ggi terjadi kebalikannya. Molekul-molekul
insulin mengikat diri pada reseptor insulin
di membran sel dari sel tujuan (otot dan
lemak). Pada reaksi ini terbentuk suatu kom-
pleks, yang melalui impuls listrik memper-
cepat pelintasan membran sel dan masuk-
nya glukosa ke dalam sel. Kompleks ini diin-
korporasi di dalam sel, lalu insulin dirombak,
reseptor dikembalikan ke membran yang
dapat diduduki lagi oleh molekul insulin
baru, dan seterusnya.
Resistensi insulin(RI)
Merupakan keadaan pada mana sel-sel men-
jadi kurang peka bagi insulin dengan aki-
bat berkurangnya penyerapan glukosa dari
darah. Lagi pula sel beta di pankreas disti-
mulasi agar produksinya ditingkatkan.
Akhirnya sel beta tidak mampu memperta-
hankan peningkatan insulin dan terlalu se-
dikit glukosa memasuki sel. Akibatnya kadar
glukosa darah meningkat dan lambat laun
terjadilah diabetes tipe-2 (DM2).
pemicu lain yaitu berkurangnya jumlah
reseptor untuk mengikat insulin atau reseptor
tidak bekerja (lagi) semestinya.
Di dalam sel, glukosa dibakar untuk meng-
ha sil kan kalori dan kelebihannya ditim-
bun terutama sebagai glikogen dalam sel
otot atau sebagai lemak dalam sel lemak,
yang oleh sebab itu sangat membesar. Bila
pemasukan glukosa berlang sung terus-mene-
rus akibat makan terlalu banyak, maka tum-
buhnya sel-sel lemak akhirnya mengakibat-
kan overweight dan obesi tas. Efek lainnya
yaitu reseptor insulin berkurang jumlahnya
atau menurun fung si nya dan pengika tan insulin
dipersulit. Jumlah glukosa yang memasuki sel
berkurang, sedang banyak glukosa dan
insulin beredar dalam darah (hiperglikemia
dan hiperinsuli nemia). Keadaan bahwa or-
gan tujuan menja di kebal bagi insulin ini
disebut tidak-kepekaan atau resis tensi insu lin
(R.I.). Insulin yang disuntikkan menghasil-
kan kadar dalam darah yang rendah, maka
efek biologisnya juga di bawah normal.
Resistensi insulin bisa terjadi akibat berbagai
sebab, antara lain:
– obesitas. Orang gemuk mem butuh kan le-
bih banyak insulin daripa da orang ‘nor-
mal’;
– gangguan jantung (infark, dekompensasi);
– obat-obatan, misalnya kortikosteroid, di-
uretika tiazida (di atas 25 mg/hari) dan
betablocker;
– kekurangan krom, yang perlu bagi ber-
fungsi baik insulin dan metabolisme glu-
kosa yang normal22 .
Bila resistensi insulin tidak ditanggulangi
dengan perubahan drastis pola hidup (pe-
nurunan asupan kalori dan peningkatan
aktivitas tubuh), maka dapat dipastikan suatu
waktu akan timbul penyakit gula (DM2).
Khasiat fisiologi
Insulin memiliki beberapa efek terhadap
metabolisme ketiga bahan utama pangan,
yaitu hidratarang, lemak dan protein. Keti-
ganya dapat mensuplai energi, namun karbo-
hidrat yaitu yang terpenting sebab glukosa
bisa menghasilkan energi dengan cepat.
Khasiat insulin terhadap zat-zat gizi yaitu
sebagai berikut:
a. Efek karbohidrat. Fungsi utama insulin
yaitu mengatur utili sasi glukosa oleh sel
sebagai sumber energi, antara lain de-
ngan melancarkan pelinta sannya mela-
lui membran sel dan resorp sinya ke
dalam sel-sel otot dan lemak. Selain itu
insulin bekerja hipoglikemis, yaitu menu-
runkan gula-darah dengan menstimula
si pengu bahan kelebihan glukosa men-
jadi glikogen di hati dan otot. Dengan
demikian insulin menjaga jangan sampai
gula-darah terlampau tinggi. Lagi pula in-
sulin menghambat gluconeogenesis (pem-
bentukan glukose) dalam hati dengan
merin tangi pelarutan glikogen.
b. Efek lemak yang terdiri dari stimulasi
lipogenesis dan meng hambat lipolysis, yaitu
menstimulasi sinte sis lemak dari glukosa
dan pemasukan nya ke dalam sel serta
merintangi pengurai an (Lat. lipo- = lemak,
genesis = pembentukan, lysis = pemeca-
han, pelarutan) dan pelepasan asam le-
mak dari jaringan lemak.
c. Efek protein (efek anabol):menstimulasi
sintesis protein dari glukosa.
d. Stimulasi faktor pertumbuhan dinding
arteri, yang pada hiperinsulinemia kerap-
kali menebal, sehingga dapat mengaki-
batkan hipertensi.
Diagnosis diabetes
Dengan adanya gejala klinis atau komplikasi
diabetes yang khas (misalnya retinopati),
seperti tertera di bawah ini, diagnosis dapat
dipas tikan dengan penentuan kadar glukosa
darah. Nilai di atas 7,8 mmol/l (pada lambung
kosong) pada dua hari berlai nan dianggap
positif (WHO). Begitu pula “post-load” di atas
11,0 mmol/l, yaitu 2 jam sesudah pembebanan
glukosa 75 gram.
Kriteri um baru (1997) dari ADA (American
Diabetes Association) menurun kan nilai batas
(pada perut kosong) >6,9 mmol/l. Kriterium
post-load ditiadakan sebab tes toleransi
glukosa dalam praktik adakalanya tidak da-
pat dilakukan. Nilai antara 6,1-7,0 mmol/l
menunjukkan toleran si glukosa yang terganggu.
Misi dari asosiasi ini yaitu untuk meng-
hindari dan menangani diabetes dan mem-
perbaiki kehidupan dari semua penderita
diabetes. Untuk memenuhi tujuan ini ADA
mendanai riset, mempublikasi hasil-hasil pe-
nemuan, memberikan informasi dan pela-
yanan kepada penderita dan publik.
Gejala
Penyakit diabetes mellitus ditandai gejala
3P, yaitu poliuria (banyak berkemih), polidip-
sia (banyak minum) dan polifagia (banyak
makan), yang dapat dijelaskan sebagai beri-
kut.
Di samping naiknya kadar gula darah,
diabetes bercirikan adanya gula dalam urin
(glycosuria) dan banyak berkemih sebab
glukosa yang diekskresi mengikat banyak
air. Akibatnya timbul rasa sangat haus,
kehilangan energi, berat badan menurun
serta rasa letih. Tubuh mulai membakar lemak
untuk memenuhi kebutuhan energinya, yang
diser tai pembentukan zat-zat perombakan,
antara lain ase ton, asam hidroksibutirat dan
diase tat, yang membuat darah menjadi asam.
Keadaan ini, yang disebut ketoacidosis dan
terutama timbul pada tipe 1, sangat berba-
haya sebab dapat memicu pingsan
(coma diabeticum). Napas penderita yang
sudah menjadi sangat kurus sering kali juga
berbau aseton.
Komplikasi lambat
Diabetes sangat meningkatkan risiko akan PJP,
antara lain hipertensi dan infark jantung
(Diabetes and the heart. Lancet 1997; 350 suppl.1:
1-31). Bila tidak atau kurang tepat diobati,
lambat-laun dapat terjadi gangguan kardio-
vaskuler dan neurovasku ler serius yang sangat
dikhawatiri. Risiko untuk komplikasi parah
ini dapat dikurangi dengan mempertahankan
kadar gula darah sedatar mungkin, artinya
tanpa puncak-puncak tajam yang timbul se-
telah makan banyak (hidratarang). Kompli-
kasi terpenting dapat berupa:
a. Infark jantung. Di dinding arteri timbul
benjolan-benjolan yang meng ganggu sir-
kul asi darah dan akhir nya terjadi atheros-
clerosis yang dapat memicu infark
jantung.
b. Retinopati. Sering kali pada retina timbul
ciri-ciri perdar ahan, udema, mengelu-
pas dan menjadi buta! Di dunia Barat,
retinopathy merupakan pemicu terse-
ring dari pengliha tan buruk dan kebutaan.
c. Polineuropati. Begitu pula kerusakan
pada pembu luh kecil dan saraf dapat
timbul pada berbagai tempat, yang akhir-
nya memicu defek pada semua
organ dan jaringan perifer. Gangguan
ini sering terjadi dengan perasaan seperti
ditusuk-tusuk dan hilang rasa di kaki-
tangan atau benjolan sangat nyeri di
kaki. Luka dan borok sukar sembuh dan
tidak jarang memicu gangren (mati
jaringan) dan amputasi.
d. Nefropati. Selain itu dapat timbul ke-
rusakan ginjal dengan hiper filtrasi dan
keluar nya albumin dalam kemih, yang
sering kali bersifat fatal.
e. Lainnya: impotensi, infeksi stafilokok pa-
da kulit dan keluhan claudicatio (penyakit
etalase) di tungkai yang berciri kejang-
kejang sangat nyeri di betis sesudah jalan
sejumlah meter, lihat Bab 34, Vasodilator.
