

yang terlampau rendah atau terlalu jarang 

tidak menghasilkan efek yang diharapkan, 

bahkan pada kemoterapeuti ka dapat me-

nimbulkan resis tensi kuman (lihat Bab 4, 

Resistensi).

Obat dengan half-life panjang, lebih dari 24 

jam, biasanya  cukup diberikan dosis 

(pemeliharaan) satu kali sehari dan tidak 

perlu sampai 2 atau 3 kali, misalnya digoksin. 

Terkecuali bila obat terikat kuat pada protein 

dan diperlukan kadar plasma tinggi untuk 

efek terapeutiknya, sebagai mana halnya 

dengan fenilbutazon (t½ lebih kurang 60 jam, 

PP = 98%). 

Sebaliknya, obat yang dimetabolisasi cepat 

dan t½-nya pendek, perlu di berikan sampai 

3-6 kali sehari agar kadar plasmanya tetap 

tinggi. Misalnya oksitosin dan noradrenalin 

yang eliminasinya demikian cepat, sehingga 

perlu diberikan melalui infus kontinu. Pe- 

ngecualian yaitu  obat hiper tensi reserpin 

dengan t½ ± 15 menit, namun ke giatannya 

ber tahan lebih dari 36 jam, lihat Bab 35, 

Antihipertensiva. Begitu pula efek obat-obat 

hiperten si lainnya, antara lain beta-blockers 

dan metildopa tidak berkorelasi dengan 

plas ma-t½-nya. Hal ini mungkin disebabkan 

didudukinya reseptor secara irreversibel oleh 

obat itu . Lihat Gambar 3 - 5. 

MIC dan MEC. biasanya  pentakaran 

ditujukan pada efek terapeutik yang cepat. 

Untuk mencapainya sering kali dimulai de-

ngan dosis tinggi (loading-dose, stootdosis ) 

agar kadar plasma meningkat ke konsentrasi 

aktif dengan pesat. Misalnya terapi dengan 

sulfonamida diawali de ngan loading dose, 

disusul dengan dosis separuhnya setiap 6 

jam, atau setiap 24 jam pada sulfa long-acting. 

Dengan demi kian akan terpelihara kadar 

darah yang untuk beberapa waktu terletak di 

atas kadar penghambatan minimum untuk 

kuman tertentu (MIC= Minimum Inhibitory 

Concentration). MIC merupakan kadar obat, 

di ma na kuman tidak tumbuh atau tidak 

berkembang-biak lagi. Bagi obat lain (bu kan 

kemoterapeutika) dipakai  MEC (Minimum 

Effective Concentra tion), yakni kadar plasma, 

di mana obat baru memberikan efek tera-

peutik yang diinginkan.

Untuk penisilin yang berkhasiat bakte-

ri sid terhadap kuman yang se dang tum-

buh, diperlukan kadar tinggi sekali yang 

tidak perlu kontinu, sehingga dapat dise-

lingi de ngan kadar yang lebih rendah. 

Sebaliknya, pada obat-obat yang berkhasiat 

bakteriostatik, seperti sulfonamida dan te-

tra siklin, perlu dipelihara kadar plasma yang 

berada tetap di atas MIC agar kuman tidak 

diberi kesempatan berkembang lagi. Gambar 

3-5 mengilustrasikan hal-hal ini.   

Obat tidur yang hanya dipakai  sesekali 

sebaiknya memiliki half-life agak pendek 

Gambar 3-5: Grafik kadar-waktu sulfadiazin (A) dan ampisilin (B);

kedua-duanya dengan dosis 4 dd 500 mg.

(t½ 6-8 jam) agar tidak mengakibat kan pe-

rasaan pusing dan tak nyaman (hang-over) 

sesudah  bangun tidur seperti pada fenobarbital. 

Sebaliknya, obat tidur yang sering kali di-

gunakan (secara teratur) lebih baik bermasa 

paruh panjang, sebab  risiko ketagihan lebih 

ringan.

