nggi
vii). Praktis tidak larut dan tidak membentuk gel
viii). Mempunyai fungsi ganda : pengikat dan disintegran
ix). Mempercepat laju disolusi
Konsentrasi pemakaian 1 – 5 %
c. Amilum pregelatinasi (misalnya Starch 1500)
d. Croscarmellose sodium (misalnya Ac-Di-Sol dan Explocel)
3. Lubrikan dan Glidan untuk Tablet Cetak Langsung
Jenis lubrikan dan glidan yang digunakan untuk manufaktur tablet
dengan kempa langsung sama dengan yang digunakan pada metode
lain yaitu:
a. Lubrikan, misalnya magnesium stearat, asam stearat, natrium
staril fumarat
b. Glidan, misalnya talkum, silikon dioksida koloidal
Jenis silikon dioksida koloidal Cab-O-Sil atau Aerosil berfungsi
mampu memperbaiki sifat aliran masa cetak tablet. Aerosil mempunyai
sifat bebas mengalir, anticaking dan anticlogging. Setelah dicampur
dengan serbuk lain, akan mengadsorpsi sebagian atau keseluruhan
89Formulasi Sediaan Tablet
lembab yang ada pada permukaan pertikel. Konsentrasi efektif sebagai
glidan 0,1 – 0,5 %.
E. Potensi Amilum Lokal sebagai Eksipien dalam Formulasi
Sediaan Tablet
Indonesia merupakan salah satu negara yang banyak menghasilkan
umbi-umbian yang potensial untuk diproses menghasilkan amilum.
Amilum bisa diperoleh dari jagung (Zea mays), kentang (Solanum
tuberosum), singkong (Manihot utilissima Pohl) dan lain sebagainya.
Dari uraian sebelumnya dinyatakan bahwa amilum merupakan bahan
tambahan/eksipien yang penting dalam formulasi sediaan tablet
yang berfungsi sebagai bahan pengisi, bahan pengikat dan bahan
penghancur.
Berbagai upaya untuk mengembangkan amilum dari bahan baku
dari umbi-umbian lokal sebagai bahan tambahan dalam formulasi
sediaan tablet yang diproses dari pisang kepok, jagung, singkong dan
ubi jalar yang berfungsi sebagai bahan pengikat dan bahan penghancur.
Berikut yaitu karakteristik fisikokimia beberapa amilum yang
berasal dari sumber lokal meliputi pisang kepok, jagung, singkong dan
ubi jalar.
90
Tabel 4.4 Karakteristik fisikokimia amilum pisang kepok dan
jagung dibandingkan dengan Amprotab (Syukri, 2009).
No. Karakteristik Amilum
pisang kepok
Amilum
jagung
Amprotab
1. Organoleptik Serbuk halus,
putih, tidak
berbau dan
tidak berasa
Serbuk
kasar, coklat
kekuningan,
tidak berasa
dan tidak
berwarna.
Serbuk halus,
putih, tidak
berbau dan
tidak berasa
2. Kelarutan Praktis tidak
larut dalam
etanol (95
%) dan air
Praktis tidak
larut dalam
etanol (95 %)
dan air
Praktis tidak
larut dalam
etanol (95 %)
dan air
3. Ukuran
partikel (µm)
1,01 – 2,00 0,51 - 1,00 1,01 – 2,00
4. Sudut diam (o) 11,66 10,10 -
5. Bulk Density
(g/ml)
0,52 0,48 0,47
6. Tap density (g/
ml)
0,75 0,64 0,64
7. Hausner ratio 1,44 1,33 1,36
8. Carrs Index (%) 30,00 37,80 27,23
9. Kandungan
lembab (%)
13,48 9,21 11,10
91Formulasi Sediaan Tablet
Tabel 4.5 Karakteristik fisikokimia amilum singkong dan ubi
jalar dibandingkan dengan Amprotab (Syukri, 2009)
No. Karakteristik Amilum
singkong
Amilum ubi
jalar
Amprotab
1. Organoleptik Serbuk halus,
putih, tidak
berbau dan
tidak berasa
Serbuk
kasar, coklat
kekuningan, tidak
berasa dan tidak
berwarna.