Jenis diabetes
Klasifikasi dari jenis-jenis diabetes yaitu
sangat penting untuk a.l. penentuan pengo-
batan dan prognosisnya. Untuk klasifikasi
tepat dari jenis diabetes yang paling sering
terjadi pada pasien-pasien dengan hiper-
glikemia, dapat dipakai sebagai pedoman
BMI dan riwayat keluarga. Untuk tujuan ini
dapat dipakai sejenis flow chart sederhana
untuk diagnostik, klasifikasi dan terapi.29
Dewasa ini diabetes dapat dibagi dalam 3
tipe, yaitu tipe-1, tipe-2 dan tipe hamil.
a. Tipe1, jenis remaja(juvenile, DM1)
Pada tipe ini ada destruksi dari sel-
beta pankreas, sehingga tidak memproduksi
insulin lagi dengan akibat sel-sel tidak bisa
menyerap glukosa dari darah. sebab itu
kadar glukosa darah meningkat di atas 10
mmol/l, yaitu nilai ambang ginjal, sehingga
glukosa berlebi han dikelu arkan lewat urin
bersama banyak air (glyco suri a). Di bawah
kadar itu , glukosa ditahan oleh tubuli
ginjal.
* Prevalensi. Tipe-I diderita orang-orang
di bawah usia 30 tahun dan paling sering,
namun tidak selalu, dimulai pada usia 10-13
tahun. Insidensinya di negara Barat telah
berlipatganda dalam 20-30 tahun terakhir.
sebab penderita senanti asa membu tuhkan
insulin, maka tipe I dahulu juga disebut
IDDM (Insulin Depen dent Diabetes Mellitus).
* pemicu nya belum begitu jelas, namun
terda-pat indikasi kuat bahwa jenis ini
disebab kan oleh suatu infeksi virus yang
memicu reaksi auto-imun berlebihan
untuk menanggulangi virus. Akibatnya sel-
sel pertaha nan tubuh tidak hanya membas-
mi virus, melainkan juga turut merusak atau
memusnah kan sel-sel Langer hans. Dalam
waktu satu tahun sesudah diagnosis, 80-90%
penderita tipe I memperlihatkan antibo dies
sel-beta di dalam darahnya. Pada tipe ini faktor
keturunan juga memegang peranan. Virus yang
dicurigai yaitu virus Coxsackie-B, Epstein-Barr,
morbilli (measles) dan virus parotitis(“bof”).
* Prevensi dan terapi. Pengobatan satu-satunya
terhadap tipe-1 yaitu pembe rian insulin
seumur hidup. Berhubung tipe-1 merupakan
penyakit autoimun, maka imunosupre siva
seperti azatioprin dan siklosporin, dapat meng-
hambat jalannya penya kit, namun hanya
untuk sementara. Di German untuk mena-
ngani gejala neuropati dipakai obat kom-
plementer asam liponat dengan sukses.
b. Tipe2, jenis dewasa(maturity onset, DM2)
Biasanya timbul di atas 40 tahun dengan
insidensi lebih besar pada orang gemuk
(overweight, dengan BMI> 27; lihat Bab 31,
Adrenergika) dan pada usia lanjut. Bagi
mereka yang hidupnya makmur, makan
terlampau banyak dan kurang gerak badan
lebih besar lagi risikonya.
* Prevalensi. Menurut perkiraan 5-10% dari
orang di atas usia 60 tahun mengidap DM2.
Sangat meresahkan bahwa dewasa ini orang
semakin muda diserang penyakit ini. Penye-
bab utama dari meningkatnya insidensi ada-
lah a.l. obesitas/kegemukkan.
Pada orang Afrika ada 2 kali lebih
banyak pasien diabetes tipe-2 daripada orang
Eropa; pada orang Asia Selatan bahkan rata-
rata 4-5 kali lebih banyak. Orang Hindu di
Eropa ternyata sangat rentan untuk diabetes
berhubung pola genetiknya, ±30% dari ke-
lompok populasi ini mengidap penyakit gula.
Mulainya DM2 sangat berangsur-angsur
dengan keluhan ringan yang sering kali
tidak dikenali. Tipe-2 bersifat menyesatkan
(“treacherous”), sebab dalam kebanyakan
hal baru menjadi manifes dengan tampil nya
gejala stadium lanjut. Bahkan bila sudah terjadi
komplika si, misalnya infark jantung atau
gangguan penglihatan.
* pemicu nya. Hiperglikemia pada diabetes
mellitus type-2 singkatnya disebabkan oleh
kombinasi dua faktor. Faktor pertama yaitu
berkurangnya kepekaan reseptor di jaringan
hati, otot dan lemak bagi insulin yang disebut
insulin-resistensi, sehingga dibutuhkan lebih
banyak insulin untuk mencapati tujuan
yang sama. Peristiwa insulin-resistensi ini
berkaitan dengan berat badan berlebihan
(BM>27 kg/m2.
Berat badan berlebihan memicu timbulnya
hiperlipidemia, terutama hipertrigliseridemia
dan kadar HDL-kolesterol rendah, serta hi-
pertensi. Kombinasi dari hiperglikemia, hi-
perlipidemia dan hipertensi yang disebut
sindrom metabol, sindrom X atau sindrom resis-
tensi insulin, cenderung meningkatkan risiko
penyakit jantung dan pembuluh.
Faktor kedua yaitu penurunan progresif
dari produksi hormon insulin di sel-sel beta
dari kepulauan Langerhans sehingga tidak
mencukupi kebutuhan. Akibatnya yaitu
hiperglikemia.
Akibat proses menua, banyak penderita
jenis ini mengala mi penyusutan sel-sel-beta
yang progre sif serta penumpukan amiloid di
sekitarnya. Pada 2006 telah ditemukan enzim
yang bertanggungjawab untuk perombakan
amiloid dan insulin. Sel-sel-beta yang tersisa
biasanya ma sih aktif, namun sekresi
insulinnya semakin berku rang.
* Tipe-2 pada hakekatnya tidak tergantung
dari insulin, maka dahulu juga disebut
NIDDM (= non-insulin-dependent) dan lazim-
nya dapat diobati dengan antidia betika
oral. Akan namun sejak 1997 semakin banyak
penderita tipe-2 diterapi dengan insulin
sehingga menurunkan risiko komplikasi lam-
bat. Oleh sebab itu perbedaan kedua nama
itu tidak ada artinya lagi dan sudah
ditinggalkan (Ph Wkbl 1998; 133: 32-5).
Antidiabetika oral biasanya tidak
memicu kecenderungan acido sis. Anta-
ra 70-80% dari semua penderita diabetes
termasuk jenis ini, pada mana faktor keturunan
memegang peranan besar. Bila salah satu
orang tua menderi ta kencing manis, maka
kemung kinan diturunkan penya kit ini ke
anak-anaknya yaitu 1:20.
Diagnosis dini. Tipe-2 umumnya baru di-
diagnosis pada stadium terlambat (lihat di
atas), padahal diagnosis dini yaitu penting
sekali untuk menghindarkan komplikasi
lambat. Maka bila ada geja la seperti haus
hebat dengan sering berkemih dan turunnya
berat badan serta rasa letih, maka sebaiknya
segera mengkon sultasi dokter untuk diperik-
sa terhadap penyakit gula. sebab lebih dari
separuh penderita diabetes juga mengidap
hipertensi, maka sebaiknya tekanan darah
dimonitor secara teratur.
c. Diabetes kehamilan (GDM) timbul pada
trimester kedua dari kehamilan dan umum-
nya hilang sesudah persalinan. Wanita dengan
diabetes kehamilan cenderung mendapatkan
diabetes tipe-2 pada usia lanjut.
Pada wanita hamil dengan penyakit gula,
regulasi glukosa yang ketat yaitu penting
sekali untuk menurunkan risiko akan kegu-
guran spontan, cacat dan kelebihan berat
badan bayi atau kematian perinatal. sebab
antidiabetika oral tidak dapat dipakai pe-
ngobatan harus dialihkan ke insulin.
Diabetes insipidus (DI)
Jenis diabetes ini berlainan sekali etiologi-
nya dari pada DM, sebab ditimbulkan oleh
kekurangan sekresi vasopressin (ADH), yaitu
Antidiuretic Hormone oleh kelenjar hipofisis,
lihat Bab 4. pemicu defisiensi hormon itu
agak sering timbul akibat suatu tumor di
hipofisis atau hipotalamus, dapat juga aki-
bat defek pada reseptor-reseptor ADH. Pada
45% dari kasus pemicu nya tidak diketa-
hui. Gejalanya berupa poliuri (banyak sekali
berkemih dengan akibat dehidrasi dan poli-
dipsi, yaitu sangat haus. Terapi suplesi da-
pat dilakukan dengan hormon sintetik des
mopresin (Minrin).
Glukagon
Hormon peptida ini dapat dianggap sebagai
antagonis dari insulin sebab berefek
meningkatkan kadar gula darah. Bila kadar
glukosa rendah (hipoglike mia), sel-sel-alfa
melepaskan glukagon dan menstimulasi
pengubahan glikogen ––> glukosa, sehingga
kadar gula dinormalkan kembali. Selain itu
lipolysis diperkuat yang dapat memicu
ketosis. Selanjutnya glukagon berdaya inotrop
positif, yakni memper kuat kontraksi otot
jantung dan menstimulasi penerusan impuls-
nya.
