Efek pakai obat 3

 

merasa nyeri. Sebaliknya com-

pliance berkurang bila obat harus dimi-

num untuk waktu yang lama atau me-

nahun, sedang  penyakit tidak mem-

perlihatkan gejala tidak nyaman (radang, 

nyeri), seperti diabetes dan hipertensi.

d.  jumlah obat dan frekuensi takarannya. 

Semakin sering kali pemberian obat, 

semakin turun compliance. Bila obat harus 

dipakai  lebih dari dua kali seha ri, 

compliance menurun dengan nyata, begi-

tupun bila obat tidak diberi kan sebagai 

tablet atau kapsul, namun  dalam bentuk 

cairan (larutan, sus pensi) atau supositoria. 

e.  faktor-faktor individual seperti pelupa 

(dosis yang rumit, polifarmasi), kemam-

puan terbatas untuk mengerti tujuan 

pengobatan, gangguan mata (tidak bisa 

membaca dengan jelas).

Industri farmasi juga telah memahami pen-

tingnya masalah ini, oleh sebab  itu telah 

dikembangkan tablet/kapsul dengan efek 

panjang, delayed action atau slow/sus tained 

release, yang cukup diminum satu atau 

maksimal dua kali sehari. Sekarang tersedia 

banyak obat single-dose dari bermacam-

macam jenis, misalnya tablet atau kapsul 

dengan analgetika (Voltaren retard), hipertensi 

(Selozok) dan obat jantung (Isoptin SR), lihat di 

bawah ini. 

Keuntungan tambahan dari tablet kerja 

panjang yaitu  resorpsi obat bisa berlang-

sung lebih teratur selama waktu yang lebih 

panjang dan kadar darah yang kurang ber-

fluktuasi. Dengan demikian efek klinis obat 

bisa lebih stabil dengan efek samping yang 

berkurang.

Cara memperpanjang efek obat. Daya 

kerja obat dapat diperpanjang dengan be-

berapa cara, antara lain memperlambat re- 

sorpsinya ke dalam sir kulasi darah atau 

menghambat ekskresinya oleh ginjal. Misal-

nya berdasar  kompetisi enzim, efek 

amoksisilin (per oral) dapat diperpanjang 

melalui kombinasi dengan obat encok pro-

benesid.

Sediaan long-acting. Tablet dan kapsul kini 

sudah banyak diproduksi dalam ben-tuk 

kerja panjang, Yang terkenal yaitu  sediaan 

timespan atau retard (Ronicol), durule atau 

durette (kinidine), repetab (Polaramine) dan 

spansule (kapsul Stelazine). Bentuk lain ada-

lah sediaan ZOC (Zero Order Control, Selozok) 

dan (Oral Regulation Osmotic system, Adalat 

Oros). 

Cara mutakhir yang semakin banyak di-

terapkan, yaitu  “mempegilir” obat, yaitu 

menggabungkan polietilenglikol (PEG) de-

ngan obat (konyugasi). Polimer etilenglikol 

itu  cenderung menghimpun molekul 

air di sekitarnya yang membentuk sejenis 

barrier, sehingga molekul lain yang dapat 

menguraikannya (misalnya protease) sukar 

mencapainya. Penerapannya terutama pada 

obat yang berdasar  protein, se perti peg-

interferon-alfa dan pegfilgastrim, yang digu-

nakan pada terapi hepatitis C dan prevensi 

neutropenia. (Geneesk Bull 2005; 39: 37-41).

Ada berbagai cara pembuatan sediaan oral 

long-acting. Ada obat yang diserap pada 

suatu matriks plastik (semacam spons) de-

ngan lubang-lubang kecil, yang dalam usus 

melepaskan obat secara berangsur (durules). 

Ada pula obat yang butir-butirnya diselu-

bungi coating yang lambat laun larut dalam air, 

misalnya etilselulose (spansule), atau coating 

lilin (carnaubawax, stearyalco hol). Tablet 

mantel mengandung inti de ngan enteric 

coating sehingga pecah dalam dua tingkat. 

Pada sistem ZOC=Zero Order Control (1990) 

itu  di atas, obat dibebaskan di usus 

dengan kecepatan konstan. Obat terkandung 

dalam butir-butir kecil yang masing-masing 

diselubungi membran semipermeabel. Setiap 

tablet mengandung 1.500-2.000 butir zat aktif 

dan zat pengisi netral (laktosa, tepung dan 

sebagainya). Di saluran cerna, zat pengisi 

melarut dan butir-butir obat dibebaskan dari 

tablet. Cairan usus melintasi membran butir 

dan obat secara berangsur didesak keluar. 

Kecepatan pelepasan obat konstan sampai 

±20 jam sesudah  tablet diminum. Contoh 

sistem ini yaitu  Seloken ZOC atau Selozok 

itu  di atas.

Keberatannya. Salah satu keberatan dari 

tablet kerja-panjang yaitu  kadang-kadang 

resorp sinya di usus berlangsung kurang 

eksak. Selain itu kemungkinan besar peris-

taltik usus yang agak kuat memicu  obat 

dikeluarkan dari tubuh sebelum resorpsinya 

lengkap. Agar matriks atau coating khusus 

jangan sampai dirusak dan pembebasan 

obat dipercepat, maka tablet harus ditelan 

utuh, artinya tidak dipecah, dikunyah atau 

dilarutkan dalam air. 

Injeksi kerja-panjang. Untuk sediaan paren-

teral, perlambatan resorpsi dan perpanjangan 

daya kerjanya dapat dicapai de ngan cara 

berikut:

– memakai  minyak sebagai zat pelarut 

untuk zat lipofil, misalnya hormon kela-

min dan penisilin;

– memperkecil daya larut obat melalui peng-

gabungan dengan suatu zat (lipofil), mi-

salnya estrogen-enantat, flufenazin-deka-

noat dan protamin-seng-insulin;

– memakai  kristal lebih kasar, untuk me-

nekan daya larut nya, misalnya insulin;

– penambahan vasokonstriktor (zat penciut 

pembuluh), agar penyebaran obat diper-

lambat, misalnya adrenalin pada prokain.

3. PLASEbO

The state of the body is linked to the state of the 

mind (Razi, d.c. 925)

Suatu faktor penting yang turut menentukan 

efek terapeutik obat ada lah kepercayaan 

atas dokter dan obat yang diberikannya. 

berdasar  kepercayaan ini pada situasi 

tertentu adakalanya diberikan suatu obat 

plase bo(Lat. = saya ingin menyenangkan). 

Plasebo yaitu  sediaan obat tanpa kegiata n 

farmakologi (tablet, kapsul, cairan) dan khu-

sus diberikan untuk menyenangkan dan 

menenangkan pasie n yang menurut diag-

nosis dokter sebetulnya tidak mende rita 

gangguan organik. Atau untuk me ningkat-

kan semangat hidup, misalnya pada pe-

nyakit yang tidak dapat disembuhkan lagi. 

Pada azasnya plasebo merupakan cara peng-

obatan melalui sugesti, yang sering kali 

menghasilkan efek tidak terduga walaupun 

bertahan hanya sebentar. 

Efek plasebo yang paling nyata yaitu  

pada obat tidur, juga hasil baik telah dicapai 

dengan analgetika, obat asma atau obat 

penguat (tonikum). Suatu studi menya-

 takan bahwa lebih dari 30% pasien dengan 

suatu pe nyakit organik dan lebih dari 40% 

pasien dengan gangguan jiwa memberikan 

reaksi baik terhadap peng obatan dengan 

plasebo. Jelaslah bahwa ti dak semua pe-

nyakit dapat ditangani dengan plasebo, 

misalnya penyakit insufisiensi organ, se-

perti diabetes.

Zat inaktif dalam plasebo umumnya ter-

diri dari laktosa dengan dibu buhi sedikit 

kinin untuk rasa pahit dan sering kali zat 

warna. Bentuk tablet sebaiknya kecil sekali 

atau sa ngat besar dengan warna mencolok 

(kuning atau cokelat) guna me nambah efek 

psikologisnya.

4. EFEK ObAT YANG TAK 

DIINGINKAN

a. Efek samping

Menurut definisi WHO (1970) efek sampin g 

suatu obat yaitu  segala sesuatu efek yang 

tidak diinginkan untuk tujuan terapi yang 

dimaksudkan pada dosis yang di anjurkan. 

Atau dapat juga didefinisikan: efek sam ping 

yaitu  efek yang tidak diinginkan atau tidak 

ditujukan dari suatu obat yang timbul pada 

dosis yang lazim dipakai  untuk profilaksis, 

diagnosis atau terapi suatu penyakit. 

Dapat dibedakan dua jenis efek samping 

obat, yaitu tipe I (juga disebut tipe A) dan 

tipe II (juga disebut tipe B). Efek samping 

Tipe I yaitu  reaksi-reaksi yang berdasar  

sifat-sifat farmokologi obat itu  dapat 

diperkirakan dan biasaya tergantung dari 

dosis.

Efek samping Tipe II yaitu  reaksi-reaksi 

tidak lumrah dan berdasar  sifat-sifat 

farmakologi obat itu  tidak dapat diper-

kirakan.

Dengan terjadinya drama talidomid* pada 

tahun enam puluhan, masa lah efek samping 

obat (baru) mulai diteliti dengan saksama. Di 

banyak negara didirikan pusat-pusat khusus 

untuk memonitor efek sam ping obat agar 

dengan cepat dapat diperoleh informasi bila 

suatu obat (baru) ternyata memicu  efek 

samping berbahaya. 