Serbuk halus,
putih, tidak
berbau dan
tidak berasa
2. Kelarutan Praktis tidak
larut dalam
etanol (95
%) dan air
Praktis tidak larut
dalam etanol (95
%) dan air
Praktis tidak
larut dalam
etanol (95 %)
dan air
3. Ukuran partikel
(µm)
1,01 – 1,50 1,01 – 1,50 1,01 – 2,00
4. Sudut diam (o) - - -
5. Bulk Density (g/
ml)
0,61 0,46 0,47
6. Tap density (g/ml) 0,83 0,83 0,64
7. Hausner ratio 1,36 1,80 1,36
8. Carrs Index (%) 26,51 27,41 27,23
9. Kandungan
lembab (%)
10,78 12,56 11,10
Karakteristik fisikokimia amilum pisang kepok, amilum jagung,
amilum singkong dan amilum ubi jalar memenuhi persyaratan untuk
dikembangkan menjadi bahan penghancur dan bahan pengikat pada
tablet yang dibuat dengan teknik granulasi.
92
Soal Latihan
1. Tuliskan persyaratan sediaan tablet yang dihasilkan dalam proses
produksi.
2. Uraikan teknik dalam mendesain tablet untuk efek lokal dan tablet
untuk efek sistemik.
3. Uraikan formula umum untuk sediaan tablet beserta fungsi dan
contoh bahannya.
93Proses Manufaktur Sediaan Tablet
BAB 5
PROSES MANUFAKTUR SEDIAAN TABLET
_____________________________________
Mahasiswa memahami dan mampu menjelaskan tentang:
1. Konsep manufaktur sediaan tablet
2. Proses pembuatan sediaan tablet dengan teknik kempa langsung
dan granulasi
3. Jenis-jenis peralatan dalam proses granulasi basah.
A. Pendahuluan
Tablet merupakan sediaan padat yang mengandung dosis tunggal
dari satu atau lebih zat aktif. Tablet diperoleh dengan cara pencetakan
partikel dan hampir semuanya dimaksudkan untuk penggunaan
oral. Tablet merupakan bentuk sediaan yang paling populer karena
memberikan banyak keuntungan dibandingkan bentuk sediaan lain
yang digunakan untuk pengobatan. Meskipun pengeluaran modal awal
untuk manufaktur tablet perlu dipertimbangkan, tablet dapat dihasilkan
dengan kecepatan yang lebih tinggi dibandingkan bentuk sediaan yang
lainnya bahkan tablet dapat dihasilkan sebanyak satu juta butir per jam.
Tablet merupakan sediaan dalam bentuk kering sehingga lebih
stabil. Secara umum tablet memiliki waktu paruh eliminasi yang
panjang. Tablet juga lebih mudah dalam hal transportasi karena jumlah
eksipiennya relatif sedikit dibandingkan dengan sediaan dalam bentuk
cairan. Bagi farmasis, tablet merupakan sediaan yang mudah dalam
hal pemberian. Lebih lanjut tablet memiliki keseragaman kandungan
zat aktif yang lebih tinggi dibandingkan obat yang lain. Penyalutan
yang sesuai dapat menutupi rasa yang tidak enak dan meningkatkan
kenyamanan bagi pasien dalam mengkonsumsi obat.
Tablet juga menyediakan suatu sistem penghantaran obat dengan
berbagai macam fungsi. Meskipun sebagian besar tablet dimaksudkan
94
untuk ditelan, proses manufaktur dasar yang sama yang dikaitkan
dengan formulasi yang tepat, menyediakan obat-obat untuk sublingual,
bukal, vaginal, tablet hisap, tablet larut, tablet terdispersi dan tablet
effervescent. Sebagai tambahan juga tersedia teknik-teknik yang dapat
memperlama atau pelepasan yang dimodifikasi zat aktif dari tablet.
Secara alamiah tablet hanya memiliki keuntungan-keuntungan di
bawah ini jika diformulasi dan dimanufaktur dengan tepat. Tablet yang
disiapkan dengan baik akan memiliki kualitas :
1. Mengandung dosis dalam jumlah yang lazim dan dalam batas
yang diijinkan.