Dalam terapi peptida ini dengan BM 3000
dipakai pa renteral pada keadaan hipo-
glikemia yang parah, khususnya bila tidak
tersedia gula dan pada pasien yang pingsan.
Dosis tinggi dapat memicu mual dan
muntah.
Penanganan diabetes
Tindakan umum
a. Diet. Pokok pangkal penanganan diabe-
tes yaitu makan dengan bijaksana. Se-
mua pasien selalu harus mengawali diet
dengan pembatasan kalori, terlebih-lebih
pada pasien dengan over weight (tipe-2).
Makanan perlu dipilih secara saksama
dengan memperhatikan pembatasan lemak
total, lemak trans dan lemak jenuh untuk
mencapai normalisa si kadar glukosa dan
lipida darah. Lihat di bawah Diet dan fre-
kuensi makan. Angka-angka di Tabel 47-1.
hanya merupakan pedoman (bagi orang
Barat).
b. Gerak badan. Bila ada resistensi in-
sulin, gerak badan secara teratur (jalan
kaki atau bersepeda, olahraga) dapat me-
nguranginya. Hasilnya insulin dapat di-
pergu nakan lebih efisien oleh sel tubuh
dan dosisnya biasanya dapat ditu-
runkan.
c. Berhenti merokok sebab nikotin dapat
memengaruhi secara buruk penyerapan
glukosa oleh sel. Lagi pula merokok
menghasilkan banyak radikal bebas, li-
hat dibawah d) dan juga Bab 35, Anti-
hipertensiva.
Tabel 47-1: Kebutuhan energi
berdasar usia, jenis kelamin dan
aktivitas fisik.
* stres oksidatif. Banyak indikasi menun-
jukkan bahwa pada pende rita diabetes, me-
tabolisme glukosa yang terganggu menim-
bulkan kelebihan radikal bebas, yang meme-
gang peranan penting pada terjadinya kom-
plikasi lambat. Stres oksidatif ini dapat me-
nimbulkan gangguan kronis pada mata,
ginjal, pembuluh dan sistem saraf. Untuk
prevensi dan pengo batan kerusakan oksidatif
ini, terutama di kalan gan ortomolekuler di-
anjurkan penggun aan antioksi dansia, misal-
nya asam liponat, vitamin E dan vitamin C.
namun pendapat ini belum dapat diterima
oleh kedokteran regular sebab secara ilmiah
belum dibuktikan dengan meyakinkan. Lihat
di atas dan juga Bab 53, Vitamin, boks Antiok-
sidansia.
Asam liponat sejak awal abad-ke 21 sudah
dipakai di Jerman untuk menan ga-
ni keluhan neuropati, seperti nyeri dan
kesemutan (paraesthe si a).
Pengobatan
a. Pasien tipe1 dengan usia di bawah 40
tahun selalu perlu diobati dengan insulin,
sebab sel betanya tidak aktif lagi (0,6-0,9
UI/kg/hari) dan tidak dianjurkan minum
antidiabetika oral. Banyaknya insulin yang
dibutuhkan pertama-tama dipengaruhi oleh
susunan makanan, namun juga faktor lain
memegang peranan, misalnya stres , penyakit
infeksi, haid dan kehamilan. Dalam semua
keadaan ini kebutuhan insulin meningkat,
mungkin sebab ambang ginjal bagi glukosa
menurun. Sebaliknya diketahui pula bahwa
aktivitas tubuh yang teratur menurunkan
kebutuhan insulin, antara lain sebab ke-
pekaan tubuh bagi insulin meningkat. Olah-
ragawan selama latihan memerlukan lebih
sedikit insulin dibandingkan dengan pada
waktu istirahat. Lagi pula olahraga teratur
memperbaiki regulasi diabetes dan fungsi
jantung.
*Pengobatan komplementer. Pada hewan yang
sering kali mengidap diabetes telah dipasti -
kan bahwa vitamin B3 (niasina mida) ber-
khasiat menghambat sistem imun dan mem-
perlam bat terjadinya diabetes. Vitamin B3
melindungi sel beta terha dap kerusakan oleh
sistem imun sendiri dan membantu pemulihan
sel beta yang rusak. Anak-anak di A.S dengan
antibodies terhadap sel betanya sendiri
(artinya berisiko tinggi mendapatkan tipe-
remaja) yang diberikan vitamin B3, ternyata
hanya 50% yang betul-betul mengidap
diabetes tipe-1. Akan namun peneli tian besar-
besaran dalam 23 negara untuk menegaskan
efek baik vitamin B3(Euro pean Nicoti namide
Diabetes Interventi on Trial, ENDIT) tidak da-
pat mengkonfirmasikannya. Begitu pula
penelitian lain dengan antioksidansia, yaitu
HOPE study dengan vitamin E dan Heart
Protection Study dengan cocktail dari vita-
min A,C, dan E juga tidak memperbaiki
morbiditas dan mortalitas. Di samping ini
minyak ikan (EPA,DHA) telah dilaporkan
manfaatnya untuk menstabilisasi jalannya
penyakit diabetes.
b. Pasien tipe2. Penanganan pertama ada-
lah menurunkan berat badan (bila berle-
bihan) dan perubahan pola hidup (lebih
banyak bergerak) dan menghentikan kebia-
saan merokok yang dapat menurunkan
gangguan jantung dan pembuluh dengan
50%. Bila tindakan umum (diet, gerak ba-
dan dan penurunan berat badan) tidak
atau kurang efektif untuk menormalisasi
kadar glukosa darah, perlu diberi tambahan
pengobatan monoterapi oral (metformin).
Bila hasilnya kurang efektif, sering kali
diberikan terapi kombinasi (SU derivat kerja
singkat tolbutamida atau gliklazida 80 mg)
(sebaiknya tidak lebih dari dua jenis yang
memiliki daya kerja aditif) dan apabila masih
belum mencapai tujuan dapat diberikan
pengobatan parenteral dengan injeksi insulin
(sekali malam hari NPH-insulin).
* Tujuan jangka pendek. Secara primer
terapi diabetes ditujukan pada pencegahan
efek jangka pendek seperti haus, banyak
berkemih, rasa lelah dan khususnya
keto-acidosis. Tujuan pengobatan yaitu
mencapai nilai glukosa darah di bawah
6,7 mmol/l (pada lambung kosong). Pada
manula nilainya boleh lebih tinggi, sampai 8
mmol/l. Dengan sulfonilurea dan biguanida
dapat dicapai penurunan rata-rata 3 mmol/l
pada 60-70% dari penderita.
Tujuan jangka panjang. Yang lebih pen-
ting yaitu preven si komplikasi lambat
seperti retino pati dan neuropati perifer
(borok kaki), juga nefropa ti dan gangguan
jantung/pembuluh. Untuk mencapai tujuan
ini sangatlah penting untuk mengusahakan
regulasi gula darah yang optimal. Sepan jang
hari kadar gula darah - yang pada penderita
diabe tes sangat berfluktu asi - hendaknya
dikendalikan di antara batas normal(= antara
4-7 mmol/l). Dengan maksud ini sekarang
ada kecende rungan untuk memberikan
insulin kepada penderita tipe-2 pada tahap
lebih dini. Lagipula sebab injeksi insulin
sudah sangat dipermudah dengan adanya
pena-insulin (penfill).
* Regulasi optimal berarti bahwa pema-
sukan hidrat arang dan profil insulin-darah
(fluktuasi, turun-naiknya kadar) harus saling
disela raskan dengan baik. Demikian pula
pola kadar gula sebanyak mungkin supaya
mendekati fluktuasi gula-darah normal (pada
orang sehat). Selama makan kadar insulin
naik dengan pesat, lalu turun lagi ke nilai
semula dalam waktu 2 jam. Oleh sebab itu
fluktu asi dari kadar-glukosa berkisar antara
4-7 mmol/l. Lihat grafik 47-1.
biasanya regulasi yang lebih baik
bisa dicapai dengan injeksi penfill 4 kali sehari
dibanding 2 kali sehari. Untuk memonitor
kadar glukosa dengan baik, pasien perlu
mengontro l gula darahnya 4 kali sehari. Ba-
nyak studi telah membuktikan bahwa dengan
regulasi yang tepat, komplikasi lambat dapat
diundur dengan nyata. Misalnya sesudah enam
tahun risiko akan nefropathy, retinopathy
dan neuropathy ternyata berkurang dengan
masing-masing 35%, 50%, dan 60%!
* Pemeriksaan guladarah dapat dilakukan
oleh penderita sendiri dengan test strip yang
memerlukan hanya satu tetes darah. Kadar
Gambar 47-1: Turun-naiknya kadar glukosa dan insulin
darah sepanjang hari pada orang sehat
gula darah dapat diketahui dengan mem-
bandingkan warna yang timbul dengan
standar. Pengontrolan ini perlu dilakukan mini-
mal 4 kali sehari.
Diet dan frekuensi makan
Diet untuk pasien diabetes pada hakikatnya
tidak berbeda dari diet yang dianggap ideal
bagi orang sehat. Pembatasan kalori juga perlu
dilakukan, lihat tabel kebutuhan energi ber-
dasarkan jenis kelamin, usia dan aktivitas
fisik dalam Bab 54, Dasar-dasar Diet Sehat.