Obat yang ideal hendaknya bekerja cepat 

untuk waktu terten tu saja dan secara selektif, 

artinya hanya berkhasiat terhadap keluha n 

atau gangguan ter tentu tanpa aktivitas lain. 

Semakin selektif kerja obat, semakin kurang 

efek sampingnya, yaitu semua aktivitas yang 

tidak menjurus ke penyembuh an penyakit. 

Sebagai contoh obat dengan kerja tidak se-

lektif dapat di sebut klorpromazin, yang dapat 

mengganggu banyak proses fisiologi lain. 

Obat yang sa ngat selektif yaitu  perintang 

enzim, se perti fisostigmin dan alopurinol.

Kerja utama dan efek samping obat yaitu  

pengertian yang sebetulnya tidak mutlak. 

Kebanyakan obat memiliki lebih dari satu 

khasiat farmakologik; tergantung dari tujuan 

pemakaian nya. Efek samping pada suatu 

saat mungkin menjadi kerja utama yang 

diinginkan. Contoh terkenal yaitu  asetosal, 

yang efek sampingnya yaitu mengencerkan 

darah dimanfaatkan sebagai khasiat utama 

untuk prevensi infark kedua. Juga anti-

histaminika (prometazin, dan sebagainya.) 

yang efek sedatifnya semula dianggap se-

bagai efek samping yang tidak diinginkan. 

Sifat ini kemudian justru dijadikan titik-

tolak untuk mengembangkan psikofarmaka 

dari golongan klorpromazin. Contoh lain 

yaitu  minoksidil dan finasteride yang te-

lah dipasarkan sebagai masing-masing obat 

hipertensi (Lonnoten) dan obat hipertrofi 

prostat (Proscar). Kedua obat dapat memicu 

pertumbuhan rambut sebagai efek samping-

nya, oleh sebab  itu kemudian diluncurkan 

sebagai obat penumbuh rambut (Regaine dan 

Propecia).

Efek samping adakalanya tidak dapat di-

hindari, misalnya rasa mual pada penggu-

naan digoksin, ergotamin atau estrogen 

dengan dosis yang melebihi dosis normal. 

Kadang-kadang efek samping merupakan 

kelanjut an efek utama sampai tingkat yang 

tidak diinginkan, misalnya rasa kantuk 

pada fenobarbital bila dipakai  sebagai 

obat epilepsi. Bila efek samping (misalnya 

mual) terlalu hebat, dapat diatasi dengan 

obat lain, misalnya obat antimual (meklizin, 

proklorperazin) atau obat anti-mengantuk 

(kofein, amfetamin).

Kerja tambahan atau kerja sekunder yaitu  

efek tidak langsung akibat kerja utama obat. 

Misalnya, antibiotika spek trum-luas dapat 

mengganggu keseimbangan bakteri/flora 

usus dan memicu  defisiensi vitamin atau 

supra-infeksi dengan jamur. Untuk meng-

hindari kerja tambahan itu  biasanya 

dalam hal ini terapi dilengkapi dengan vita-

min B kompleks atau obat fungistatik.

b. Idiosinkrasi

Idiosinkrasi yaitu  reaksi abnormal ter-

hadap obat, pada mana suatu obat mem-

berikan efek yang secara kualitatif total 

berlainan dari efek normalnya. Umumnya 

hal ini disebabkan oleh kelainan genetik pada 

pasien bersangkutan (misalnya defisiensi 

G6PD). Sebagai contoh dapat disebutkan 

anemia hemolitik (kekurangan darah akibat 

terurainya eritrosit) sesudah  pengobatan 

mala ria dengan primakuin atau derivatnya. 

Con toh lain yaitu  pasien yang pada peng -

obatan dengan neuroleptika un tuk me ne-

nangkannya, justru memperlihatkan reaksi 

bertentangan dan menjadi gelisah dan 

cemas. Begitu pula pada morfin dan anal-

getika lain, adakalanya terjadi suatu reaksi 

idiosinkrasi. Anemia aplastik pada pengguna-

an kloramfenikol, mungkin juga merupakan 

suatu fenomena idiosinkrasi walaupun ja-

rang terjadi.

c. Alergi

Bilamana seseorang diberikan penisilin 

secara topikal, sebagian kecil akan diresorpsi 

oleh kulit dan di dalam darah bergabung 

dengan salah satu pro tein. Penisilin disebut 

hapten dan kompleks penisilin-protein di-

sebut antigen yang mendorong tubuh untuk 

membentuk zat-zat penangkis ter tentu, yaitu 

antibodies. Pasien itu  telah disensitasi 

dan menjadi rentan berle bihan terhadap pe-

nisilin (hipersensitif). Bila pada kesempatan 

lain ia diberi penisilin lagi, kemungkinan 

besar akan terjadi reaksi khu sus antara 

antigen dan antibodies itu , yang dina-

makan reaksi alergi. Lihat juga Bab 51, 

Antihistaminika, alergi.

Zat dengan molekul besar (makromolekul), 

seperti protein (asing) dan polisakarida juga 

dapat berfungsi sebagai antigen de ngan me-

nimbulkan reaksi alergi. Selain penisilin 

banyak obat bermolekul kecil (Berat Mole-

kul < 1000), dapat pula berperan sebagai 

hapten, yaitu antigen tak lengkap. Obat yang 

sering memicu  reaksi alergi yaitu  

antihistaminika, sulfonamida, prokain, obat-

obat tbc, fenilbutazon dan DDT, oleh sebab  

itu sebaiknya jangan diguna kan secara to-

pikal.

Sensitasi oleh obat. Banyak orang tanpa 

diketahui memiliki antibodies terhadap pe-

ni silin di tubuhnya, sebab  obat ini ba nyak 

dipakai  pada penyakit hewan (sapi, babi) 

atau sebagai stimulans pertumbuhan hewan. 

Akibatnya ada  sebagai residu dalam 

daging atau susu dalam jumlah yang kecil 

namun  cukup untuk memicu  sensitasi 

(lihat juga di bawah Resistensi dan Makanan). 

namun  hanya sedikit sekali terjadi reaksi 

alergi pada orang yang diberi penisilin un-

tuk mengobati suatu penyakit. pemicu nya 

belum jelas, begitu pula me ngapa suatu 

zat lebih bersifat antigen daripada zat lain. 

Kenyataannya yaitu , bahwa pasien yang 

sudah menderita penya kit alergi, misalnya 

eksem atau asma, lebih cenderung disensitasi 

oleh obat.

Gejala alergi terpenting dan sering tampak 

pada ku lit yaitu  urtikaria (gatal dan bentol-

bentol) serta rash (kemerah-merahan). Ada-

kalanya berlangsung lebih hebat dan berupa 

demam, serangan asma, anaphylactic shock. 

Berlainan dengan efek toksik obat, gejala 

alergi biasanya  sudah timbul oleh 

dosis yang sangat kecil dan tidak dapat 

dikurangi dengan menurunkan dosisnya. 

Pada kebanyakan kasus. reaksi alergi dapat 

cepat diatasi dengan injeksi adrenalin, anti-

histamin atau kortikosteroid. 

Alergi silang dapat terjadi antara zat dengan 

struktur kimiawi yang lebih kurang sama, 

misalnya sulfonamida dengan turunannya 

yang dipakai  se bagai diuretika (klortiazida) 

atau antidiabetika oral (tolbutamid), begitu 

pula antara semua derivat penisilin dengan 

derivat sefalosporin.

d. Fotosensitasi

Fotosensitasi yaitu  kepekaan berlebiha n 

untuk cahaya akibat penggu naan obat, ter-

utama pemakaian  topikal. Yang terkenal 

yaitu  antiseptikum bithionol (dalam sabun 

Bris), yang sebab  efek ini sejak tahun 1973 

dilarang pemakaian nya dalam sedia an 

topikal, antara lain di AS dan Kanada. Begitu 

pula minosiklin dan turunannya kadang-

kadang memicu  fotosensitasi pada 

pemakaian oral.

Untuk sebanyak mungkin menghindari 

timbulnya alergi kontak, di anjurkan agar bila 

mungkin tidak memakai  secara lokal 

alergen-alergen kontak terkenal, yaitu ‘lima 

A’: Antibiotika, Antiseptika, Anestetika lokal, 

Antimi kotika dan Antihistaminika.

5. EFEK TOKSIK

“Sola dosis facit venenum” The dose makes the 

poison: dosis menentukan beracunnya suatu zat.

Paracelsus (1493-1541,”father” of toxicology)

Setiap obat dalam dosis yang cukup ting-

gi dapat memicu  efek toksik. Pada 

umumnya, hebatnya reaksi toksik berhu-

bungan langsung de ngan besarnya dosis: 

bila dosis diturunkan, efek toksik juga dapat 

dikurangi. 

Efek teratogen

Dari peredaran darah ibu semua zat gizi dan 

zat pertumbuhan masuk ke da lam sirkulasi 

janin dengan melintasi plasenta (uri). Pla-

senta dapat disamakan dengan sawar da-

rah-otak (lihat Bab 3, Distribusi) dengan 

membran semipermeabel pula, oleh sebab  

itu zat-zat lipofil dapat melaluinya de ngan 

lancar. Zat-zat hidrofil, bila kadar plasmanya 

tinggi, akhirnya akan melintasi plasenta juga. 

Dalam peredaran janin obat akan bertahan 

lebih lama, sebab  sistem eliminasinya belum 

berkembang dengan optimal.