2. Harus mempunyai kekuatan yang cukup untuk menahan
goncangan selama proses manufaktur, transportasi dan
penanganan sampai diserahkan pada pasien.
3. Harus menghantarkan obat pada tempat dan kecepatan yang
dibutuhkan.
4. Ukuran, rasa dan penampilan harus tidak mengurangi penerimaan
dari pasien.
Secara umum ada 3 metode utama dalam proses produksi sediaan
tablet, yaitu:
1. Kempa langsung (Direct compression)
2. Granulasi basah (Wet granulation)
3. Granulasi kering (Dry granulation)
Dari semua metode di atas prinsipnya yaitu mencampurkan zat
aktif dengan eksipien. Eksipien berperan dalam memperbaiki sifat fisik
dari tablet. Permasalahan yang biasanya muncul sebelum pemilihan
metode yang cocok untuk dikembangkan yaitu :
1. Pada obat dengan dosis kecil biasanya akan sulit untuk
mendapatkan keseragaman kandungan (keakuratan dan
ketepatan kandungan unit dosis).
2. Pada obat dengan dosis besar biasanya mengalami kesulitan
dalam proses pencetakan.
95Proses Manufaktur Sediaan Tablet
3. Ketersediaan hayati (pada obat dengan kelarutan rendah dalam air
atau kesalahan dalam formulasi)
Untuk mengatasi problem di atas diperlukan pemilihan metode
yang tepat sebelum dilakukan proses pencetakan tablet. Desain
dan formulasi sediaan tablet (kompresi) tujuannya yaitu untuk
memaksimumkan kekompakan (compactibility), sifat alir (fluidity) dan
pelincir (lubricity). Untuk itu pemilihan bahan tambahan dan pemilihan
metode pembuatan merupakan faktor kritis yang harus diperhatikan
untuk memperoleh tablet yang memenuhi persyaratan.
Secara umum, pemilihan metode manufaktur tablet tergantung
pada sejumlah faktor yaitu:
1. Stabilitas fisika dan kimia zat aktif selama proses manufaktur
2. Ketersediaan peralatan prosesing yang diperlukan
3. Biaya proses manufaktur
4. Eksipien yang digunakan untuk memformulasi produk.
B. Metode Pembuatan Tablet
Berdasarkan prinsip pembuatannya, dapat dibedakan 2 metode
pembuatan tablet, yaitu metode cetak langsung dan metode granulasi.
1. Metode cetak langsung
Pembuatan tablet dengan menggunakan granulasi basah atau
metode granulasi kering, membutuhkan serangkaian operasi unit,
memakan waktu dan berpotensi mahal. Untuk itu diperlukan pilihan
metode manufaktur yang berpotensi lebih menarik untuk pembuatan
tablet yang hanya membutuhkan pencampuran serbuk dan berikutnya
proses pencetakan, sehingga menghindari proses granulasi (dan operasi
unit terkait). Proses ini disebut kompresi/cetak langsung. Mekanisme
interaksi partikel-partikel dalam tablet yang dihasilkan oleh kompresi
langsung serupa dengan operasi pada tablet yang diproduksi oleh
granulasi kering dan roller compaction. Pada obat dengan dosis rendah
secara umum dapat dilakukan teknik kempa langsung. Metode ini
96
sangat sederhana yang diawali dengan pencampuran berikut langsung
dicetak menjadi tablet. Metode ini cocok untuk obat-obat yang memiliki
kemampuan dicetak sangat baik atau dicampurkan terlebih dahulu
dengan bahan pengisi yang memiliki kemampuan dicetak yang baik.
Jika zat aktif tidak memiliki kemampuan dicetak yang baik serta sifat alir
yang baik perlu dilakukan upaya untuk perbaikan kemampuan cetak
dan sifat alir ini dengan memilih bahan pengisi yang mampu
memperbaiki kemampuan cetak dan sifat alirnya.