Pada pasien gemuk (BMI > 27) perlu diawali
dengan diet menurunkan asupan kalori menjadi
1000-1600 kcal/hari, tergantung dari berat
badan .
* Susunan diet yang dianjurkan hendaknya
terdiri dari 4 kompo nen, yakni:
a. hidratarang: 50-55 En% (= % dari energi
total), hendaknya sebagai polisakarida, yaitu
karbohidrat yang tidak dimurnikan (refined)
seperti pati gandum (roti, bakmi, makaro-
ni), na si, kentang, ubi tales, singkong dan
jagung. Dari jumlah kalori ini, 5-10 En%
diperbolehkan sebagai mono/disakarida,
yakni glukosa, frukto sa, laktosa dan gula
pasir/jawa (jem atau buah masak). namun
hendaknya hanya bersamaan dengan bahan
gizi lainnya dan tidak sendiri seperti sirop,
Cola, perasan buah/jus. Misalnya puncak
glukosa darah sesudah makan sebuah jeruk
(berisi serat) yaitu lebih mendatar daripada
sesudah makan sejumlah hid ratarang yang
setaraf dengan peresan jeruk (tanpa ampas/
serat).
b. protein: 10-15 En%. Misalnya pria berusia
55 tahun yang banyak bekerja duduk de-
ngan aktivitas fisik ringan hanya membu-
tuhkan ±1700 kcal sehari. Orang demikian
memerlukan 200-300 kcal zat putih telur.
Protein ini diperoleh terutama dari daging
dan telur, namun juga dari sumber nabati:
khususnya jenis kacang (beans) dan jagung,
juga banyak dalam daun ketela, sedikit di
jenis gandum, kentang dan ketela.
c. lemak/minyak: 25-30 En%, yaitu dalam
contoh di atas 500-600 kcal sehari. Hendaknya
terbagi untuk 1/3 sebagai asam lemak poly-
unsatu rated (PUFA), 1/3 mono-unsaturated dan
1/3 satura ted (fatty acids).
d. serat gizi: 40-46 g sehari yang diperoleh
dari 200-400 g sayur-mayur atau buah-bu-
ahan, juga berbagai kacang (tanah, jogo,
ke dele, polong, dan lain-lain), jagung dan
beras tumbuk/merah yang mengandung cu-
kup serat gizi. Idealnya setiap pangan hen-
daknya berisi serat gizi, sebab berkhasiat
mengikat hidratarang (dan lemak) yang
kemudian dilepaskan secara berangsur. De-
ngan demikian kadar glukosa darah tidak
melonjak-lonjak dan juga pelepasan insulin
oleh pankreas berlangsung lebih teratur.
Lihat Tabel 47-2 dan selanjutnya Bab 54,
Dasar-dasar Diet Sehat.
* Frekuensi makan. Di samping susunan
diet yang hendak nya sekonstan mungkin,
penting pula membagi secara merata pema-
sukan kalori sepanjang hari. Hal ini perlu
untuk menghindari terlalu meningkatnya kadar
gula darah, yang merupa kan rangsan gan
bagi pankreas untuk mensekresi insulin.
Seperti telah dibahas di atas, pada tipe-2
sekresi insulin berlebihan tidak diinginkan
berhubung biasanya sudah ada
terlalu banyak insulin (tak aktif) dalam
darah sebab reseptor tidak didudu ki secara
optimal.
Pembagian kalori merata dapat dicapai de-
ngan makan lebih sering daripada 3 kali
sehari, yaitu 5-6 kali, namun setiap kalinya
dengan porsi yang lebih kecil dan pada
waktu yang tetap. Di samping itu setiap
porsi sebaiknya selalu mengandung keempat
bahan gizi itu di atas dengan susunan
yang lebih kurang konstan. Yang terutama
penting yaitu pembagian merata dari
hidratarang sepanjang hari. Hal ini perlu
ditaati pula oleh pasien tipe1 agar mencapai
keseimban gan yang sebaik mungkin antara
makanan dan pemberian insulin.
Terapi dari komplikasi
a. Hipoglikemia (“hipo”) yaitu komplikasi
yang paling lazim terjadi pada terapi dengan
insulin, sebab kadar gula darah turun terlalu
Tabel 47-2: Beberapa bahan makanan dengan isi dan kalorinya
(Kutipan Tabel Bahan Makanan dari Dewan Gizi Belanda)
drastis. Hal ini lebih jarang terjadi dengan
antidiabe ti ka oral. Keadaan berbahaya ini
dapat disebabkan oleh overdose obat, kurang
atau tidak makan sesudah injeksi, atau sebab
absorpsi insulin yang lebih lancar berhu bung
lokasi injeksi berlainan ataupun sebab kerja
fisik berat atau olah-raga. Lokasi injeksi juga
menentu kan kecepatan resorpsi, misalnya
penyuntikan di perut dan lengan bagian
atas masing-masing 2 dan 2,5 kali lebih cepat
daripada injeksi di paha.
* Gejala. Bila kadar glukosa menurun di
bawah ±3,3 mmol/l timbul gejala ‘otonom’
akibat stimulasi dari susunan saraf adrenerg.
Antara lain berkeringat, gemetar, muka pucat
dan jantung berdebar-debar, rasa lapar dan
kesemutan sekitar mulut dan lidah. Bila kadar
gula turun lebih lanjut di bawah 2,8 mmol/l
akan timbul gejala khas akibat kekurang-
an glukosa di otak. Yang terpenting yaitu
gangguan konsentrasi dan penglihatan, pusing,
terman gu-mangu, mengantuk, kemudian bah-
kan stupor dan koma.
“Hipo” ringan sebai knya diatasi dengan
segera memberikan gula, perasan jeruk,
sirop kental atau makanan apapun. “Hipo”
hebat dengan berkurangnya kesadaran atau
pingsan yaitu sangat berbahaya, sebab bisa
mengakibat kan kerusa kan otak. Oleh sebab
itu harus segera diobati dengan injeksi i.v.
larutan glukosa 40-50% atau s.k./i.m. glukagon
1 mg; penderita akan pulih kesadarannya
sesudah 10-15 menit.
Berhubung dengan bahaya ini, penderita dia-
betes sangat dianjur kan selalu membawa bebe-
rapa gumpal gula untuk keadaan darurat.
b. Resistensi insulin yaitu komplikasi lain,
yang umumnya diaki batkan oleh kegemukan,
lihat di atas. Senyawa tiazolidindion, asam
liponat dan krom dipakai untuk mengatasi
komplikasi ini
B. ANTIDIABETIKA ORAL
Pada tahun 1954 karbutamida diperkenalkan
sebagai obat diabetes oral pertama dari
kelompok sulfonilurea yang struktur dan efek
sampingnya mirip sulfonamida. Beberapa
tahun kemudian, disintesis derivatnya, yaitu
tolbutamida dan klorpropamida tanpa efek
sulfa, yang se lanjut nya disusul oleh banyak
turunan lain dengan daya kerja lebih kuat.
Sementara itu sekitar tahun 1959 ditemukan
senyawa lain dengan efek antidiabetes, yaitu
kelompok biguanida, a.l metformin.Pada ta-
hun 1990 dipasarkan penghambat alfa-
glukosidase (akarbose, miglitol) yang cara ker-
janya sangat berlainan dengan kedua ke-
lompok sebelumnya. Akhirnya pada per-
tengahan tahun 90-an disalurkan senyawa
tiazolidindion dengan khasiat peningkatan
sensitivitas insulin, khususnya uptake glu-
kosa perifer.
Antidiabetika oral dapat dibagi dalam enam
kelompok besar, sebagai berikut
1. Sulfonilurea: a.l. tolbutamida, klorpropamida,
glibenklamida, gliklazida, glipizida,glikidon dan
glimepirida.
Kedua obat pertama termasuk obat gene-
rasi ke-1 sedang yang lainnya disebut obat
generasi ke-2 dengan daya kerja 10-100x lebih
kuat atas dasar berat badan.
Sulfo nil urea menstimulasi sel-sel beta dari
pulau Langer hans, sehingga sekresi insu lin
ditingkatkan. Di samping itu, kepekaan sel-
sel beta bagi kadar glukosa darah diting-
katkan melalui efeknya terhadap protein
transpor glukosa. Obat ini hanya efektif
pada penderita tipe-2 yang tidak begitu
berat, yang sel-sel betanya masih bekerja
cukup baik. Ada indika si bahwa obat-obat
ini juga memperbaiki kepekaan organ tujuan
terhadap insulin dan menurunkan absorpsi
insulin oleh hati.
Penderita biasanya mengalami resistensi
insulin, sehingga sulfonilurea kurang efektif.
Resorpsi dari usus umumnya lancar dan
lengkap, sebagian besar terikat pada protein
antara 90-99%. Plasma-t½ berkisar antara 4-5
jam (tolbutamida, glipizida), 6-7 jam (gliben-
klami da) sampai 10 jam (gliklazida) atau
lebih dari 30 jam (klorpro pamida).