Obat teratogen yaitu  obat yang pada dosis 

terapeutik bagi sang ibu dapat mengaki batkan 

cacat pada janin, berupa focomelia (kaki 

tangan seperti singa laut atau adakalanya 

tidak terbentuk sama sekali), kerusakan pada 

mata, telinga dan jantung, juga saluran pen-

cernaan dan saluran kemih. Perhatian dunia 

yang tersentak terhadap peningkatan secara 

“epidemik” dari kelainan yang sangat serius 

dan langka ini, pertama kali yaitu  berkat 

penelitian luar biasa dari 2 ahli kedokteran di 

German (Lenz) dan Australia (McBride) pada 

akhir 1960. namun  baru pada akhir 1961, ialah 

3 tahun sesudah  dipasarkan, akibat desakan 

kuat internasional obat pemicu  kelainan 

itu  (Softenon, Grünenthal), ditarik dari 

peredaran.

• Kehamilan muda. Kerusakan yang ter-

hebat terjadi pada masa kehamilan muda, 

yaitu selama 12 minggu pertama kehamilan, 

mungkin antara minggu ke-3 sampai ke-8 

terhi tung dari hari pertama haid terakhir. 

Selama masa inilah terbentuk kaki, tangan 

dan semua organ penting bayi. Oleh sebab  

itu untuk mengatasi keluhan-keluhan yang 

tidak begitu serius pada triwulan pertama 

kehamilan, dianjurkan pemakaian  obat 

seminimal mungkin. Misalnya, untuk rasa 

mual di pagi hari (morning sickness) yang 

sering kali terjadi, sebaiknya jangan diberi 

obat antimual, melainkan jahe (dalam ben-

tuk manisan) yang “aman”, lihat Bab 17, 

Antiemetika.

Penyakit virus tertentu, khususnya campak 

Jerman(rubella, German measles), sudah lama 

diketahui dapat memicu  cacat pada 

ja nin, terutama gangguan penglihatan dan 

pendengaran. Oleh sebab  itu, di banyak 

negara Eropa, semua gadis dari usia 10–12 

tahun, yang belum pernah menderita rubella, 

diberi vaksinasi terhadap penyakit ini. Ke-

mung kinan terjadinya cacat janin akibat obat 

yang diminum oleh sang ayah pada saat 

pembuaha n juga diteliti pada hewan per-

cobaan.

• Kehamilan tua. Obat yang diberikan 

pada masa akhir kehamilan dapat pula 

memicu  efek yang tidak diinginkan, 

misalnya hormon an drogen dan progesteron, 

yang memicu  ciri-ciri jantan pada bayi 

wanita (virilisasi). Juga tetrasiklin dan turun-

annya dapat mengganggu pertumbuhan 

tulang dan gigi. Klorokuin dan klorpromazin 

dikumulasi pada mata janin dan dapat me-

Peristiwa talidomida. Pada tahun 1960-61 di Eropa, terutama di Jerman Barat dan lnggris, dilahirkan 

± 350 bayi dengan cacat hebat, yaitu para bayi yang ibunya pada permulaan kehamilan memakai  

obat tidur talidomida. Baru sesudah  bencana ini terjadi, para sarjana farmakologi mulai menelaah 

secara sistematik semua obat terhadap efek teratogen nya pada hewan percobaan. Obat yang dicurigai 

yaitu  antara lain barbital, sulfonamida, obat-obat epilepsi karbamazepin, fenitoin dan valproat, 

serta turunan vitamin A, etretinat dan asitretin.

pemakaian  obat-obat baru dengan pengalaman ku rang dari 10 tahun harus dilakukan dengan 

sanga t hati-hati oleh para wanita, walaupun tidak sedang hamil.

1 Kelinci memiliki suatu enzim esterase untuk menguraikan atropin dengan cepat. Hal ini mungkin disebabkan binatang ini 

sudah beribu-ribu tahun memakan daun tumbuhan Atropa belladonna yang banyak ada  di alam dan mengandung atropin. 

rusak retina. Juga antidiabetika oral dan 

sulfonamida diduga dapat memicu  

efek yang tidak diinginkan. Lihat juga Lam-

piran A. Daftar obat selama Kehamilan dan 

Laktas i.

6. TOLERANSI, HAbITUASI, 

DAN ADIKSI

Toleransi yaitu  peristiwa pada mana dosis 

obat perlu ditingkatkan te rus-menerus untuk 

mencapai efek terapeutik yang sama. Tidak 

begitu banyak obat dapat memicu  

toleransi yang berarti, sedang  di lain 

pihak banyak sekali obat dapat dipakai  

Teratologi

Cacat lahir dapat diakibatkan oleh antara lain,  faktor-faktor etiologi berikut:

-  faktor eksternal: obat-obat, sinar ionisasi, infeksi (toksoplasmosis, rubella);

-  faktor genetik: dominan atau resesif

-  faktor kromosom: mongolisme (Down’s syndrome)

Sekitar 60% dari cacat lahir etiologinya tidak jelas.

Yang akan diuraikan di bawah ini yaitu  cacat lahir yang diakibatkan oleh obat (teratogenitas).

Faktor-faktor terpenting yang menentukan timbulnya efek samping teratogenetik obat-obat yaitu  

antara lain:

- waktu kehamilan;

-  jenis dan dosis obat;

-  kepekaan janin terhadap obat tertentu;

-   passage plasenta.

1. Taraf perkembangan janin sewaktu bekerjanya obat yaitu  sangat penting. Selama tahap  embrional 

(trimester pertama kehamilan) janin sangat peka terhadap daya kerja teratogen obat. Kepekaan tiap 

organ dari janin terhadap obat teratogen sangat ditentukan oleh faktor waktu. 

 Periode paling kritis bagi jantung yaitu  hari ke-20 dan ke-40 sesudah  konsepsi; untuk sistem saraf 

antara hari ke-15 dan ke-25,  lalu untuk alat gerak antara hari ke-24 dan ke-36. 

 Di samping ini ada  pula obat-obat tertentu (misalnya talidomid) yang memiliki kecenderungan 

luar biasa untuk bermanifestasi pada perkembangan organ atau sistem organ tertentu. 

2. Dosis dari obat teratogen bukannya merupakan faktor yang menentukan, namun  yang lebih penting 

yaitu  jenis dan sifat obat itu , permeabilitas dari plasenta, dan cara metabolismenya oleh 

janin. Bahkan pernah dipertanyakan (Wilson) apakah tiap zat dapat bekerja teratogen, bila saja 

diberikan dalam dosis yang tepat, pada saat yang kritis dan kepada species yang tepat.

3. Predisposisi genetik juga menentukan kecenderungan terhadap cacat bawaan tertentu  yang 

dapat diakibatkan oleh zat teratogen. Menurut statistik yaitu  tidak betul pengertian one drug 

= one malformation. Obat-obat tertentu hanya bersifat teratogen terhadap orang yang memiliki 

kecenderungan genetik dan sangat peka terhadapnya.

4. Plasenta-barrier bukan merupakan suatu membran semi-permeabel pasif,  namun  dapat disamakan 

dengan sawar darah-otak. Transpor melalui plasenta  bisa secara difusi pasif atau transpor aktif. 

Tiap zat yang ada  dalam darah maternal, dapat mencapai sistem janin. Bukan menjadi 

pertanyaan apakah obat  melewati plasenta namun  yang lebih penting yaitu  kuantumnya.

bertahun-tahun tanpa memicu  tole-

ransi, antara lain glikosida digitalis.

Toleransi primer (bawaan) ada  pada 

sebagian orang dan hewan tertentu, misalnya 

kelinci1 sangat tahan terhadap atropin, yaitu 

zat yang sangat toksik untuk manusia dan 

binatang menyusui.

Toleransi sekunder (yang diperoleh) bisa 

timbul sesudah  suatu obat digu nakan untuk 

beberapa waktu dan organisme menjadi ku-

rang rentan terhadap obat itu . Peristiwa 

ini juga disebut kebiasaan atau habituasi.

Toleransi silang dapat terjadi antara zat-zat 

dengan struktur kimiawi se rupa (diazepam 

dan oksazepam) atau antara beberapa zat 

berlainan, misalnya alkohol dan barbital 

(walaupun jarang sekali). 

Takifilaksis yaitu  toleransi obat yang 

timbul dengan pesat sekali (dalam waktu 

beberapa jam), bila pemberian obat diulang 

dalam jangka wak tu singkat, misalnya 

efedrin dan propranolol dalam tetes mata 

ter hadap glaukoma.

Habituasi atau kebiasaan dapat terjadi me-

lalui beberapa cara, yaitu: 

• induksi enzim, misalnya barbital dan 

fenilbutazon, menstimulasi terben tuknya 

enzim yang menguraikan obat-obat ter-

sebut;

• reseptor sekunder, yang dibentuk ekstra 

oleh obat-obat tertentu, misalnya morfin. 

Dengan demikian jumlah molekul obat 

yang menduduki reseptor (di mana efek 

obat terjadi) akan menurun;

• penghambatan resorpsi sesudah  pembe-

rian oral, misalnya habituasi bagi sediaan 

arsen. 

Dengan meningkatkan dosis obat terus 

menerus, pasien bisa menderita keracunan, 

sebab  efek sampingnya juga menjadi lebih 

kuat. Habi tuasi dapat diatasi dengan meng-

hentikan pemberian obat dan pada umum-

nya tidak memicu  gejala penghentian 

(abstinensi) seperti pada adiksi. 