Begitu pula obat yang perlu dipakai  

terus-menerus pada penyakit kronis, hendak-

nya t½-nya panjang agar pentakaran tidak 

perlu terlalu sering, mi salnya antiepileptika, 

antihipertensiva dan antidiabetika oral.

Obat yang mengalami first pass effect (FPE) 

besar, dosis oralnya harus tinggi sekali di-

bandingkan dengan dosis parenteral. Misal- 

nya thiazinamium (Multergan), yang resorp-

sinya dari usus sedikit sekali (hanya ±20% 

dengan BA 10% dan FPE 50%) diberikan 

dalam dosis oral 300 mg untuk memperoleh 

BA (kadar plasma) yang sama dengan dosis 

25 mg i.m. atau 6,5 mg i.v.

Farmakodinamika berkaitan dengan efek-

efek farmakologi dari suatu obat dalam tu-

buh melalui ikatan/pengaruhnya terhadap 

misalnya suatu reseptor, enzim atau saluran 

ion (ion channel).

1. MEKANISME 

KERJA ObAT

Walaupun sudah banyak diketahui menge-

nai efek obat dalam tubuh ma nusia, namun  

mengenai mekanisme kerjanya banyak yang 

belum dipahami dengan baik.

Mekanisme kerja obat yang kini telah dike-

tahui dapat digolongkan sebagai berikut:

a. secara fisik, misalnya anestetika inhalasi, 

laksansia dan diuretika osmotik. 

Aktivitas anestetika inhalasi terkait lang-

sung dengan si fat lipofilnya. Obat ini diper-

kirakan melarut dalam lapisan lemak dari 

membran sel, yang oleh sebab  itu berubah 

demikian rupa sehingga transpor normal 

dari oksigen dan zat-zat gizi terganggu dan 

aktivitas sel ter hambat. Akibatnya yaitu  

timbulnya mati rasa.

Pencahar osmotik (magnesium dan natri-

umsulfat) lambat sekali resorpsinya oleh 

usus, lalu melalui proses osmotik menarik 

air dari sekitarnya. Volume usus bertambah 

besar dan dengan demikian merupakan 

rangsangan mekanis atas dindingnya untuk 

memicu peristaltik dan mengeluarkan isinya. 

Untuk diuretika osmotik, lihat Bab 33. 

b. secara kimiawi, misalnya antasida lambung 

dan zat-zat chelasi (chelator).

Antasida, seperti natrium bikarbonat, alu-

minium dan magnesium hidroksida dapat 

mengikat kelebihan asam lambung melalui 

reaksi netralisasi kimiawi.

Zat-zat chelasi mengikat ion-ion logam 

berat pada molekulnya de ngan suatu ikatan 

kimiawi khusus. Kompleks yang terbentuk 

tidak toksik lagi dan mudah diekskresi 

oleh ginjal. Contohnya yaitu  dimerkaprol 

(BAL), natriumedetat (EDTA) dan penisilamin 

(=dimetilsistein), yang dipakai  sebagai 

obat rematik. 

c. melalui proses metabolisme berbagai 

cara, misalnya antibiotika yang mengganggu 

pembentukan dinding sel kuman, sintesis 

protein atau me tabolisme asam nukleinat. 

Begitu pula antimitotika mencegah pem-

belahan inti sel dan diuretika yang meng-

hambat atau menstimulasi proses filtrasi. 

Con toh lain yaitu  probenesid, suatu obat 

encok yang dapat menyaingi penisilin dan 

derivatnya (antara lain amoksisilin) pada 

proses sekresi tubuler, sehingga ekskresinya 

diperlambat dan efeknya diperpanjang.

d. melalui kompetisi (saingan), padamana 

dapat dibedakan dua kemungkinan, yaitu 

kompetisi untuk reseptor spesifik atau untuk 

enzim.