Efek samping yang terpenting yaitu hipo-
glikemia yang dapat terjadi secara terse-
lubung dan adakalanya tanpa gejala khas
(terutama pada lansia), khususnya pada
derivat kuat seperti glibenkla mida. Agak
jarang terjadi gangguan lambung-usus (mu-
al, muntah, diare), sakit kepala, pusing,
rasa tidak nyaman di mulut, juga gangguan
kulit alergis (exanthema, fotosen sitasi). Nafsu
makan diperbesar dan berat ba dan bisa naik,
terutama pada mereka yang tidak mentaati
diet. Toleransi pun dapat timbul pada 5-10%
pasien sesudah bebera pa tahun, mungkin
sebab sel-sel beta hilang kepekaannya ter-
hadap insulin. Dengan alkohol terjadi efek
disulfiram (efek Antabu se), khususnya pada
klorpropamida.
2. Kalium channel blocker : repaglinida, nate-
glinida
Senyawa ini sama mekanisme kerjanya
dengan sulfonilurea, hanya pengikatan terja-
di di tempat lain dan efeknya lebih singkat.
3. Biguanida
Berbeda dengan sulfonilurea, obat ini tidak
menstimulasi pelepasan insulin dan tidak
menurunkan gula darah pada orang sehat.
Zat ini juga menekan nafsu makan (efek anor-
eksan) sehingga berat badan tidak meningkat,
maka layak diberi kan pada penderita yang
kegemukan. Mekanisme kerjanya hingga kini
belum diketahui dengan jelas. Di samping
menghambat produksi glukosa di hati, juga
menurunkan kepekaan perifer bagi insulin.
Produksi insulin tidak distimulasi sehingga
tidak memicu hipoglikemia. Telah
dibuktikan bahwa metformin mengurangi
terjadinya komplikasi makrovaskuler mela-
lui perbaikan profil lipida darah, yaitu
peningkatan HDL, penurunan LDL dan tri-
gliserida, juga fibrinolisis diperbaiki sedang-
kan berat badan tidak begitu meningkat.
Efek samping. Jarang namun serius yaitu
acido sis asam laktat dan angiopati luas, teruta-
ma pada lansia dengan gangguan ginjal.
Oleh sebab itu kebanya kan biguanida sejak
tahun 1979 telah ditarik dari peredaran, a.l.
fenformin dan buformin. Metformin pada dosis
normal hanya sedikit meningkatkan kadar
asam laktat dalam darah.
4. Glukosidase inhibitors: akarbose dan mi-
glitol
Zat-zat ini bekerja atas dasar persaingan
merintangi enzim alfa-glukosidase di muko-
sa duodenum, sehingga reaksi pengu raian
polisakarida –––> monosakarida dirintangi.
Dengan demiki an glukosa dilepas kan lebih
lambat dan absorpsi nya ke dalam darah
juga kurang cepat, lebih rendah dan merata,
sehing ga puncak kadar gula darah dihindari.
Mekanisme kerja ini mirip dengan efek dari
makanan yang kaya akan serat gizi. Tidak
ada kemungkinan untuk hipoglikemia dan
terutama berguna pada penderita yang
gemuk, bila tindakan diet tidak menghasil-
kan efek. Kombinasi dengan obat-obat lain
memperkuat efeknya.
5. Tiazolidindion19: rosiglitazon dan pioglitazon
Obat dari kelas ini (1996) dengan efek
farmakologi istimewa disebut insulin sen-
* Efek Antabuse bercirikan penghambatan peromba kan enzimatik dari alkohol pada tingkat asetal-
dehida, sehingga zat toksik ini menumpuk dalam darah. Antabuse dipakai sebagai obat anti
minum alkohol untuk membantu pecandu yang ingin menghentikannya. Bila pecandu yang
menjalani kur Antabuse minum alkohol lagi, ia akan mengalami penumpukan aldehida dengan
gejala-gejala yang sangat tidak nyaman, yaitu jantung berdebar-de bar, nyeri kepala, flus hing,
berkerin gat dan mual. Persamaan reaksinya yaitu :
C2H5OH ––––––> CH3COH ––––––> CH3COOH ––––––> CO2 + H2O
alkohol asetaldehida asetat
sitizers. Berkhasiat mengurangi resistensi
insulin dan meningkatkan sensitivitas ja-
ringan perifer untuk insulin. Oleh sebab
itu penyerapan glukosa ke dalam jaringan
lemak dan otot meningkat, demikian juga
kapasitas penimbunannya di jaringan ini.
Efeknya yaitu kadar insulin, glukosa dan
asam lemak bebas dalam darah menurun,
begitupula gluconeogenesis dalam hati.
Obat-obat ini (misalnya pioglitazon) sering
kali ditambahkan pada metformin bila efek
zat ini kurang memuaskan.
Senyawa thiazolidindion (TZD, seperti pio-
glitazon [Actos] dan rosiglitazon [Avandia]
menurut beberapa penyelidikan berkaitan
dengan kanker kandung kemih.
Mamtani R et al. Association between longer
therapy with thiazolidinediones and risk of bladder
cancer. J Natl Cancer Inst 2012 Sep 19; 104:1411
Berhubung dengan efek samping ini seba-
gian dokter enggan memakai TZD yang
juga tidak mutlak untuk menangani diabetes.
6. Sistem Incretin
Incretin yaitu hormon intestinal yang
bekerja terhadap pengaturan glukosa dari
pankreas. Hormon-hormon ini merangsang
pengeluaran insulin pada kadar glukosa
darah tinggi dan sekaligus menghambat
pengeluaran glukagon dari sel-sel beta. Obat-
obat untuk DB-2 yang berkaitan dengan
sistem incretin dibagi dalam 2 kelompok:
1. dipeptidylpeptidase (DPP)blocker atau
penghambat hidrolisis incretin.
Kelompok obat ini berkhasiat mening-
katkan kemampuan tubuh sendiri untuk
menurunkan kadar glukosa darah yang
tinggi. Obat-obat ini memblokir enzim
DPP-4 sehingga hidrolisis dari hormon
incretin dihindari dan kadar plasma dari
peptida GLP-1 serta peptida insulinotropik
GIP meningkat. Akibatnya kadar incretin
meningkat sehingga pelepasan insulin me-
ningkat, sekresi glukagon menurun dan
kadar glukosa darah puasa maupun post-
prandial menurun: saxagliptin (Onglyza),
alogliptin (Nesina), linagliptin (Trajenta) dan
vildagliptin (Galvus).
Per oral dipakai pada diabetes tipe-2
dalam kombinasi dengan metformin, derivat
sulfonilureum dan/atau senyawa tiazoli-
dindion.
2. antagonis reseptor GLP1 (antagonis GLP-
1 atau incretinmimetica): exenatide (Byetta,
Bydureon).
Pilihan obat
Antidiabetika oral umumnya baru diberikan
bila diet (selama minimal 3 bulan), gerak
badan dan upaya lain untuk penuru nan berat
badan tidak (cukup) menurunkan kadar gula
yang tinggi.
* Pasien kurus biasa nya diberi obat sulfonil-
urea dari generasi pertama yang agak lemah,
yaitu tolbutamida atau klor propami da, sebab
risiko hipoglikemia lebih ringan. Dimulai
dengan 1 dd 500 mg tolbutamida yang
bila perlu dapat dilipatgandakan sesudah
4 minggu, maksimal 2 g/hari. Bila kurang
memberikan hasil dapat diganti dengan
suatu obat dari generasi ke-2 yang lebih kuat,
misalnya glibenklamida, glikazida, glipizida, dan
lain-lain. Bila perlu dosis nya dapat dinaikkan
setiap 4 minggu hingga dosis maksi mal dica-
pai. Dapat pula ditambahkan metformin 1
dd 500 mg pada pasien yang berat badannya
terlampau tinggi (BMI.> 27). Bila perlu dapat
dinaikkan setiap 4 minggu sampai maksimal
3 dd 850 mg. Bila terapi kombinasi ini belum
juga menghasilkan efek, perlu ditambahkan
insulin atau diganti seluruhnya dengan
insulin. Kombinasi sulfonilurea dengan in-
sulin (medium-acting, satu injeksi sehari)
semakin banyak dipakai . Begitu juga
kepada pasien kurus dan kadar gula sangat
tinggi dapat diberikan insulin.
*Pasien yang gemuk sekali (BMI > 30) pada
umumnya secara primer diberikan met-
formin dengan khasiat anoreksans, sebab
pada mereka biasanya ada resis tensi
insulin yang tinggi. Kira-kira 80% dari semua
pasien tipe-2 yaitu terlalu gemuk dengan
kadar gula tinggi, sampai 17-22 mmol/l (=
300-400 mg/100 ml). Biguanida berkhasiat
memperbaiki kerentanan sel bagi insulin.
Insulin biasanya baru disuntikkan,
bila obat-obat oral tidak memberikan (lagi)
efek yang diinginkan atau menun jukkan
resisten si. Insulin yang dibutuhkan bisa
lebih banyak daripada untuk penderita tipe-
1 sebab lebih sering mengalami resistensi.
Dewasa ini dianjurkan agar insulin mulai
dipakai pada fasa lebih dini, sebab de-
mikian risiko akan komplikasi lambat dapat
diperkecil.
Pada keadaan khusus seperti kehamilan,
keto-acidosis, infeksi, pembedahan atau ganggu-
an hati dan ginjal, tidak dapat dipakai
antidiabetika oral. Dalam keadaan demikian
tidak perlu diberikan antidiabetika oral ter-
lebih dahulu, namun segera perlu disuntik
insulin.