Adiksi atau ketagihan berbeda dengan habi-

tuasi dalam dua hal, yaitu:

a. adiksi bercirikan adanya ketergantung an 

jasmaniah dan rohaniah; dan 

b. penghentian pemakaian  obat adiktif me-

nimbulkan efek fisik dan mental hebat, 

yang dinamakan gejala abstinensi. 

Adiksi merupakan bentuk penyalahgunaan 

obat yang sangat serius dan terjadi dengan 

antara lain obat-obat narkotika, kokain dan 

hashiz, lihat pula Bab 23, Drugs. Obat-obat 

ini memicu  efek euforia kuat, yaitu 

perasaan nyaman dan kemampuan besar 

akan prestasi mental dan artistik, di samping 

segala kecemasan hilang. Dengan setiap 

pemberian kebutuhan akan suasana euforia 

meningkat dan pasien akan semakin sering 

memakai  obat bersangkutan.

Terapi. Adiksi drugs dapat disembuhkan, mi-

salnya dengan cara menggantikan morfin, 

heroin, kokain dan sebagainya dengan 

metadon dalam dosis yang setara. Kemudi-

an secara berangsur-angsur dosis diturunkan 

sampai akhirnya pasien bebas obat sama 

sekali. Dasar terapi ini yaitu  bahwa me-

tadon, amfetamin dan obat stimulansia lain 

biasanya  juga bisa memicu  

toleransi dan adiksi. namun , bila pemberian 

dihentikan, gejala abstinensi fisiknya tidak 

sekuat narkotika.

7. RESISTENSI bAKTERI

Kemoterapeutika yang dipakai  pada 

penyakit infeksi adakalanya tidak bekerja 

(lagi) terhadap kuman-kuman tertentu yang 

ternyata memiliki daya tahan kuat dan 

resisten terhadap obat itu . Bahaya resis- 

tensi ini jelas yaitu memicu  pengobat-

an penyakit menjadi sangat sulit dan pro-

gresnya menjadi lama, di samping risiko 

timbulnya komplikasi atau kematian akan 

meningka t. Resistensi merupakan masalah 

global yang sangat serius. pemakaian  ber-

lebihan (overuse) atau penyalahgunaan (mis -

use) obat-obat penting seperti antibiotik dan 

obat antimalaria dan tidak tersedianya obat-

obat perkembangan baru, memicu  be-

berapa jenis infeksi tidak dapat disembuhkan.

Dikenal tiga jenis resistensi bakteri, yaitu 

resistensi primer, sekunder dan episomal.

a. Resistensi bawaan (primer), yang secara 

alamiah sudah ada  pada kuman. 

Misalnya, ada nya enzim penisilinase 

pada stafilokoki yang merombak penisilin 

dan sefaloridin. Ada pula bakteri yang 

dinding selnya tidak dapat ditembusi 

obat, misalnya basil tuberkulosa dan 

lepra.

b. Resistensi yang diperoleh (sekunder) 

yaitu  akibat kontak dari kuman de-

ngan kemoterapeutika dan biasanya di-

sebabkan oleh pembentukan spontan 

jenis baru dengan ciri yang berlainan. 

Mutan ini segera memperbanyak diri dan 

menjadi suku baru yang resisten. Terben-

tuk nya mutan adakalanya cepat, seperti 

pada streptomisin, INH dan rifampisin 

(resistensi setingkat). Sebaliknya, pem-

bentukannya dapat pula berlangsung 

lebih lambat, misalnya pada penisilin, 

eritromisin dan tetrasiklin (resistensi 

banyak tingkat). 

* Adaptasi merupakan cara lain untuk 

menjadi resisten, yaitui bak teri menye-

suaikan metabolismenya untuk melawan 

efek obat. Misalnya, bakteri mengubah 

pola enzimnya dan membentuk enzim 

khusus untuk menguraikan obat, umpa-

manya penisilinase, asetilase (terhadap 

kloramfenikol), adenilase/fosforilase ter-

hadap streptomisin, kanamisin dan neo-

misin. Dikenal pula kuman yang memper-

kuat dinding selnya, sehingga tidak dapat 

ditembus lagi oleh antibiotika; atau ada 

pula yang melepaskan dinding selnya, 

sehingga tidak peka lagi untuk penisilin 

(kuman bentuk-L).

c. Resistensi episomal. Berlainan dengan 

kedua jenis itu  di atas, pada tipe 

resistensi ini pembawa faktor genetik 

berada di luar kromosom(= rangkaian 

pendukung sifat genetik). Faktor R 

(= resistensi) ini disebut epi som atau 

plasmid, terdiri dari DNA(desoxynucleic 

acid) dan dapat “di tulari” pada kuman 

lain dengan penggabungan atau kontak 

sel-dengan- sel. Penularan ini terutama 

terjadi di dalam usus melalui pengoperan 

gen. Transmisi tidak terbatas pada satu 

jenis kuman saja namun  juga dapat terjadi 

antara berbagai jenis, misalnya dari E. Coli 

dan Enterococci dengan kuman patogen 

Salmonella, Klebsiella, atau Vibrio dan keba-

likannya.

Telah diketahui bahwa dengan masuknya 

faktor-R, daya memperbanyak diri bakteri 

sangat meningkat. Hal ini jelas meresahkan 

sebab  dengan demikian resistensi dapat 

menjalar dengan pesat. Kini faktor-R dari 

banyak kuman di rumah sakit sudah diisolir 

yang berasal dari tinja dan urin. Kuman-

kuman ini resisten terhadap banyak kemo- 

terapeutika, termasuk ampisilin, kloramfe-

nikol, tetrasiklin, aminoglikosida, sulfona-

mida, trimeto prim dan golongan (fluor) kui-

nolon.

Ketergantungan (dependence) yaitu  peris-

tiwa di mana pertumbuhan bakteri tergan-

tung dari keberadaan antibiotika tertentu. 

Misalnya, penisilin, streptomisin, INH dan 

kloramfenikol dapat dipakai  oleh kuman 

seba gai bahan pertumbuhan. Sifat ganjil 

ini bisa terjadi pada mutasi berikutnya dari 

suatu mutan yang telah menjadi resisten. 

Resistensi-silang (cross-resistence) yaitu  ke-

jadian padamana kuman yang resisten ter-

hadap suatu antibiotikum juga resisten ter-

hadap semua derivatnya, misalnya peni-

silin dengan ampisilin dan amoksisilin. 

Begitu juga ada  resistensi silang antara, 

misalnya turunan tetrasiklin, berbagai jenis 

sulfonamida, antara linkosin dan klindamisin, 

juga antara rifamisin dan rifampisin.

Prevensi. Resistensi dapat dihindarkan de-

ngan memakai  dosis obat yang relatif 

tinggi (dibandingkan dosis efektif minimal-

nya) selama waktu yang agak singkat, sebagai 

ganti dari kur jangka lama tanpa istira hat. 

Atau pemakaian  kombinasi dari dua atau lebih 

obat, terutama pada tuberkulosis, lepra dan 

kanker. Akhirnya membatasi pengguna an 

antibiotika dengan aktivitas terhadap kuman-

kuman berbahaya hanya untuk penyakit parah 

dan tidak untuk membasmi kuman “biasa”, 

seperti misalnya pada sakit tenggorok atau 

radang telinga.

Antibiotika dalam makanan hewan se-

ring kali dipakai  untuk menstimulasi 

pertumbuhannya dan sudah menjadi lazim 

di kebanyakan negara Barat. Praktik ini 

sudah lama dilarang sebab  kekhawatiran 

berkembangnya kuman-kuman yang resisten 

pada hewan. Selain itu residu antibiotika 

dapat tertinggal di dagingnya yang kemudian 

dikonsumsi manusia. Sebagai contoh yaitu  

vancomisin, yaitu suatu antibiotikum yang 

sejak lama dianggap sebagai obat penolong 

terakhir (last resort drug), yang masih am-

puh bila antibiotika lain tidak berefek lagi 

akibat resistensi. Di AS vancomisin, di sam-

ping hormon, banyak dipakai  dalam 

makanan hewan dan kini sudah banyak 

dilaporkan resistensi pada manusia terha-

dap antibiotikum ini. Sebaliknya untuk me- 

ngurangi risiko penularan resistensi kepada 

manusia, sebagai ganti nya di Eropa banyak 

dipakai  ‘derivat hewan’, yaitu avopara-

cine dalam jumlah besar dan resistensi ter-

hadap vancomisin praktis tidak disinyalir. 

namun  sejak 1997 avoparacine juga dilarang 

di Eropa. 

Namun para pembela pemakaian  an-

tibiotika dalam animal food berpendapat 

bahwa belum ada  cukup bukti ilmiah 

mengenai kemungkinan transmisi resisten-

si terhadap antibiotika dari hewan ke ma-

nusia. Malah dikemukakan adanya indi-

kasi kuat bahwa pemakaian nya telah me- 

ngurangi penye baran kuman patogen Sal-

monella. Kuman ini setiap tahun mengaki-

batkan banyak kematian di seluruh dunia 

pada lansia dan orang de ngan daya tahan 

lemah. Lihat selanjutnya Bab 5, Kemotera-

peutika, pemakaian  lainnya.

8. DOSIS

Dosis obat yang diberikan pada pasien 

untuk menghasilkan efek yang diharapkan 

tergantung dari banyak faktor, antara lain 

usia, bobot badan, kelamin, luasnya permu-

kaan badan, beratnya penyakit dan daya 

tahan penderita.