Reseptor-reseptor

Pada tahun 1970-an telah dilakukan banyak 

penyelidikan pada tingkat molekuler untuk 

memperoleh pengertian yang lebih menda-

lam mengenai interaksi biokimiawi antara 

zat-zat endogen dan sel-sel tubuh. Ter nya-

ta bahwa reaksi demikian hampir selalu 

berlangsung di suatu tempat reaksi spesifik, 

yaitu di reseptor (sel penerima) atau di en-

zim. Pengetahuan ini menghasilkan antara 

lain betabloker pertama, yaitu propranolol.

Bab 4: Prinsip-Prinsip Farmakodinamika 33

Sejak lama diketahui bahwa semua proses 

fisiologi dalam tubuh dire gulasi oleh zat-zat 

pengatur kimiawi (regulator endogen), yang 

masing-masing memiliki titik kerja khas di 

satu atau berbagai organ. Meskipun ada  

ratusan regulator, terutama hormon dan 

neurotransmitter (noradrenalin, serotonin, 

dopamin, dan lain-lain) namun setiap zat 

mengetahui dengan tepat di mana letaknya 

sel dan organ tujuannya. Hal ajaib ini da-

pat didijelaskan dengan adanya sejenis in-

formasi biologi di setiap zat dalam bentuk 

konfigurasi khusus, struktur ruang dan sifat-

sifat kimianya yang dengan eksak mencocoki 

sel-sel reseptor di organ-tujuan. Sistem ini 

dapat disamakan dengan prinsip kunci anak 

kunci. Selain (neuro)hormon itu , ada 

juga reseptor un tuk zat-zat lain, misalnya 

untuk zat-zat endorfin(morfin endogen) dan 

benzodiazepin.

Letak reseptor ini khusus di membran sel 

dan terdiri dari suatu protein yang merupa-

kan komplemen (kunci) tepat dari struktur 

ruang dan muatan hormon bersangkutan 

(anak-kunci). sesudah  hormon “ditangkap” 

dan diikat oleh reseptor, terjadilah inter-

aksi yang mengubah rumus dan pembagian 

muatan nya. Akibatnya yaitu  suatu reaksi 

dengan perubahan aktivitas sel yang sudah 

ditentukan (prefixed) dan suatu efek fisiologi.

Receptor-blockers. Obat yang struktur kimi-

awinya mirip dengan suatu hormon, juga 

mampu menduduki reseptor bersangkutan 

dan de ngan demikian memblokir aktivitas 

hormon itu . Obat demikian di namakan 

perintang reseptor (receptor blocker) dan 

sebagai contoh dapat disebutkan adreno-

receptor blockers (beta-blockers) yang me-

nyaingi noradrenalin pada dua jenis resep- 

tor (131 dan 82), antara lain propranolol 

dan metoprolol. Derivatnya yaitu labeta-

lol, memblokir baik reseptor-α maupun re-

septor-β dari susunan saraf adrenergik. Begi-

tupula histamin—suatu neurohormon ja-

ringan—aktif terhadap dua reseptor ber-

lainan, yakni jenis H1 dan H2. Antihista-

minika memblokir reseptor H1, sedang  

penghambat asam (anti tukak usus) simetidin 

dan ranitidin mem blokir reseptor H2. 

Enzim-enzim

Enzim terdiri dari protein dan bekerja se-

bagai katalisator antara dua zat kimia, yakni 

mempermudah atau mendorong suatu re-

aksi tanpa sendirinya turut ambil bagian. Pada 

permukaan enzim ter dapat suatu ‘titik aktif’, 

biasanya suatu celah sempit, di mana dua 

zat kimia yang berada di sirkulasi darah 

dapat “diperangkap”, sehingga interaksi bisa 

berlangsung. Tanpa enzim, kedua zat tidak 

akan “bersentuhan” dan bergerak terus dalam 

plasma. Enzim tidak hanya menggabungkan, 

melain kan dapat juga merombak molekul 

dari zat, yang dinamakan substrat.