Bahan pengisi yang memiliki kemampuan cetak dalam tablet
untuk kempa langsung memiliki persyaratan sebagai berikut :
a. Memiliki sifat alir dan kompresi yang baik
b. Tidak berkhasiat secara fisiologis (inert)
c. Tidak berasa
d. Mampu mengalami disintegrasi
e. Ekonomis dari segi biaya
a. Formula umum dan eksipien tablet kempa langsung
Formula umum untuk dan bahan-bahan yang banyak
digunakan sebagai bahan pengisi sekaligus bahan pengikat untuk
tablet kempa langsung yaitu sebagai berikut :
Tabel 5.1 Formula umum tablet kempa langsung
Bahan Jumlah
Za aktif
Bahan pengisi-pengikat
Bahan penghancur
Super disintegran
Glidan
Silika koloidal
Lubrikan
Magnesium stearat
1 bagian
2 – 3 bagian
2 – 5 %
0.5 – 1 %
0,5 – 1 %
97Proses Manufaktur Sediaan Tablet
Tabel 5.2 Bahan pengisi yang sering digunakan dalam tablet kempa langsung
Bahan Pengisi Nama Dagang Sifat
Mikrokristalin selulosa Avicel PH Kemampuan cetak sangat
baik (compressible)
Mikrofin selulosa Elcema
Laktosa ; spray-dried Zeparox Sangat kompresibel ; sifat alir
baik ; bulk density tinggi
Amilum dimodifikasi
(modified starch) Starch 1500 Lebih banyak digunakan
sebagai disintegran
Sukrosa – Dekstrin
copresipitat Dipac Sifat alir baik ; sensitif
terhadap lembab
Dekstrosa - Maltosa Emdex
Dikalsium fosfat Emcompress Tidak larut dalam air ; sifat alir
baik
Secara umum bahan pengisi sekaligus bahan pengikat
untuk tablet kempa langsung yaitu bahan pengisi yang sudah
dimodifikasi secara fisik. Berikut yaitu contoh bahan pengsi dan
sekaligus bahan pengikat untuk tablet kempa langsung.
i. Mikrokristalinselulosa (MCC) ; diisolasi dari serat selulosa
dengan hidrolisis asam (nama dagang Avicel). Bahan ini
merupakan material yang paling kompatibel tersedia untuk
pengggunaan farmasetik.
ii. Spray processed lactose [Fast Flo Lactose]. Merupakan
minigranulasi dari kristal laktosa yang terikat dengan
sejumlah kecil laktosa amorf. iii.
iii. Dicalcium phosphate dihydrate, unmilled [Ditab, Emcompress].
Merupakan minigranul yang terbuat dari kristalit yang
teraglomerasi.
iv. Spray processesd sucrose [Dipac]. Digunakan untuk tablet
kunyah. Merupakan minigranulasi dari kristal gula yang
terikat dengan dekstrin amorf.
98
b. Proses pembuatan tablet secara kempa langsung
Metode cetak langsung sangat cocok untuk zat aktif
yang memiliki sifat alir dan kekompakan yang baik. Metode ini
merupakan proses dimana tablet dicetak langsung dari campuran
serbuk zat aktif dan eksipien. Eksipien yang umum yaitu pengisi,
disintegran dan lubrikan. Untuk menghasilkan tablet yang baik,
campuran serbuk harus mengalir secara seragam dan membentuk
massa yang kompak.
Produksi tablet secara kempa langsung dilakukan sebagai
berikut :
Gambar 5.1 Proses pembuatan tablet secara kempa langsung
c. Tahapan pembuatan tablet secara kempa langsung
i). Premilling komponen formulasi.
Dalam pembuatan tablet secara kempa langsung, ukuran
partikel dan distribusi ukuran partikel dari zat aktif dan eksipien
merupakan faktor penentu yang penting untuk mendapatkan
sifat kompresi yang baik campuran serbuk. Eksipien dapat dibeli
dengan spesifikasi ukuran partikel tertentu, sedangkan sifat ukuran
partikel obat seringkali perlu dimodifikasi dengan penggilingan
menggunakan Quadro Comil atau penggilingan dengan energi
tinggi menggunakan Fitzmill. Operasi Quadro Comil dapat dilihat
pada gambar 5.2 dan operasi Fitzmill diilustrasikan pada Gambar
5.3.