Takaran/dosis yang dimuat dalam Far-

makope Indo nesia dan farmakope negara-

negara lain hanya dimaksudkan sebagai 

pedoman saja. Begitu pula dosis maksimal 

(MD), yang bila dilampaui dapat meng-

akibatkan efek toksik, bukan merupakan 

batas yang mutlak harus ditaati. Dosis mak-

simal dari banyak obat dimuat di berbagai 

farmakope, namun  kebiasaan ini sudah di-

tinggalkan oleh Farmakope Eropa dan nega- 

ra-negara Barat, sebab  kurang adanya ke-

pastian mengenai ketepat annya, antara lain 

berhubung de ngan variasi biologi dan faktor-

faktor ter sebut di atas. Sebagai gantinya, kini 

dipakai  dosis lazim, yaitu dosis rata-rata 

yang biasanya  memberikan efek yang 

diinginkan.

Dosis yang tercantum di farmakope luar 

negeri sebetulnya berlaku untuk orang Barat 

de wasa berdasar  bobot badan rata-rata 

150 pound (= 68 kg). Tubuh orang negara kita  

biasanya  lebih kecil dengan rata-rata 

beratnya 56 kg, sehingga se harusnya men-

dapatkan takaran yang lebih rendah pula. 

Da lam praktik, hal ini tidak atau kurang 

diperhatikan, tidak pula soal variasi menge-

na i besar-kecilnya pasien, sebab  perbedaan 

dosis antara kedua bo bot badan hanya ±16%, 

lihat tabel pentakaran di bawah ini. Selisih ini 

dapat diabaikan mengingat variasi individual 

mengenai daya resorpsi obat di dalam tubuh 

jauh lebih besar, kadang-kadang sampai 

lebih dari 50%.

Usia

A. Manula, yaitu orang yang berusia di 

atas 65 tahun biasanya  lebih peka 

terhadap obat, sebab  sirkulasi darahnya 

sudah berkurang. Fungsi hati dan ginjalnya 

pun sudah menurun, hingga eliminasi obat 

berlangsung le bih lambat. Lagi pula jum-

lah albumin darahnya lebih sedikit, oleh 

sebab  itu peng ikatan obat pun berkurang, 

terutama obat-obat dengan PP besar, se perti 

anti-koagulansia dan fenilbutazon. Hal ini 

berarti bahwa bentuk bebas dan aktif dari 

obat-obat ini menjadi lebih besar dan bahaya 

keracunan semakin meningkat. Akhirnya pa-

da manula tidak jarang adanya kerusakan 

difus pada sel-sel otak, yang memicu  

peningkatan kepekaan terhadap obat dengan 

efek sentral, misalnya obat tidur (bar biturat, 

nitrazepam), opioida dan psikofarmaka. 

Obat ini pada dosis biasa dapat me nyebabkan 

 reaksi keracunan yang hebat pada manula, 

juga obat jan tung digoksin, hormon insulin 

dan adrenalin.

* Dosis lansia. Oleh sebab  faktor-faktor ter-

sebut di atas, bagi lansia dianjurkan dosis 

yang lebih rendah, yaitu:

65- 74 tahun : dosis biasa - 10%

75 - 84 tahun : dosis biasa - 20%

85 tahun dan lebih : dosis biasa - 30%

B. Anak 

berdasar  pengembangan biologiknya 

anak-anak dibagi dalam kelompok:

– Neonat: 0-28 hari

– Bayi: di bawah usia 1 tahun

– Balita: 2 sampai dengan 5 tahun

– Adolescent 12-18 tahun

Antara anak-anak dan orang dewasa, mau-

pun antara neonat dan balita ada  per-

bedaan besar berdasar  farmakokinetik 

dan farmakodinamik yang senantiasa ber-

ubah sesuai dengan pertumbuhan dan pe-

ngembangan anak. 

Kekurangan data klinik mengenai penelitian 

obat untuk anak-anak memicu  tidak 

tersedianya informasi esensial mengenai 

pemakaian  obat yang rasional, terutama 

dosi s dan frekuensinya bagi kelompok ter-

sebut di atas yang peka terhadap masalah ini.

Tidak dibenarkan untuk sekadar meng-

ekstrapolasi data dari orang dewasa ke ke lom-

pok bayi/anak, misalnya untuk menentukan 

dosis obat yang dahulu sering kali dihitung 

sebagai fraksi dari dosis orang dewasa dan 

memicu  underdosis bagi anak-anak 

yang sedang berkembang (terkecuali ne onat), 

sebab  metabolisme dari banyak obat lebih 

kuat pada anak daripada dewasa.

Hal ini bukan saja berlaku bagi dosis/

efek obat, namun  juga berkaitan dengan efek 

samping yang sering kali pada anak-anak ber-

akibat sangat serius, misalnya pemakaian  

obat antiepileptika asam valproat-Depakine 

(gangguan hati) dan lamotrigin-Lamictal (Ste-

vens-Johnson sindrom).

Pertumbuhan dan pengembangan anak 

terutama pada fasa neonatal mempunya i 

dampak besar terhadap farmakokinetik obat-

obat yang diminum (per oral), antara lain 

disebabkan oleh faktor-faktor:

– belum berkembangnya dengan sempurna 

organ-organ eliminasi seperti hati dan 

ginjal; 

– transpor obat dalam tubuh;

– perubahan-perubahan besar dalam pro-

ses resorpsi di saluran cerna yang ber- 

 kaitan dengan terutama keasaman lam-

bun g dan kecepatan pengosongan lam-

bung (motilitas usus), flora usus, susun- 

an empedu;

– perubahan-perubahan dan perkembang-

an organ-organ tubuh;

- variasi genetik 

Absorpsi obat melalui dubur (rektal) dapat 

meningkat pada neonat disebab kan sistem 

first-pass-effectnya belum berkembang de-

ngan sempurna. sedang  absorpsi obat 

kulit pada anak-anak dapat meningkat 

kadarnya sebab  luas permukaan kulitnya 

relatif besar terhadap berat badannya.

Faktor-faktor lain yang perlu mendapatkan 

perhatian pada neonat yaitu : 

– Pembagian (distribusi) obat yang ber-

kaitan dengan perubahan susunan lemak 

dan air dalam tubuh;

– Sawar darah/otak yang untuk beberapa 

obat lebih mudah passagenya dan dapat 

memicu  reaksi-reaksi yang tidak di-

inginkan;

– Mekanisme eliminasi (biotransformas i) 

oleh hati dan ginjal yang belum optima l 

sehingga masa paruh obat dapat mening-

ka t;

– Belum optimalnya aktivitas enzim-enzim 

hati yang berperan pada biotransformasi 

obat yang dapat memicu  toksisitas 

(kloramfenikol dan “gray-baby syndrome”).

Anak kecil, terutama bayi yang baru lahir 

(neonati), memiliki kerentanan yang lebih 

besar terhadap obat, sebab  seperti diurai-

kan di atas fungsi hati dan ginjal serta sis-

tem enzimnya belum berkembang secara 

lengkap. Klor amfenikol, yang sekitar tahun 

1960 diberikan di Inggris pada neonati seca-

ra rutin untuk mencegah infeksi, telah me-

nyebabkan banyak keracunan fatal akibat 

belum aktifnya enzim-enzim hati. Elimi- 

nasi sulfonamida berlangsung sangat lambat 

dan terutama pe ka terhadap obat-obat sen-

tral yang menstimulasi susunan saraf pusat 

(SSP), misalnya amfetamin, morfin, aminofilin, 

atropin dan antihistaminika (generasi perta-

ma). Dikenal pula sejumlah obat yang —se-

ring kali pada dosis terlalu tinggi— dapat 

memperlihatkan reaksi paradoksal, seperti 

perilaku agresif dan hiperaktif, misalnya ben-

zodiazepin, ketotifen dan deptropin. Sebaliknya 

ada pula beberapa obat yang dapat diberikan 

pada anak dengan dosis agak tinggi tanpa 

reaksi buruk, antara lain fenobarbital dan 

digoksin.

C. Dosis untuk anak-anak.10 Ada beberapa 

rumus untuk menghitung dosis anak-anak 

berdasar  usia, bobot badan atau luas 

permukaan badan. Ada pula rumus yang 

hanya berlaku untuk kelompok usia tertentu, 

seperti rumus atas dasar usia. 

1. Atas dasar usia: rumus Young dan rumus 

Augsberger

a. Rumus Young semula banyak diguna-

kan untuk menghitung dosis anak dengan 

usia antara 1-12 tahun. namun  kini rumus ini 

jarang dipakai  lagi, sebab  memberikan 

dosis terlampau rendah bagi bayi.

n

–––––– D

n+12  

n : usia (tahun); D : dosis dewasa.

b. Rumus Augsberger lebih tepat, namun  lebih 

rumit mempraktikkannya:

Untuk 2-12 bulan : (m + 13)% dari D 

Untuk 1-11 tahun : (4n + 20)% dari D

Untuk 12-16 tahun : (5n + 10)% dari D  

m = usia (bulan); n: usia (tahun)

2. Atas dasar bobot badan: rumus Clark, 

menghasilkan dosis yang lebih saksama. dan 

banyak dipakai  dalam praktik sehari-hari.

 W

––––– D

 68

w = bobot dalam kg

Di samping itu, ada pula daftar obat dengan 

dosis sekian mg setiap kg bobot badan (mg/

kg b.b).