Proses enzimatik di dalam tubuh yang 

terkena l yaitu  proses pencernaan asupan 

makana n: protein, karbohidrat, lemak, koles-

terol dan sebagainya. Contoh lain yaitu  

pembentukan dan perubahan hormon maupun 

vitamin, begitu pula perombakan dari ba nyak 

zat/obat endogen maupun eksogen di dalam 

hati, lihat jugaBab 3, sub 3, Biotransformasi.

Enzyme-blockers. Obat-obat tertentu yang 

memiliki kesamaan struktur kimiawi de-

ngan suatu substrat mampu menduduki 

‘titik aktif’ dari enzim bersangkutan, hingga 

reaksi normal tidak terjadi dan produk akhir 

tidak dibentuk. Perintang-enzim demikian 

dipakai  dalam terapi untuk berbagai 

tujuan, yaitu:

a. mencegah pembentukan produk akhir

– alopurinol, yang menduduki tempat 

ksantin di enzim ksantinoksidase, hingga 

sintesis asam urat sangat dihambat (pada 

encok).

– metildopa. Obat hipertensi ini menyaingi 

dopa, hingga dekarboksilase tidak mengka-

talisasi pembentukan noradrenalin (me-

ningkatkan tekanan da rah), sehingga ter-

bentuk metil-NA yang inaktif

– asetazolamida memblokir karbonanhidrase, 

sehingga pembentukan asam karbonat ter-

henti dengan efek peningkatan diuresis 

– antagonis folat: sulfonamida, trimetoprim 

dan MTX menyaingi PABA pada enzim 

folatreduktase, sehingga sintesis asam fo-

lat yang di perlukan bakteri dan sel-sel 

tumor terhenti. Dapson serta obat malaria 

proguanil dan pirimetamin juga bekerja me-

nurut prinsip ini.

– antagonis-purin: merkaptopurin dan aza-

tioprin.

– antagonis-pirimidin: 5-fluorourasil, sitara-

bin. Keempat onkolitika (= sitostatika) ini 

menduduki tempat purin dan pirimidin 

pada asam nukleinat, hingga sintesis pro-

tein sel-sel tumor menjadi kacau.

b. melindungi substrat:

– disulfiram merintangi aldehidoksidase, se-

hingga oksidasi asetaldehida (menjadi asam 

asetat) ti dak dilanjutkan dan kadar plas-

manya naik. Obat ini dipakai  pada 

pengobatan adiksi alkohol.

– fisostigmin dan neostigmin yaitu  perintang 

kolinesterase sementara, hingga asetilkolin 

terhambat penguraiannya dan kadarnya 

naik. Insektisid a organofosfat (parathion dan 

malathion) memblokir enzim itu  

secara irreversibel, maka sangat toksik!

– perintang MAO memblokir monoaminok-

sidase sehingga zat-zat mono amin (nora-

drenalin, serotonin, dopamin, dan lain-

lain) tidak diuraikan lagi dan kadar 

plasmanya meningkat. Dahulu obat ini 

sering diguna kan sebagai obat depresi, 

namun  ditinggalkan sebab  mengakibat-

kan tekanan darah sangat meningkat. 

Sekarang tersedia obat-obat yang berdaya 

selektif terhadap MAO-A tanpa efek 

samping buruk itu  (moklobemida 

dan ekstrak Hyperici).

– asam klavulanat khusus dipakai  untuk 

memblokir enzim beta-laktamase, sehingga 

tidak dapat menginaktifkan lagi penisilin. 

2. EFEK TERAPEUTIK

Tidak semua obat mampu menyembuhkan 

penyakit secara tuntas; ba nyak di antaranya 

hanya meniadakan atau meringankan geja-

lanya. Oleh sebab  itu, dapat dibedakan tiga 

jenis pengobatan, yaitu:

– terapi kausal, pada mana pemicu  pe-

nyakit dihalau, khususnya pemusnahan 

kuman, virus atau parasit. Contohnya 

kemoterapeutika (sulfonamida dan anti-

biotika, antimikotika, fungisida, obat-obat 

malaria);

–  terapi simtomatik: hanya gejala pe nyakit 

yang diobati dan diringankan, namun  

sebabnya tidak dipengaruhi, misalnya 

kerusakan pada suatu organ atau saraf. 