99Proses Manufaktur Sediaan Tablet
A B
Gambar 5.2 Quadro Comil. (A) Unit penggerak (kondisi terbungkus),
ruang berbentuk kerucut dan zona pengumpulan serbuk. (B) Ruang berbentuk
kerucut, ayakan dan impeller yang berputar (Jones, David S, 2008).
Dalam Quadro Comil (Gambar 5.2) serbuk kering ditempatkan
di dalam ruang berbentuk kerucut (berisi ayakan ukuran mesh yang
ditentukan). Serbuk kemudian dilewatkan melalui ayakan dengan
cara sentrifugal oleh aksi impeller yang berputar, selanjutnya
serbuk dikumpulkan.
Gambar 5.3 Operasi Fitzmill (http://www.fitmill.com)
100
Dalam proses ini serbuk dimasukkan ke dalam ruang yang
terkena sistem pisau berputar. Ukuran partikel dikurangi oleh
pemotongan dari pisau atau tabrakan partikel oleh mata pisau
dan ayakan di pinggiran ruangan. Partikel yang digiling kemudian
dilewatkan melalui ayakan. Ukuran partikel/distribusi ukuran
partikel dapat dikendalikan dengan mengubah kecepatan rotor,
morfologi mata pisau dan ukuran mesh ayakan.
ii). Pencampuran zat aktif dengan eksipien (dalam
bentuk serbuk, termasuk lubrikan)
Tahapan ini melibatkan pencampuran semua serbuk eksipien
dan obat (termasuk lubrikan) ke dalam pencampur/mixer serbuk.
Jenis mixer yang digunakan untuk proses ini yaitu : (1) planetary
bowl mixer; (2) rotating drum mixer (seperti Y-cone, cube atau
double-cone mixer); dan (3) high-speed mixer (seperti Diosna
mixer).
iii). Pencetakan campuran serbuk menjadi tablet
Metode kempa langsung memerlukan pendekatan baru dan
kritis dalam menyeleksi bahan baku, sifat aliran dari campuran
serbuk dan efek formulasi yang berfariasi (tahap kompresibilitas).
Keuntungan metode cetak langsung yaitu :
a. Ekonomis
Ekonomis karena terjadi reduksi waktu proses, ongkos
produksi, tahap-tahap pembuatan, jenis alat, ruangan
yang dibutuhkan dan jumlah tenaga yang mengerjakan
b. Eliminasi panas dan lembab
Eliminasi panas dan lembab sangat bermanfaat untuk
zat aktif yang peka terhadap panas dan lembab
c. Mempercepat disolusi
Disolusi merupakan salah satu proses optimasi
disintegrasi tablet. Disintegran yang ditambahkan
pada proses granulasi basah diketahui kurang efektif
dibandingkan cetak langsung, karena pada tablet cetak
101Proses Manufaktur Sediaan Tablet
langsung tablet lebih cepat terdisintegrasi menghasilkan
partikel, sedangkan pada metode granulasi, tablet
terdisintegrasi dulu menjadi granul, baru kemudian
menjadi partikel
d. Stabil
Stabilitas beberapa senyawa kimia tidak menjadi
problem, karena lembab sebagai penyebab utama
ketidakstabilan dieliminasi
e. Ukuran partikel
Keseragaman lebih terjamin dibandingkan dengan
metode granulasi, dimana fase luar ditambahkan
sebagai fines.
Sedangkan keterbatasan metode cetak langsung yaitu :
a. Teknologi
Ada massalah aliran dan ikatan untuk dapat membentuk
massa cetak yang kuat serta kecepatan untuk
meningkatkan laju produksi
b. Zat aktif
1. Dosis rendah (< 50 mg)
Ada massalah keseragaman distribusi obat,
kemungkinan tidak tercampur dengan eksipien
atau terjadi pemisahan selama proses kompresi
2. Dosis tinggi
Senyawa-senyawa dengan bulk volume besar,
kompresibilitas rendah dan aliran buruk tidak
mungkin dicetak dengan metode cetak langsung
c. Pemilihan eksipien sangat kritis
Pengisi-pengikat harus mempunyai kompresibilitas
dan waktu alir yang baik. Sebaiknya diketahui potensial
pengencerannya (bagian yang dikompresi menjadi
102
massa kompak dengan menggunakan pengisi ini ).