3. Atas dasar luas permukaan badan (PB): 

formula Haycock, sebetulnya paling tepat 

mengingat adanya hubungan langsung 

antar a permukaan badan de ngan kecepat-

an metabolisme obat. Misalnya, parameter 

eliminasi, seperti filtrasi glomeruler, volum e 

darah dan arusnya di ginjal. Lagipula pada 

anak-anak, permukaan badan nya relatif 

lebih besar daripada bobotnya. Semakin 

bertambah usia, maka perbanding an antara 

permukaan badan dan bobot akan menjadi 

lebih kecil. Obat dengan luas terapi sempit, 

seperti onkolitika, dosisnya selalu ditentukan 

berdasar  PB, sebab  lebih eksak.

Formula Haycock/Mosteller dipakai  un-

tuk menghitung luasnya permukaan badan 

(PB) pada anak-anak, termasuk neonati dan 

bayi prematur.

 0,5738 x w l

 PB = –––––––––––––—–––– m2

 0,3964 x 0,024265

w = bobot (kg) ; l = panjang (cm)

Penerapannya dalam praktik kurang lancar 

sebab  agak rumit. Oleh sebab  itu telah 

dibuat suatu tabel (Denekamp) berdasar  

permukaan badan yang dihubungkan de-

ngan usia atau bobot badan, sehingga dapat 

langsung dibaca persentase dosis dewasa 

yang berlaku untuk usia anak tertentu.

* Tabel prosentuil dari Denekamp yang tertera 

di bawah ini dan telah disesuaikan dengan 

keadaan anak negara kita  sangat memuaskan 

pemakaian nya dalam praktik. 

Untuk negeri Belanda, tabel Denekamp te-

lah “diperhalus” dengan tabel khusus untuk 

masing-masing anak lelaki dan anak perem-

puan. Berat tubuh anak-anak itu  rata-

rata juga lebih besar daripada anak negara kita , 

lagipula dalam dasawarsa terakhir telah me-

ningkat.10,11

Cara memakai . Pada anak-anak dengan 

bentuk badan normal harus dibaca dari kiri 

ke kanan (B → C),yaitu dari bobot anak ke 

dosis dewasa dalam %. Pada bentuk tubuh 

yang tidak normal perlu dibaca pula dari 

panjang (D) ke dosis dewasa (C). Lalu dari 

kedua hasil diambil nilai rata-ratanya.

Tabel 4-1: Modifikasi Skala Denekamp

Skema dosis bagi anak-anak.

(versi modifikasi Skala Denekamp)

A = usia dalam tahun/bulan

B = berat badan dalam kg

C = luas permukaan badan dan per-

sentase dosis orang dewasa

D = tinggi badan dalam cm

a. pada proporsi tubuh normal

Hubungkan horizontal usia (A) atau —

lebih tepat— berat badan (B) dengan C

untuk mendapatkan persentase dosis

dewasa (conto h garis a)

b. pada proporsi tubuh menyimpang

Hubungkan berat badan (B) dengan

tinggi badan (D), titik potong dengan C

yaitu persentase dari dosis dewasa

(contoh garis b).

Modifikasi Skala Denekamp, yang memper-

mudah pemakaian nya, kini banyak digu-

nakan sebab  dosis (% dewasa) dapat lang-

sung dibaca. 

9. WAKTU MINUM ObAT

Bagi kebanyakan obat waktu minum obat 

tidak begitu penting, yaitu se belum atau 

sesudah makan. namun  ada beberapa obat 

dengan sifat atau tujuan pengobatan khusus, 

yang hendaknya diminum pada waktu ter-

tentu untuk mencapai efek optimal atau 

menghindari efek samping tertentu. 

Obat diminum sebelum makan (a.c. = ante 

coenam).Telah dikemukakan di atas bahwa 

resorpsi obat dari lambung kosong ber-

langsung paling cepat, sebab  tidak dihalangi 

oleh isinya. Oleh sebab  itu obat yang 

bertujuan memberikan efek cepat, sebaiknya 

diminum sebe lum makan, yaitu saat lambung 

kosong, misalnya analgetika (kecuali asetosal 

dan NSAIDs). Atau untuk memperoleh kadar 

plasma yang lebih tinggi, 1 jam se belum (a.c.) 

atau 2 jam sesudah makan (p.c.), misalnya:

– antibiotika dari kelompok penisilin dan sefa- 

losporin, eritromisin dan spiramisin (Rova-

mycin), linkomisin dan klindamisin, rifami-

sin dan rifampisin. 

– lainnya: tonika, penisilamin, asetosal-Ca 

(Ascal) dan domperidon.

Obat diminum sesudah makan (p.c.: post 

coenam). Makanan dapat menghambat FPE 

(perombakan) obat, sehingga BA-nya me- 

ningkat. Begitu pula akibat makanan FPE 

dalam hati bisa menurun (propranolol, meto-

prolol, hidralazin). 

Banyak obat bersifat merangsang mukosa 

lambun g dan untuk menguranginya harus 

dipakai  pada waktu (d.c.) atau sesudah  

makan (p.c.), antara lain:

– antidiabetika oral dan antiepileptika

– garam-ferro, kalium dan litium

– antelmintika dan antasida (½ jam p.c.)

– vasodilator (teofilin, nikotinat, isoksuprin, 

hidralazin)

– kemoterapeutika:kotrimoksazol,sulfasalazin, 

metronida zol dan derivatnya.

– griseofulvin, nitrofurantoin, danazol, halo-

fantrin dan retinoat dapat diserap 2-4 kali 

lebih banyak bila diminum dengan makanan 

(yang kaya akan lemak) atau susu

– bisfosfonat (etidronat, alendronat dan lain-

lain) diikat oleh Ca dalam makanan (susu, 

keju, hazelnut), begitu pula oleh mineral Fe, 

Mg dan Al (dalam antasida dan laksansia)

– mineralokortikoida dan estrogen menimbul-

kan retensi Na. Hal ini dapat di atasi 

dengan makanan yang miskin Na, namun  

pembatasan Na dapat menurunkan eks-

kresi Ca sehingga terjadi risiko terbentuk-

nya batu ginjal. Resorpsi kembali litium 

(proksimal) dapat memicu  intok-

sikasi. 

– glukokortikoida dan NSAIDs (anti-rematik/

encok) termasuk asetosal

–  diuretika (lengkungan, thiazida) mendeplesi 

mineral K, Na, Ca, Mg dan Zn. Hal ini dapat 

diatasi dengan makanan yang kaya unsur 

kalium, seperti pisang, abrikos, peach, kacang-

kacangan (beans, polong), juga minum teh. 

–  lainnya: bromokriptin, INH, pankreatin, 

reserpin, spironolakton dan triamteren.

10. INDEKS TERAPI

Hampir semua obat pada dosis yang cukup 

besar dapat memicu  efek toksik (= 

dosis toksik, TD) dan pada akhirnya dapat 

meng akibatkan kematian (= dosis letal, LD).

 

Dosis terapeutik yaitu  takaran padamana 

obat menghasilkan efek yang diinginkan. 

Untuk menilai keamanan dan efek suatu 

obat, di laboratorium farmakologi dilakukan 

penelitian dengan binatang percobaan. Yang 

di tentukan yaitu  khusus ED50dan LD50, 

yaitu dosis yang masing-masing memberikan 

efek atau dosis yang mematikan pada 50% 

dari jumlah binatang.

Indeks terapi (LD50:ED50) merupakan per-

bandingan antara kedua dosis itu, yang 

merupakan suatu ukuran keamanan obat. 

Semakin be sar indeks terapi, semakin aman 

pemakaian  obat itu . namun  hendaknya 

diperhatikan bahwa indeks terapi tidak de-

ngan begitu saja dapat diko relasikan ter-

hadap manusia, seperti juga semua hasil 

perco baan dengan binatang, sebab  adanya 

perbedaan metabolisme.

Luas terapi (ED50 – LD50) yaitu  jarak an-

tara ED50 dan LD50, juga dinamakan jarak 

keamanan (safety margin). Seperti indeks te-

rapi, luas terapi juga penting sebagai in dikasi 

keamanan obat, terutama untuk obat yang 

dipakai  dalam jangka waktu panjang. 

Obat dengan luas terapi kecil, yaitu dengan 

selisih kecil antara dosis terapi dan dosis 

toksiknya, mudah sekali menimbul kan ke-

racunan bila dosis normalnya dilampaui, 

misalnya antikoagulansia ku marin, teofilin, 

litiumkarbonat dan tolbutamida.

11. KOMbINASI ObAT

Dua obat yang dipakai  pada saat ber-

samaan dapat saling memengaruhi khasiat-

nya, yaitu dapat memperlihatkan kerja 

berlawanan (antagonisme) atau kerja sama 

(synergisme).

a. Antagonisme terjadi jika kegiatan obat 

pertama dikurangi atau ditiadakan sama 

sekali oleh obat kedua yang memiliki 

efek farmakologi berlawanan, misalnya 

barbital dan strychnin, adrenalin dan 

histamin. Pada anta gonisme kompetitif, 

dua obat bersaing secara reversibel untuk 

resep tor yang sama, misalnya nalorfin 

dan morfin, kurare dan asetilkolin, anti-

histamin dan histamin. Ada pula obat-

obat yang bersaing secara tak-reversibel 

untuk molekul yang sama, misalnya zat-

zat chelasi pada keracunan logam.

b. Sinergisme yaitu  kerja sama antara dua 

obat dan dikenal dua jenis:

- adisi(=penambahan). Efek kombinasi 

yaitu  sama dengan jumlah kegiatan 

dari masing-masing obat, misalnya 

kombinasi asetosal dan parasetamol, 

juga trisulfa

- potensiasi (=peningkatan potensi). Ke-

dua obat saling memperkuat khasiat- 

nya, sehingga terjadi efek yang me-

lebihi jumlah matematis dari a + b. 