Interaksi dengan obat lain
Insulin dan antidiabetika oral mudah
sekali dipengaruhi efeknya oleh obat-obat
lain yang diberikan bersamaan, dengan
akibat yang tidak nyaman dan berbahaya
bagi pasien. Obat-obat yang paling sering
memicu interaksi terbagi dalam efek
yang ditimbulkannya, yaitu:
a. Efek potensiasi, sering kali dengan pengge-
seran ikatan pro teinnya yang tinggi:
– analgetika: salisilat, fenilbutazon;
– antibiotika: kloramfenikol, tetrasiklin,
sulfonamida, INH;
– lainlain: alkohol, antikoagulansia, klofi-
brat, probenesid.
Semua obat ini dapat meningkatkan
kadar insulin darah dan memicu
hipoglikemia, kerapkali dengan mendadak
seperti alkohol, terlebih-lebih pada waktu
perut kosong.
b. Efek memperlemah. Sejumlah obat meng-
hambat sekresi insulin, sehingga mening-
katkan kadar gula darah dan dengan demikian
memperle mah kerja insulin dan antidiabetika
oral. Yang terkenal yaitu diuretika tiazida dan
furosemida, hormon-hormon kortikoida, tiroksin,
estrogen (pil antihamil!), adrenalin dan gluka-
gon. Rifampisin dan obat antiepilepsi fenitoin
memper kuat perombakan sulfonilurea mela-
lui induksi enzim dan dengan demikian
menurunkan kadar dalam darah dan daya
kerjanya. Semua obat ini pada dasarnya
dapat meningkatkan gula darah yang tidak
diinginkan (hiperglikemia).
MONOGRAFI
Insulin
Secara kimiawi insulin terdiri dari dua
rantai peptida (A dan B) dengan masing-
masing 21 dan 30 asam amino, yang saling
dihubungi oleh 2 jembatan disulfida (dr
Sanger, 1955). Berat molekulnya 5.700. Pada
tahun 1974, sintesis keseluruhannya ditemu-
kan, namun membutuhkan sekitar 200 reaksi
kimia yang sangat mahal, sehingga tidak
layak diproduksi secara besar-besaran. De-
wasa ini insulin diproduksi secara semisin-
tetik dan biosintetik.
a. Cara semisintetik. Sebagai bahan pangkal
dipakai insulin babi, yang diperoleh
dari pankreasnya. Insulin babi lebih mirip
hormon manusia daripada insulin sapi dan
hanya berbeda 1 asam amino, yaitu alanin
sebagai ganti threonin pada C30 yang terletak
di ujung, lihat rumus bangun. Penukaran
dengan threonin dapat dilakukan secara
enzimatik dengan transpeptidase.
Insulin babi dapat bekerja imunogen
dengan menginduksi pemben tukan antibodies
dan reaksi alergi. Insulin sapi bersifat lebih
imunogen, sebab strukturnya lebih berlainan
dari insulin human, maka tidak dipakai
lagi. Contoh insulin semisintetik babi yaitu
Insulin Mix 30/70, Regular, dan Retard NPH.
Aktivitas insulin ini yaitu 40 UI/ml.
b. Cara biosintetik melalui rekombinan-DNA
(1982). Dengan teknik DNA-rekombinan
gen untuk pro-insulin human, yakni suatu
rantai polipeptida dengan 84 asam amino,
dimasukkan ke dalam kuman E. coli atau ragi
Saccharomyces cerevisiae. Dari pro-insulin yang
terbentuk kemudian dihilangkan peptida
penghubung antara kedua rantai (A dan B)
dan akhirnya tersisa insulin, lihat rumus
bangunnya.
Insulin biosintetik identik dengan hormon
pankreas faali; contohnya yaitu Insulin Mix-
tard Human, Monotard Human dan Insulatard
Human, yang semuanya berkadar 100 UI/ml.
Insu lin human ini sangat murni dan tidak
bersifat imunogen, maka di banyak negara
Barat insulin ini sudah menggantikan insulin
babi dengan tuntas sejak awal tahun 1990-an.
Frederick Sanger (1918-2013)
Two time Nobel prize winner for
chemistry:
1958 for his work on the structure of pro-
teins, especially that of insulin
1980 for his work on DNA molecules
(“Sanger method”)
As noted in his obituary, he had described himself
as “just a chap who messed about in a lab”, and
“academically not brilliant”.
Lama kerjanya sediaan insulin tergantung
dari lokasi injeksi, dosis, aktivitas fisik dan
faktor individual lainnya. Misalnya pembe-
rian intramuskuler bekerja lebih cepat dari
pada subkutan dan s.k. di kulit perut lebih
cepat dari pada di paha, lengan atau bokong.
Juga tergantung dari bentuk insulin yang di-
gunakan, yaitu insulin kerja singkat, medi-
um atau kerja panjang.
1.Insulin kerja singkat: Actrapid, Velosulin,
Humulin Regu lar. Sediaan ini terdiri dari
insulin tunggal ‘biasa’. Mulai kerjanya da-
lam 30 menit (injeksi subkutan), menca pai
puncaknya 1- 3 jam kemudian dan bertahan
7-8 jam. Insulin lispro (Humalog) yaitu
analogon sintetik dari insulin human, pada
mana asam-asam amino di posisi 28 dan 29
saling ditu kar. Mulai kerjanya dalam 10-20
menit dan lebih mendekati keadaan faal.
Lama kerjanya lebih singkat 2-5 jam. Obat
ini khusus dian jurkan untuk pende rita tipe-
1 yang kadar gulanya sukar diregulasi.16,17.
Insulin aspart (NovoRapid) yaitu analogon
sintetik lain yang dibentuk oleh ragi.
2. Insulin long-acting. Untuk memperpan-
jang kerjanya telah dibuat sediaan long-
acting, yang semuanya berdasar memper
sulit daya larutnya di cairan jarin gan dan
menghambat resorpsi nya dari tempat injeksi
ke dalam darah. Metode yang dipakai
yaitu mencampur insulin dengan protein
atau seng, atau mengubah bentuk fisiknya.
a. Tambahan protein, biasanya protamin (in
sulinisofan atau NPH). sebab agak
sering memicu reaksi alergi kini
jarang dipakai lagi. Lama kerja Insulin
isofan human(Insulatard, Humulin N)
yaitu 14-24 jam.
b. Tambahan seng: zincinsulin. Tersedia
sebagai sediaan:
– Humulin-Zinc = kristal Zn-insulin,
bekerja selama 28 jam
– Monotard Human = Zn-insulin amorf
30% + kristal 70%, lama kerjanya 24-
28 jam.
c. Bentuk fisik insulin: suspensi dari bentuk
kristal atau amorf (halus) memperlambat
penyerapannya ke dalam sirkulasi.
3. Medium-acting. Jangka waktu efeknya
dapat divariasikan dengan mencam pur be-
bera pa bentuk insulin dengan lama kerja
berlai nan. Misal nya, campuran insulin ‘bi-
asa’ dengan seng-insulin dalam perban-
dingan dan bentuk kris tal berbeda-beda,
menghasilkan sediaan dengan efek cepat
yang bertahan sedang, panjang atau sangat
panjang. Mulai kerjanya sesudah ±1,5 jam,
puncaknya sesudah 4-12 jam dan bertahan
16-24 jam. Contohnya yaitu :
– *Mixtard 30 HM (human) = insulin 30% +
insulin isofan 70%, bekerja 12-24 jam
– *Humulin 20= insulin 20% + insulin isofan
80%, lama kerja 12-24 jam
Sifat-sifat insulin
Kinetik. Insulin tidak dapat dipakai per
oral sebab terurai oleh pepsin lambung,
maka selalu diberikan sebagai injeksi s.c. ½ jam
sebelum makan. Zat ini dirombak dengan cepat
terutama di hati, ginjal dan otot. Plasma-t½
hanya beberapa menit pada orang sehat,
pada diabetici bisa diperpanjang sampai 13
jam, mungkin akibat pengikatan pada antibo-
dies. Khasiatnya hanya singkat, lebih kurang
40 menit.
Efek samping terpenting yang dapat terjadi
berupa hipoglikemi a, reaksi alergi, resistensi,
lipodistrofi dan gangguan penglihatan.
a. Hipoglikemia biasanya terjadi sebab over-
dosis atau tidak/terlambat makan sesudah
injeksi. Juga sebab kerja fisik terlalu be-
rat, atau interaksi dengan obat-obat yang
diminum bersamaan. Sediaan depot lebih
berba haya, sebab me nimbulkan “hipo” se-
cara berangsur-angsur yang tidak diperki-
rakan oleh pasien dan kebanya kan terjadi
di tengah malam sewaktu tidur. “Hipo”
ternyata lebih sering terjadi pada insulin
human. Mungkin sebab gejala adrenerg,
seperti rasa lapar,gemetar, berkeringat dan jan-
tung berdebar, kurang jelas dirasakan ber-
hubung regulasi gula darah nya yang lebih
baik. Semakin baik regulasi gula darah, semakin
besar risiko akan timbulnya hipog likemia serius.
b. Reaksi alergi di kulit pada tempat injeksi
adakalanya terjadi dan kebanyakan ditim-
bulkan oleh zat-zat tambahan (protamin,
seng, zat-zat pengawet, kotoran). Alergi
untuk insulin jarang terjadi dan umumnya
bersifat lokal (eksantema, gatal dan penge rasan
di tempat injeksi, antara lain sebab iritasi
kulit, teknik injeksi kurang tepat, atau infeksi
kuman). Reaksi imun ogen sistemik jarang sekali
terjadi pada insulin babi dan berupa antara lain
urtica ria, mual, muntah dan anafilaksia.
c. Lipodystrofia, yakni terganggunya pertum-
buhan lemak subkutan di tempat injeksi,
jarang terjadi dan bersifat ringan. Misal-
nya atrofia (penyusutan) dan hipertrofia (ber-
lebihan), yang hampir selalu disebabkan oleh
kurang sering meng ganti lokasi injeksi.
d. Resistensi insulin ada bila kebutuhan
insulin melebihi 200 UI/hari. Keadaan ini
dapat disebabkan oleh pembentukan anti-
bodies yang mengikat sebagian insulin.