Contohnya analgetika pada rematik atau 

sa kit kepala, obat hipertensi dan obat 

jantung;

–  terapi substitusi: obat menggantikan zat 

yang lazimnya dibuat oleh organ yang 

sakit. Misalnya insulin pada diabetes, ka-

rena produksinya oleh pankreas kurang 

atau terhenti, tiroksin pada fungsi tiroid 

ber kurang (hipotirosis) dan estrogen pada 

hipofungsi ovarium pada masa klimak-

terium wa nita. 

Efek terapeutik obat tergantung dari ba nyak 

sekali faktor, antara lain cara dan bentuk 

pemberian, sifat fisikokimiawinya yang 

me nentukan resorpsi, biotransformasi dan 

ekskresinya dalam tubuh. Begitu pula dari 

kondisi fisiologi penderita (fungsi hati, ginjal, 

usus dan peredar an darah). Faktor-faktor 

individual lainnya misalnya etnis, kelamin, 

luas permukaan badan dan kebiasaan makan 

juga dapat memegang peranan penting.

Variasi biologi. Akibat faktor individual, 

efek obat dapat sa ngat berbeda. Setiap orang 

dapat memberikan respons yang ber lainan 

terhadap suatu obat sesuai kepekaannya 

masing-masing. Perbedaan respons ini bisa 

besar sekali, sebab  untuk setiap obat selalu 

ada orang yang sangat rentan dan dengan 

dosis rendah sekali sudah dapat memberikan 

efek terapeutis. Sebaliknya, ada pula orang 

yang hanya memberikan respons pada dosis 

yang sangat tinggi. Inilah sebabnya me ngapa 

dosis obat yang diberikan pada suatu pasien 

dengan hasil baik, adakalanya tidak ampuh 

untuk pasien lain, pada siapa mungkin do-

sisnya harus dinaikkan untuk memberikan 

efek yang sa ma. Dalam keadaan penting 

hendaknya kadar obat pasien ditentukan 

dalam darahnya untuk mendapatkan kepas-

tian me ngenai takaran yang optimal. Libat 

juga Bab 3, sub 3: Variasi individual.

Kesetiaan terapi (patient compliance).

Banyak peneli tian menunjukkan bahwa 

sejumlah besar pasien tidak minum obatnya 

dengan taat dan teratur, atau tidak meng-

habiskan kur yang di berikan padanya se-

suai resep dokter. Jelaslah bahwa dengan 

demikian obat tidak memberikan efek opti-

mal yang diinginkan, bahkan dapat menim-

bul kan resistensi, khususnya pada anti-

biotika. Kesetiaan dan kerelaan pasien un-

tuk minum obat dipengaruhi oleh sejumlah 

faktor dan yang utama yaitu : 

a. sifat individual: misalnya watak, tingkat 

pendidikan dan kepekaan untuk rasa 

nyeri, pengobatan dianggap tidak perlu, 

kekhawatiran mengenai efek samping 

dan ketergantungan, kurang percaya ter-

hadap terapi.

b. relasi dokter-pasien: bila pasien tidak 

senang dengan perlakuan dokter atau 

tidak menerima perhatian dan informasi 

secukupnya mengenai pe nyakitnya, com-

pliance akan menurun. Begitu pula bila 

dokter tidak memberikan instruksi yang 

lengkap atau cukup je las mengenai 

pemakaian  obat. Misalnya antibiotika 

harus diselesaikan kurnya, walaupun ge-

jala penyakit infeksi sudah lenyap.

c. jenis penyakit: semakin berat penyakit, 

semakin baik compliance-nya, juga bila 

pa sien