Potensial ini sebenarnya juga dipengaruhi oleh zat aktif
d. Dapat terjadi pemisahan setelah proses pencampuran
Berkurangnya lembab dapat meningkatkan muatan
elektrostatik, sehingga dapat menyebabkan pemisahan
(unblending). Perbedaan ukuran partikel dan bobot
jenis antara obat dan eksipien juga dapat menyebabkan
unblending. Unblending dapat diatasi dengan cara:
1. Menggunakan eksipien dengan ukuran partikel
yang mendekati ukuran partikel zat aktif.
2. Pencampuran dapat dilakukan secara bertahap :
zat aktif yang telah dihaluskan dicampur dengan
eksipien dengan ukuran partikel paling besar.
Akibatnya partikel zat akan terjerat secara bertahap
dan tidak teratur pada permukaan partikel pengisi
(terikat dengan gaya van der waals atau gaya
elektrostatik)
Eksipien ideal untuk tablet cetak langsung yaitu sebagai berikut :
a. Kemampuan mengalir tinggi (aliran sangat baik)
b. Kompresibilitas dan kompaktibilitas tinggi
c. Inert secara fisiologi
d. Tersatukan dengan berbagai zat aktif
e. Tidak menunjukkan adanya perubahan sifat fisika atau kimia,
serta stabil terhadap udara, kelembaban dan panas
f. Mempunyai kapasitas yang tinggi untuk mengencerkan
zat aktif (lazim dinyatakan sebagai persentase zat non
compresibel atau sebagai ratio pengenceran obat yang
optimum)
g. Tidak berwarna dan tidak berasa
h. Dapat diwarnai secara merata oleh zat warna
i. Relatif tidak mahal
103Proses Manufaktur Sediaan Tablet
j. Mempunyai raba mulut (mouth feel) yang baik, khususnya
jika digunakan untuk tablet kunyah
k. Tidak mempengaruhi bioavailabilitas zat aktif
l. Ukuran partikelnya ekuivalen dengan kebanyakan zat aktif
m. Dapat dicetak ulang (rework) tanpa mengurangi sifat aliran
dan/atau kompresibilitasnya
n. Mempunyai profil tekanan vs kekerasan yang baik (makin
besar tekanan yang diberikan, kekerasan tablet makin
meningkat)
Secara umum, pengisi dan pengikat untuk tablet kempa langsung
merupakan bahan pengisi umum yang digunakan tetapi telah
dimodifikasi secara fisik. Contoh bahan pengisi dan pengikat untuk
tablet secara kempa langsung yaitu sebagai berikut.
c. Pengembangan formulasi tablet cetak langsung
Keberhasilan formulasi tablet cetak langsung tergantung
pada kecermatan memilih sifat-sifat eksipien dan optimasi
kompresibilitas, aliran dan lubrikasi campuran serbuk
i). Kompresibilitas dan Kompaktibilitas
Formulasi diarahkan pada optimasi kekerasan tablet
tanpa pemakaian kekuatan kompresi yang berlebihan, serta
memberikan disintegrasi dan disolusi obat yang cepat. Jika
kadar obat kecil, kompresibilitas tidak menjadi problem. Yang
menjadi problem yaitu homogenitas distribusi obat dan
keseragaman kandungan. Tapi jika kadar obat cukup besar,
timbul massalah sifat-sifat zat aktif, tipe dan konsentrasi
eksipien.