Resistensi terutama dapat timbul pada pa-
sien dengan overweight, mungkin akibat
berkurangnya reseptor insulin atau penu-
runan kepekaannya.
e. Gangguan akomodasi mata dapat terjadi
akibat terlalu cepatnya penurunan gula da-
rah, yang dapat memicu tergang gunya
keseimbangan osmotik antara lensa dan
cairan mata.
Catatan: IOC (Komite Olimpik Int.) telah me-
nyatakan insulin sebagai zat-doping (kelom-
pok hormon peptida), kecuali bagi pasien
diabetes (tipe-1).
Imunogenitas. Untuk menghindari reaksi
alergi dan resisten si, maka telah dilaku-
kan pemurnian insulin secara istimewa
dengan hasil antara lain sediaan MC (=
monocomponent). namun insulin ini masih
mengandung spura proinsulin sebagai
pengotoran. Begitu pula insulin human
(rekombinan) masih dapat bersifat imunogen
dan kedua jenis ini mendorong pembentukan
antibodies oleh limfosit, walaupun jauh lebih
ringan daripada insulin babi.
Potensi insulin ditentukan dengan jalan
bioassay terhadap kelinci, pada mana kadar
gula darah dibandingkan dengan suatu
standar internasional. Kegiatannya dinya-
takan dalam Unit Internasional, yaitu 50 UI
= 2 mg. Kekuatan sediaan insulin babi yaitu
40 UI/ml, sedang insulin human 100 UI/ml.
Dosisnya sangat individual, begitu pula
lama kerja sebenarnya yang tergantung dari
diet dan pola hidup pasien (kerja fisik berat,
banyak bergerak, dan sebagainya). Wanita
hamil dan selama haid memerlukan dosis
yang lebih tinggi dari biasanya, demikian
juga penderita tireoid atau pengidap penyakit
infeksi. Selama berolahraga dosis justru perlu
diturunkan.
Insulin inhalasi (aerosol). Cara pengguna-
an mutakhir dari insulin yaitu dalam
bentuk inhalasi (Exubera) yang telah diizin-
kan oleh FDA untuk terapi diabetes tipe-
1 dan tipe-2. Obat ini terdiri dari human
insulin rekombinan dalam bentuk serbuk.
(Inhaleerbare insuline. NTvG 2006;150:393.)
Pemberian insulin yang lazimnya melalui
injeksi subkutan, memiliki beberapa kendala
penting, a.l. resorpsinya yang relatif lambat,
variasi individual yang besar dan tiap
kali harus mengganti lokasi injeksi serta
keengganan kebanyakan penderita terhadap
injeksi. Oleh sebab itu sudah sejak tahun
1925 dicari alternatif pemberian insulin
sebagai aerosol. Hal ini dimungkinkan ka-
rena luas permukaan resorpsi yang besar
(±140 m2), selaput alveoli yang tipis dan
vaskularisasi yang baik, membuat paru-paru
sangat optimal untuk penyerapan peptida
kecil seperti insulin. Ternyata pula bahwa
kecepatan mencapai saluran darah dari
insulin yang diberikan melalui paru sama
dengan insulin (kerja singkat) yang diberikan
subkutan. Inhalasi insulin dapat diperoleh di
Eropa, a.l. di negeri Belanda.28
Insulin glargin (Lantus, Abasria) yaitu ana-
logon sintetik dari insulin human yang
diproduksi melalui teknik DNA rekombinan;
mulai kerjanya sesudah 4-8 jam dan bertahan
±24 jam.
Sediaan-sediaan insulin yang tersedia di
negara kita :
Actrapid HM/Penfill/Novolet (Novo Nordisk)
Insulin glulisine:Apidra (Sanofi)
Insulin lispro: Humalog (Eli Lilly)
Insulin + isophane: Humulin 30/70 (Eli Lilly)
Insulatard HM/Penfill/Novolet (Novo Nor-
disk)
Insulin glargine:Lantus (Sanofi Aventis)
Insulin detemir: Levemir (Novo Nordisk)
Mixtard 30/Mixtard 30/ Penfill/ 30 Novolet
(Novo Nordisk)
Insulin-protamin: Novomix 30 (Novo Nor-
disk)
Insulin aspatt: Novorapid (Novo Nordisk)
1. SUFONILUREA
1a. Tolbutamida:Rastinon
Obat ini memiliki struktur sulfonamida di
mana gugus p.amino diganti dengan -metil
(1956). Efek hipoglikemiknya relatif lemah,
maka jarang memicu hipoglikemia.
Banyak dipakai pada diabetes tipe-2.
Resorpsinya dari usus praktis lengkap, PP
±95%, plasma-t½ 4-5 jam, khasiatnya ber-
tahan 6-12 jam. Dalam praktik ternya ta bahwa
satu single-dose pagi hari dari 500 mg cukup
efektif untuk mengendalikan kadar gula
selama 24 jam. Dalam hati zat ini dioksidasi
menjadi metabolit inaktif, yang diekskresi
80% lewat urin.
Kehamilan dan laktasi. Tidak dianjurkan
pemberiannya selama kehamilan dan laktasi,
sebab mencapai air susu ibu (±15%).
Dosis: permulaan 1 dd 0,5 g pada waktu
makan (untuk menghindari iritasi lambung),
bila perlu setiap minggu dinaikkan sampai
maksimal 2 dd 1 g. Dosis di atas 2g/hari
diperkirakan tidak ada gunanya.
* Klorpropamida (Diabinese) yaitu derivat
klor long-acting (1958), yang ±4 kali lebih
kuat. Plasma-t½ rata-rata 35 jam dan efeknya
bertahan 1-3 hari. Juga bekerja antidiuretik.
Efek samping lebih sering terjadi dan bersifat
lebih berat, antara lain hipoglikemia dan reaksi
kulit. Juga ada variasi inter-indivi dual
besar mengenai kadar plasma yang dicapai
pada dosis yang sama. sebab efek samping
itu , klorpropamida di kebany akan nega-
ra Barat sudah ditarik dari peredaran.
Dosis: permulaan 1 dd 250 mg pagi hari,
lansia 125 mg.
* Gliklazida (Diamicron) yaitu derivat tolu-
ilsulfonilurea (1972), yang termasuk generasi
ke-2 dan ±6 kali lebih kuat dengan lama kerja
lebih dari 12 jam (t½ ±10 jam). Berkhasiat anti
agregasi trombosit dan dapat memperbaiki
aktivi tas fibrinolitik dari endotel pembuluh.
Jarang memicu ‘hipo’.
Dosis: oral 1-3 dd 80 mg dari sediaan retard.
* Glimepirida (Amaryl) yaitu derivat pyrro-
lin (1995) dengan khasiat dan pemakaian
sama. Dosis: 1 dd 1-4 mg, maks 6 mg sehari,
a.c.
1b. Glibenklamida: Daonil, Euglucon
Derivat klormetoksi ini (1969) yaitu
obat pertama dari antidi abetika generasi
ke2 dengan khasiat hipoglikemik ±100 kali
lebih kuat daripada tolbutamida. Sering
kali ampuh bilamana obat-obat lain tidak
efektif (lagi). Risiko ‘hipo’ juga lebih besar
dan lebih sering terja di terutama pada lansia
(malam hari), juga gangguan hati atau ginjal,
Pola kerjanya berlainan dengan sulfonil-
urea lain, yaitu dengan single-dose pagi hari
mampu menstimulasi sekresi insulin pada
setiap pemasu kan glukosa (sewaktu makan).
Dengan demiki an selama 24 jam tercapai
regulasi gula darah optimal yang mirip pola
normal.
Resorpsi dari usus praktis lengkap, PP di
atas 99%, plasma-t½ ±10 jam, khasiatnya
dapat bertahan sampai 24 jam. Dalam hati
zat ini dirombak menjadi metabolit kurang
aktif, yang diekskresi sama rata lewat urin
dan feses.
Dosis: permulaan 1 dd 2,5-5 mg, bila perlu
dinaikkan setiap minggu sampai maksimal 2
dd 10 mg.
* Glipizida (Aldiab, Glibinese, Glucotrol XL)
yaitu derivat pirazin dari glibenklamida
yang juga termasuk generasi ke-2 (1971).
Khasiat hipoglikemik dan pola kerjanya
sama dengan glibenkla mida; daya kerjanya
bertahan 12-24 jam, walaupun plasma-t½
hanya 2-4 jam. Dosis: 1 dd 2,5-5 mg ½ jam a.c.,
maksimal 3 dd 15 mg.