Kedua obat kombinasi dapat memiliki 

kegiatan yang sama, seperti estrogen 

dan progesteron, sulfametoksazol 

dan trimeto prim, asetosal dan kodein. 

Atau, satu obat dari kombinasi me-

miliki efek berlainan, misalnya anal-

getika dan klorpromazin, benzo-

diazepin dan meproba mat/alkohol, 

perintang-MAO dan amfetamin, juga 

tiamin/piridoksin dan diklofenac 

(NSAIDs).

Sering kali kombinasi obat diberikan da-

lam perbandingan tetap dengan maksud 

mengadisi efek terapeutiknya tanpa me-

ngadisi efek buruknya, seperti pada trisulfa. 

Atau untuk mencegah timbulnya resistensi 

Gambar 4-1: Kurva yang menggambarkan kerja terapeutik 

(a) dan dosis letal (b) dari suatu obat.

kuman, mi salnya kombinasi INH dengan 

PAS. Kadang-kadang ditambahkan obat 

pembantu untuk meniadakan efek samping 

obat pertama, seperti kalium pada di ure-

tika thiazida, vitamin B-kompleks pada anti-

biotika spektrum luas dan penghambat asam 

(ranitidin) pada pemakaian  prednison atau 

NSAID.

Sediaan kombinasi tetap dari dua obat 

yaitu  praktis, sebab  pasien harus minum 

hanya satu tablet atau kapsul. Keberatannya 

yaitu  dosis obat tidak dapat diubah tanpa 

mengubah pula dosis obat kedua, sedang-

kan skema pentakaran untuk kedua obat 

tidak selalu sama berhubung dengan masa 

paruhnya yang berlainan.

Masah paruh (plasma-t½, half-/life) ter uta-

ma penting pada kombinasi dua obat dari 

satu kelompok farmakologi. Ditinjau dari 

sudut farmakokinetika kombinasi trisulfa 

yang terdiri dari bagian sama (ana, aaa) 

sulfamezatin, sulfadiazin dan sulfa merazin se-

betulnya tidak tepat. Sebabnya ialah masa 

paruh komponennya terlalu berbeda, yaitu 

masing-masing 7, 17 dan 24 jam, sehingga 

sesudah  beberapa hari akan terjadi kumulasi 

sulfamerazin, sedang  obat inilah yang 

sebetulnya menentukan efek kemoterapeutik 

dari kombinasi itu . 

Kombinasi yang tepat sekali yaitu  kotri-

moksazol, yaitu sulfametoksazol dan trimeto-

prim yang masing-masing memiliki half-life 

lebih kurang 10 jam.

 

12. INTERAKSI ObAT

Dengan ini dimaksudkan efek antara obat- 

obat yang dapat memicu  efektivitas 

yang berlainan atau (bertambahnya) efek 

samping. berdasar  mekanismenya inter-

aksi dapat dibagi dalam interaksi farma-

kodinami dan farmakokinetik. Yang pertama 

yaitu  bila dua zat bekerja terhadap reseptor 

atau enzim atau saluran ion (ionchannel) yang 

sama, dan memicu  efektivitas masing-

masing diperkuat atau berlawanan (misalnya 

Ginkgo biloba dan antitrombotika). Interaksi 

farmakokinetik berkaitan dengan proses-

proses dari obat dalam tubuh, yaitu absorpsi, 

distribusi (pembagian), metabolisme dan 

ekskresi. Enzim CYP dan p-glikoprotein (P-

gp) berkaitan dengan metabolisme obat-

obat « umum » maupun obat-obat tumbuh-

an (fitoterapeutika). Artinya fitoterapeutika 

(jamu) juga dapat berinteraksi de ngan obat-

obat lain dan dapat meng akibatkan efek-efek 

samping.

Catatan: Protein transpor memegang pe-

ranan pada absorpsi, distribusi dan ekskresi 

dari suatu obat. Misalnya p-glikoprotein yaitu 

protein transpor yang menyalurkan a.l. obat-

obat dari sel ke misalnya urin atau empedu.

Bila seorang pasien diberikan dua atau lebih 

obat, kemungkinannya besar akan terjadi 

interaksi antara obat-obat itu  di da- 

lam tubuhnya. Efek masing-masing obat 

dapat saling mengganggu dan/atau efek 

samping yang tidak diinginkan mungkin 

akan timbul. Yang paling terkenal yaitu  

interaksi pil antihamil dengan suatu zat 

induktor enzim (fenobarbital, fenitoin, primidon, 

karbamazepin, rifampisin) yang dapat menu-

runkan kadar plasma estrogen, sehingga 

efektivitas pil tidak dapat dipercaya lagi. 

Begitu juga asetosal (salisilat) dengan diku-

marol yang efeknya diper kuat sehingga 

sering kali terjadi perdarahan berbahaya. 

Begitu pula interaksi barbital dengan anti-

koagulansia, yang justru menurunkan kha-

siatnya. 

Sebagaimana telah diuraikan di atas, ada 

beberapa cara berlangsungnya interaksi obat. 

Yang terpenting di antaranya yaitu : 

a. Interaksi kimiawi. Obat bereaksi de ngan 

obat lain secara kimiawi, misal nya peng-

ikatan fenitoin oleh kalsium, tetrasikli n oleh 

logam bervalensi dua, dimerkaprol (BAL) 

oleh arsen/air raksa dan penisilamin oleh 

Cu, Pb atau Au. 

b. Kompetisi untuk protein plasma: anal-

getika (salisilat, fenilbutazon, indometa-

sin), klofibrat dan kinidin mendesak obat 

lain dari ikatannya pada protein dan 

dengan demikian memperkuat khasiat-

nya, misalnya sulfonamid dan kumarin 

memperkuat daya kerja tolbutamid dan 

metotreksat.

c. Induksi enzim. Obat yang menstimulas i 

pembentukan enzim hati, tidak hanya 

mempercepat eliminasinya, namun  juga 

mempercepat perombakan obat lain. Con-

tohnya yaitu  hipnotika (barbital) dan 

antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, 

lamotrigin, felbamat) memperlancar bio-

transformasi antikoagulansia dan anti-

depresiva trisiklis (imipramin, amitripti- 

lin) dan menurunkan khasiatnya. Con-

toh lain yaitu  hipnotika dan obat-obat 

rematik yang mengurangi kegiatan feni-

toin.

d. Inhibisi enzim. Obat yang mengganggu 

fungsi hati dan enzimnya, seperti alkohol, 

dapat memperkuat daya kerja obat lain 

yang efek dan lama kerjanya tergantung 

pada enzim itu . Alopurinol, yang 

memblokir ksantin-oksidase pada sintesis 

asam urat, memperkuat khasiat obat-

obat turun an purin (a.l. obat kanker mer-

kaptopurin) yang justru dapat diuraikan 

oleh enzim itu . Metabolisme alko-

hol diblokir oleh disulfiram, sulfonilurea 

(tolbutamida, dan lain-lain) dan metro-

nidazol, sehingga oksidasi oleh dehidro-

genase dihentikan pada tingkat asetal-

dehida, yang kadar nya lalu meningkat 

dan memicu  efek toksik. 

Interaksi obat dengan makanan

Adakalanya terjadi interaksi dari obat de ngan 

bahan makanan yang dapat memengaruhi 

farmakokinetika obat.

1. Absorpsi.Obat dapat diikat oleh ma kan-

a n, sehingga absorpsinya di usus dapa t 

diperlambat atau dikurangi dan efeknya 

akan menurun. Misalnya mengonsum-

si makanan yang ba nyak serat dapat 

meng absorpsi obat, seperti perintang ko-

lesterolsintetase lovastatin, sehingga BA-

nya menurun, sedang  serat sen diri 

juga memiliki efek menurunkan koles-

terol. Efek sama terjadi pada digoksin, 

garam litium dan antidepresiva trisiklis.

Contoh lain yaitu  interaksi dari anti-

koagulansia dengan sayuran yang me-

ngandung vitamin K, seperti bayem, 

brokoli dan kol kecil (spruitjes). Bila di-

makan terlampau banyak (jumlah maksi-

mal dianjurkan ±100 g sehari), vitamin K 

dapat mengurangi efek antikoagulansia. 

2. Perombakan obat dapat dihalangi, se-

hingga kadarnya meningkat dan timbul 

efek toksik. Contoh yang terkenal yaitu  

interaksi MAO-blockers dengan keju 

dan cokelat. Enzim MAO bertanggung 

jawab atas penguraian semua katechola-

min didalam tubuh, misalnya adrenalin, 

serotonin dan dopamin. Bila pasien diberi 

perintang-MAO sebagai antidepresivum 

dan makan sesuatu yang mengandun g 

tiramin atau amin lain, maka zat ini tidak 

akan diuraikan la gi sebab  enzim MAO 

sudah diblokir. Akibatnya dapat terjadi 

hipertensi hebat dengan efek buruk. 

Makanan yang mengandung amin yaitu  

antara lain keju, avokad, anggur (Chianti, 

dan lain-lain), bir, produk-produk ragi 

dan hati ayam. Cokelat mengandung 

fenil etilamin.