Pengikat kering yang efektif antara lain yaitu Avicel 3
– 5 %. Sedangkan konsentrasi Avicel ± 65 % lazim digunakan
untuk mengikat zat aktif yang mempunyai karakteristik
kompresibilitas yang jelek. Kebanyakan disintegran, seperti :
amilum, dan glidan dapat mengurangi kompresibilitas massa
104
cetak. Sedangkan sifat-sifat kompresibilitas eksipien juga
dapat bersifat aditif, seperti : campuran Avicel dan spray-dried
lactose
ii). Aliran
Sifat aliran penting dalam hal pencampuran,
homogenitas serbuk, keseragaman pengisian die dan
keseragaman bobot tablet. Jika dosis obat kecil, maka proses
penghalusan obat (untuk memperbaiki disolusi) tidak akan
menimbulkan problem. Tetapi jika dosis obat cukup besar,
diperlukan pemilihan pengisi yang sesuai dan penambahan
glidan. Glidan yang sesuai yaitu micronized silica, seperti :
Cab-O-Sil atau Syloid 0,1 – 0,5 %.
Pada konsentrasi glidan yang lebih besar, akan terjadi
peningkatan variasi bobot tablet dan kekerasan tablet
berkurang. Tetapi jumlah glidan yang besar mungkin juga
berfungsi sebagai antiadheran dan mereduksi massalah
filming dan picking pada permukaan punch. Hampir semua
disintegran memperlambat aliran. Oleh sebab itu untuk
mendapatkan waktu disintegrasi yang optimal sebaiknya
digunakan ukuran partikel disintegran yang sekecil mungkin
(kalau dapat yang lebih kecil dari zat aktif ). Makin seragam
ukuran partikel dan makin mirip bobot jenisnya, maka makin
kecil kemungkinan terjadi unblending atau pemisahan.
Diantara beberapa metode untuk menetapkan
sifat aliran, metode penetapan free-flow cone height
merupakan metode yang mudah dilakukan dan mempunyai
reprodusibilitas yang baik. Caranya: Serbuk dialirkan melalui
pengayak yang sesuai (tanpa diberi tekanan), sehingga
terbentuk kerucut (cone) di atas selinder, yang diletakkan di
bawah ayakan dengan jarak 3 – 10 cm. Selanjutnya diukur
tinggi kerucut ini . Makin rendah tinggi kerucut, sifat
alir serbuk makin baik. Metode lain untuk menetapkan aliran
105Proses Manufaktur Sediaan Tablet
yaitu dengan menggunakan parameter laju aliran (flow
rate) dan penetapan sudut jatuh/diam (angle of repose)
iii). Lubrikasi
Dua hal yang berhubungan dengan massalah lubrikasi yaitu :
• Tipe dan jumlah lubrikan yang dibutuhkan untuk
mendapatkan efek lubrikasi yang memadai
• Efek pelunakan tablet akibat lubrikasi
Karena umumnya ukuran partikel untuk tablet cetak langsung
lebih kecil dari granul, maka dibutuhkan jumlah lubrikan yang lebih
banyak (karena lebih besar permukaan yang harus dilapisi). Akibatnya
efek pelunakan juga akan lebih besar. Selama pencampuran mungkin
seluruh permukaan serbuk sudah terlapisi, dan mungkin juga belum.
Oleh sebab itu waktu pencampuran merupakan faktor yang penting
dalam metode cetak langsung (lebih penting daripada dalam granulasi).
Hasil penelitian menunjukkan bahwa kekerasan, waktu disintegrasi dan
disolusi tablet yang mengandung laktosa dan Avicel dipengaruhi oleh
lamanya waktu pencampuran.
2. Metode granulasi
Apabila teknik kempa langsung tidak praktis untuk dilakukan
dikarenakan zat aktif tidak memiliki sifat alir dan kekompakan yang
baik maka dilakukan teknik granulasi. Granulasi merupakan proses
meningkatkan ukuran partikel. Sehingga ukuran partikel yang lebih
besar ini berperan untuk memperbaiki sifat alir. Proses granulasi
dilakukan dengan penambahan cairan bahan pengikat. Penambahan
cairan bahan pengikat dalam bentuk musilago inilah yang berperan
untuk memperbaiki kekompakan (compactibility) dari campuran zat
aktif dan eksipien.