* Glikidon (Glurenorm) yaitu derivat metil
(1975) dari glibenklamida yang ±3 kali
lebih lemah daripada gliben klamida. Risiko
hipoglikemia juga lebih ringan. Dosis: 1 dd 15
mg pada waktu makan pagi, maksimal 2 dd
30 mg d.c.
* Glucovance: glibenklamid + metformin
* Gliclazide: Diamicron MR 60
2. K-CHANNEL BLOCKERS
2a. Repaglinida: Novonorm, Dexanorm
Termasuk kelompok carbamoylmethyl-ben-
zoic acid (CMBA, 1998). Bekerja sesuai suatu
mekanisme khusus, yaitu memicu pelepasan
insulin dari pankreas segera sesudah makan.
Insulin yang dilepaskan cukup untuk menu-
runkan kadar glukosa darah seusai makan.
dipakai sebagai obat tunggal pada dia-
betes tipe-2 atau bersama metformin untuk
memperkuat efeknya. Harus diminum tepat
sebelum makan; sebab resorpsinya cepat dan
tuntas kadar darah puncak tercapai dalam
1 jam. BA 63%, PP 98%, t½1 jam dan dalam
hati dirombak menjadi metabolit inaktif yang
diekskresi terutama melalui feses.
Efek samping yang terpenting sama dengan
antidiabetika oral lainnya (hipoglikemia). Juga
gangguan visus, lambung-usus dan reaksi
alergi.
Dosis: 3-4 dd 1-2 mg ½ jam a.c.
*Nateglinida (Starlix) yaitu derivat (1999)
dengan khasiat, pemakaian dan sifat-sifat
yang kurang lebih sama. Dosis: 3 dd 60 mg
a.c., maksimal 3 dd 180 mg.
3. BIGUANIDA
3a. Metformin: Glucophage, Diabex
Zat ini yaitu derivat dimetil dari
kelompok biguanida (1959) yang berkhasiat
memperbaiki sensitivitas insulin, terutama
menghambat pembentukan glukosa dalam
hati serta menurunkan kolesterolLDL dan
triglise rida. Lagipula berkhasiat menekan
nafsu makan dan —berbeda dengan sul-
fonilurea— tidak meningkatkan berat badan.
Oleh sebab itu dipakai pada DB tipe 2
sebagai monoterapi pilihan pertama bagi
terutama pasien (sangat) gemuk.
Dengan daya kerja supresi produksi dan
penyera pan glukosa, fluktuasi gula darah
menjadi lebih kecil dan nilai rata-ratanya
menurun. Mekanisme kerja ini mirip dengan
efek serat gizi, lihat Bab 54, Dasar-dasar diet
sehat. Khusus dipakai pada diabetes tipe-
2 bila diet tunggal tidak mencu kupi.
Resorpsi dari usus tidak lengkap, BA 50-
60%, PP rendah. Praktis tidak dimetabolisasi
dan diekskresi utuh lewat urin. Plasma-t½ 3-6
jam.
Efek samping pada awal terapi agak sering
(20%) terjadi dan berupa gangguan alat pen-
cernaan, antara lain mual, muntah, diare dan
anorexia, terutama pada dosis di atas 1,5 g/
hari. Jarang sekali terjadi acidosis asam laktat
yang mengan cam jiwa, teruta ma lansia30.
Oleh sebab itu pasien di atas 60 tahun
sebaiknya jangan diberi metformin sebagai
terapi permulaan. Rasa logam di mulut
adakalanya dialami, risiko hipogli kemia
sangat kecil.
Kehamilan dan laktasi. Berhubung keku-
rangan data mengenai keamanannya, ma-
ka metformin tidak dianjurkan selama ke-
hamilan dan laktasi. Sebagai gantinya yaitu
insulin parenteral.
Dosis: 3 dd 500 mg atau 2 dd 850 mg d.c.
Bila perlu berangsur-angsur dinaikkan dalam
waktu 2 minggu sampai maksimal 3 dd 1 g.
4. PENGHAMBAT GLUCOSIDASE
4a. Akarbose:Glucobay
Senyawa tetra-maltosa ini berasal dari
kuman (1990) dan berbeda cara kerjanya
dengan antidiabetika lain. Dalam duode-
num, zat ini berkhasi at menghambat enzim
glucosidase (malta se, sukra se, glukoamilase)
yang perlu untuk perombakan di/poli saka rida
dari makanan menjadi monosa karida. Dengan
demikian, pembentukan dan penyera pan
glukosa diperlambat, sehing ga fluktuasi gu-
la darah menjadi lebih kecil dan nilai rata-
ratanya menurun.. Di AS sejak tahun 1994,
zat ini juga dipakai pada obesi tas, untuk
mengurus kan orang gemuk.
Resorpsi dari usus buruk, hanya ±2 % dan
naik sampai ±35% sesudah enzimatis dirombak
oleh kuman usus. Ekskresi berlangsung cepat
lewat urin.
Efek samping yang tersering berupa terben-
tuknya banyak gas di usus (beserdawa, kentut)
dan kejang usus. Efek-efek ini diakibatkan
oleh penumpukan hidratarang yang tidak
dicerna dalam colon dan peningkatan pe-
nguraiannya oleh flora usus dengan antara
lain pembentu kan gas. Selain itu terjadi diare
pada dosis lebih tinggi dan bila dipakai
bersamaan dengan gula. Biasanya efek ini
berkurang dalam waktu beberapa minggu/
bulan. Tidak memicu hipoglikemia
sebab tidak merangsang sekresi insulin
endogen.
Interaksi. Makanan yang mengandung gula
(saka rosa) meningkatkan risiko efek samping.
Obatobat lambung (antasida, enzim cerna,
adsorbensia), laksansia dan kolestiramin
dapat mengurangi daya kerja akarbose. Re-
sorpsi obat-obat lain berkurang bila terjadi
diare sebagai efek samping. Berhubung de-
ngan daya kerjanya yang kurang kuat dan
efek samping itu , maka pemakaian nya
tidak dianjurkan.
Dosis: permulaan 3 dd 50 mg langsung
sebelum makan, bila perlu dinaikkan sesudah
1-2 minggu sampai maksimal 3 dd 100 mg.
4b. Miglitol (Diastabol) yaitu derivat pi-
peridintriol (1995) yang memiliki khasiat
sama dengan akarbose, namun resorpsinya
dari saluran cerna jauh lebih baik (60-90%).
Oleh sebab itu efek sampingnya terhadap
lambung-usus berkurang.
Dosis: permulaan 3 dd 50 mg a.c., berangsur-
angsur dinaikkan dalam waktu 4-12 minggu
menjadi dosis pemeliharaan 3 dd 100 mg.
5. TIAZOLIDINDION
5a. Rosiglitazon: Avandia, *Avandamet 1999
Senyawa tiazolidindion ini (1997) mem-
perbaiki sensitivitas insulin di antara lain
jaringan lemak, otot kerangka dan dalam hati.
Juga penyerapan glukosa perifer. Zat ini tidak
mendorong pankre as untuk meningkatkan
pelepasan insulin, seperti sulfo nilurea. Kare-
na efek protektif ini terhadap fungsi sel
beta, obat ini mungkin dapat menghindari
komplikasi makrovaskuler diabetes jangka
panjang (retinopathy, nefropathy, neuropathy)
(Schoonjans K. Thiazolidinedions: an update.
Lancet 2000;355:1008-10).
pemakaian terutama pada pasien tipe-2
dalam kombinasi dengan metformin (pada
orang gemuk) atau dengan sulfonilurea un-
tuk mengoptimalisasi regulasi glukosa darah.
Mekanisme kerja. Zat ini yaitu agonis
PPARgamma (peroxisome proliferator activated
receptor). PPAR yaitu suatu kelompok
faktor transkripsi (alfa, beta dan gamma),
yang berperan pada pemasakan adiposit
(sel lemak) dan ekspresi dari gen-gen yang
bertalian dengan metabolisme intermedier.
Schimmel KJM. Rosiglitazon, de nodige reserve?
Pharm Sel 2000;16: 144-8).
Efeknya yaitu peningkatan sensitivitas
adiposit bagi insulin, sehingga kapasitas pe-
nimbunannya bagi glukosa dan lipida diper-
besar, dengan kenaikan HD. PPAR–gamma
terutama ada di adiposit, lebih sedikit di
sel-sel hati dan jaringan otot.
Resorpsi baik sekali, BA 99%, masa paruh
3-4 jam. Dalam hati dirombak menjadi a.l.
para-hidroksisulfat yang mungkin aktif juga.
Ekskresi berlangsung melalui feses dan urin.
Hanefeld M. Pharmacokinetics and clinical ef-
ficacy of pioglitazone. Int J Clin Pract Suppl
2001;121:19-25.
Efek samping utama yaitu meningkatnya
berat badan akibat retensi air, yang diper-
kuat oleh kombinasi dengan insulin atau
NSAID. Oleh sebab itu kombinasi ini tidak
dianjurkan dan pasien gagal jantung tidak
diperbolehkan minum obat ini. Fungsi hati
perlu dipantau berhubung adanya risiko
kerusakan hati, yang baru dapat timbul sete-
lah 6 bulan dan bersifat reversibel (Ph Wkbl
2004;139:1065).
Efek samping lainnya (2007) yaitu me-
ningkatnya risiko untuk infark jantung.
Dosis: bersama m
.jpg)