Grapefruit juice memberikan interaksi 

yang serupa. Kandungan flavonoida 

narin-genin yang terkandung dalam 

jus ini berefek memblokir sistem enzim 

cytochrom–P450 pada dinding usus. Oleh 

sebab  itu, obat yang perombakannya 

melalu i sistem oksidatif akan mening-

katkan bio-availability dan kadar darah -

nya. Obat yang diperkuat daya kerjanya 

yaitu  antara lain antagonis Ca (amlo-

dipin, nifedipin) dan obat AIDS saqui-

navi r. Oleh sebab  interaksi ini obat-obat 

itu  tidak boleh diminum bersamaan 

dengan jus grapefruit atau boleh sesudah  

selang waktu minimal 2 jam.

3. Ekskresi. Suatu diet vegetaris ketat me-

ningkatkan pH urin (menjadi alkalis)

dan memperlancar ekskresi obat yang 

bersifat asam lemah, seperti vitamin C dan 

NSAIDs, juga buah-buahan (ke cuali prune 

kering), semua sayuran (kecuali jagung 

dan ”lentils”), kentang dan susu. Diet 

Tabel 4-2 : Interaksi beberapa obat penting

Penjelasan:

1. A dapat memperkuat B

2. A dapat memperlemah B

3. B dapat memperkuat A

4. B dapat memperlemah A

m enzim-induksi atau –inhibisi

o adisi, potensiasi atau antagonisme 

G penggeseran dari protein-plasma tanpa tanda: mekanisme lain/tidak diketahui

yang kaya akan protein (daging, ikan, 

kerang, keju, telur), mentega kacang, roti 

dan cake menurunkan pH urin. Urin asam 

ini mengurangi reabsorpsi tubuler dari 

obat yang bersifat basa lemah dan dengan 

demikian meningkatkan ekskresinya, mi-

salnya alkaloida (kinin, morfin). 

Obat-obat yang memiliki risiko in-

teraksi penting yaitu  bisfosfonat, digok-

sin, levodopa, nitrendipin, penisilamin dan 

warfarin. Levodopa dan metildopa mem-

bentuk kompleks dengan Fe dan bila 

diminum bersamaan dengan senyawa 

besi, resorpsinya bisa me nurun dengan 

60%. Obat lain dengan risiko interaksi 

yaitu  atenolol, kaptopril, metildopa, kar-

bidopa, fenitoin, klorokin dan flekainide..

Obat-obat yang meningkatkan kebutuhan 

akan vitamin tertentu yaitu : 

– pil antihamil, INH, penisilamin dan hi-

dralazin (*Ser-Ap-Es) meningkatkan ke-

butuhanakan piridoksin;

– salisilat dan tetrasiklin meningkatkan 

kebutuhan akan vitamin C;

– parafin (Laxadine) dapat menurunkan 

resorpsi vitamin A, D, E, dan K, yang 

larut dalam lemak.

Interaksi obat terutama harus diperhatikan 

bila obat diberikan bersa maan dengan obat 

yang indeks terapinya kecil, sehingga pening-

katan sedikit kadar plasmanya sudah da- 

pat memicu  gejala toksik hebat. Obat-

obat demikian terdiri dari antikoagulansia 

kumarin, teofilin, fenitoin, digoksin dan anti-

diabetika oral.

Pada Tabel 4-2 dapat dilihat jenis-jenis inter-

aksi yang dapat timbul pada kombinasi dari 

sejumlah obat yang banyak dipakai .

Obat-obat yang termasuk kelompok Tabel 

4-2:

Antasida: oksida, hidroksida, karbonat dan 

trisilikat dari kalsium, magne slum, bismut 

atau aluminium

Antikoagulansia: asenokumarol, fenpro-

kumon dan warfarin

Antidepresiva: imipramin, desipramin, 

klomipramin, amitriptilin, nortriptilin dan 

doksepin

Antidiabetika oral: tolbutamida, klorpro-

pamida, glibenklamida, gliklazida dan met-

formin

Antihipertensiva: guanetidin, hidralazin, 

metildopa dan klonidin

Beta-blockers: propranolol, oksprenolol, 

alprenolol, pindolol, metoprolol dan timolol

Androgen/anabolika: mesterolon, fluok-

simesteron, nandrolon, etil estrenol, metan-

dienon dan metenolon

Salisilat: asetosal, benorilat, diflunisal dan 

natriumsali silat

Fenotiazin: klorpromazin, levomeproma-

zin, trifluoperazin, tioridazin, perfenazin dan 

flufenazin

13. FARMAKOGENETIKA

James D. Watson: (1928- )

F.H. Compton Crick (1916-2004)

“We have discovered the secret of life!”

Watson and Crick (Nobel price 1962 untuk pene-

muan DNA molekul dalam bentuk double helix 

3-dimensional). Nature (1953)

Genetika yaitu  cabang biologi yang mem-

pelajari transmisi dari sifat-sifat fisik dan 

biokimia organisme dari satu generasi ke 

generasi selanjutnya.

Farmakogenetika (FG) mempelajari hubung-

an antara konstitusi genetik (variasi gen-gen) 

dari seorang pasien dengan responsnya ter-

hadap suatu obat, misalnya keturunan orang 

Kaukasia, Afrika atau Asia. FG berusaha 

meramalkan reaksi pasien terhadap suatu 

obat berdasar  sifat-sifat genetiknya. Efek 

obat berdasar  perbedaan etnik dapat me-

rupakan akibat dari variasi enzim yang me- 

tabolisasi obat, misalnya sitokrom P450 (CYP) 

atau akibat variasi genetik pada reseptor yang 

mengikat obat. Perbedaan ini mempunyai 

konsekuensi terhadap dosis obat. Di sam-

ping perbedaan pada farmakokinetik dan 

farmakodinamik, ada  juga perbedaan 

etnik pada efek samping, misalnya pada re-

aksi-reaksi hipersensitivitas. Yang juga pen-

ting yaitu  masalah defek enzim misalnya 

timbulnya anemi hemolitik akibat kotrimok- 

sazol, nitrofurantoin dan obat-obat malaria 

akibat defisiensi enzim glukosa-6-fosfat 

dehidrogenase (G6PD).

Dengan demikian atas dasar profil gene-

tiknya dapat dipilih obat yang optimal bagi 

pasien individual sehingga terapi menjadi 

lebih efektif dan aman. Istilah untuk prosedur 

ini disebut “personalized medicine” dan ”tar-

geted therapy”, berdasar  teori bahwa 

hasil obat paling efektif bila diberikan pada 

pasien maupun sasaran yang tepat. 

Lagipula FG akan memudahkan dan mem-

percepat penemuan obat-obat baru. 

Istilah FG sudah dilansir pada tahun 1957, 

namun  risetnya bagaimana gen-gen dapat 

memengaruhi khasiat dan efek samping obat 

ketika itu belum membuahkan solusi, yaitu 

usaha menghubungkan data dari variasi 

genetik dengan variasi individual terhadap 

reaksi suatu obat. Baru sesudah  di tahun 2002 

para ilmuwan berhasil menguraikan misteri 

genom manusia, yaitu keseluruhan gen yang 

ada  dalam DNA inti-sel, riset FG mulai 

berkembang pesat. Genom manusia ternyata 

terdiri dari ±25.000 gen dan setiap individu 

memiliki 25.000 gen yang sama, namun  ma-

sing-masing memiliki kelainan kecil yang 

spesifik (genetic fingerprint).

Dengan menerapkan teknologi mutakhir 

untuk identifikasi gen-gen dan enzim-enzim 

yang terlibat pada reaksi-reaksi terhadap 

obat, diperoleh banyak data yang kini dapat 

diterjemahkan ke praktik klinis. Misalnya 

meramalkan bagaimana reaksi pasien terha-

dap obat atas dasar genomnya. Sebagai con-

toh dapat disebut penentuan genotipe (geno-

typing, penentuan jenis metabolizer) yang 

memungkinkan identifikasi penderita yang 

merombak obat dengan pesat atau lambat. 

Genotyping merupakan suatu cara untuk 

menerangkan reaksi/kerja samping yang ti-

dak jelas dari obat yang dipakai .

Contoh-contoh. Enzim hati oksidatif cyto-

chrom P 450 tipe 2D6 (CYP2D6) terlibat pa-

da banyak perombakan obat, antara lain 

dari beta-blocker dan psikofarmaka tiori-

dazin (Melleril), risperidon (Risperdal) dan 

venlafaxin (Efexor). Bangsa kulit putih (Cau-

casian) 5-10% tidak memiliki enzim ini, oleh 

sebab  itu mereka kurang mampu mengu-

raikan banyak obat, antara lain obat-obat 

kejiwaan itu . Dosis obat bagi mereka 

perlu diturunkan agar tidak terjadi efek 

toksik. Begitu pula obat malaria primaquin 

dirombak dalam hati oleh suatu enzim ter-

tentu (GPH); pada orang yang tidak memi-

liki enzim ini dapat timbul anemia akut. 

Oleh sebab  itu pada orang demikian tidak 

boleh diberikan obat ini. Isoniazida (INH) 

memberikan lebih banyak efek samping 

pada orang yang lambat merombaknya (slow 

metabolizers). Baru-baru ini telah ditemukan 

gen-gen yang bertanggung jawab untuk kela-

inan-kelainan itu  dan bagaimana se-

kuensi-DNA dari gen-gen ini.  Dengan demi- 

ki