Metode ini merupakan proses yang komplek diawali dengan
pembentukan granul dari campuran serbuk berikut granul yang
dihasilkan dicetak menjadi tablet. Metode ini dibagi 2 berdasarkan
106
kestabilan zat aktifnya terhadap air dan pemanasan.
a. Granulasi basah, cocok untuk zat aktif yang tahan terhadap air dan
pemanasan
b. Granulasi kering, dilakukan pada zat aktif yang rusak oleh air dan
atau pemanasan.
Pemilihan dari metode di atas tergantung pada takaran / ukuran
dosis, kekompakan dan sifat alir dari zat aktif, stabilitas dan karakteristik
dari zat aktif. Takaran dosis merupakan pertimbangan awal yang
dilakukan. Pada obat dengan dosis rendah sebagian besar formulasi
tablet yaitu bahan tambahan sehingga faktor kritis yang diperhatikan
yaitu keseragaman kandungan zat aktif. Sedangkan pada obat dosis
besar sebagian besar formulasi tablet yaitu bahan zat aktif sehingga
faktor kritis yang diperhatikan yaitu kekompakan dan sifat alir.
Granulasi merupakan proses partikel primer serbuk dibuat
berikatan untuk menjadi lebih besar, wujud multipartikel ini disebut
dengan granul. Granul farmasetik secara khusus memiliki range ukuran
partikel antara 0,2 sampai 4 mm, tergantung pada penggunaannya.
Alasan dilakukannya proses granulasi yaitu sebagai berikut :
a. Untuk mencegah segregasi dari campuran serbuk
Segregasi (pemisahan) dikarenakan perbedaan ukuran dan
densitas dari komponen dari campuran. Granulasi yang ideal akan
mengandung semua konstituen dari campuran dari porsi yang
tepat, dan segregasi dari bahan tidak terjadi, sebagaimana gambar
berikut.
107Proses Manufaktur Sediaan Tablet
Gambar 5.4 Granulasi untuk mencegah segregasi
b. Untuk memperbaiki sifat alir dari campuran.
Kebanyakan serbuk, karena ukuran partikelnya kecil, bentuk tidak
beraturan atau karakteristik permukaan yang kohesif sehingga
sifat alirnya jelek. Aliran yang jelek akan menghasilkan variasi
bobot pada tablet.
c. Untuk memperbaiki karakteristik kemapuan cetak dari campuran.
Beberapa serbuk sulit untuk dikempa, tetapi granul dan beberapa
formulasi seringkali lebih mudah dikempa dan menghasilkan
tablet yang lebih kuat. Ini dikaitkan dengan distribusi dari bahan
pengikat pada granul dan merupakan suatu fungsi dari metode
yang dilakukan untuk menghasilkan granul.
Metode granulasi digunakan karena metode kempa langsung
tidak dapat dikembangkan dengan alasan dosis zat aktif besar, kurang
kompatibel dan sifat alir zat aktif tidak baik. Granulasi merupakan proses
108
untuk meningkatkan ukuran partikel sehingga meningkatkan sifat alir
dari bahan obat. Penambahan bahan pengikat akan menyebabkan bahan
terikat pada granul sehingga membantu peningkatan kekompakan
tablet. Tujuan dari proses granulasi yaitu sebagai berikut :
a. Untuk memperbaiki sifat alir material
b. Untuk karakteristik kompresi
c. Untuk mencegah terjadinya segregasi dari campuran serbuk dan
granul
Mekanisme proses granulasi yaitu sebagai berikut :
1. Mekanisme ikatan partikel
Untuk membentuk granul, harus dibentuk ikatan antara partikel
serbuk sehingga partikel akan berikatan dan ikatan ini harus memiliki
kekuatan yang cukup untuk mencegah granul pecah menjadi serbuk
pada saat penanganan. Ada lima mekanisme ikatan antar partikel :
a. Gaya adhesi dan kohesi dalam lapisan cairan yang tidak
bergerak antara partikel utama masing-masing serbuk
b. Gaya antarmuka dalam lapisan cairan yang bergerak dengan
granul
c. Pembentukan jembatan padat setelah pelarut menguap
d. Gaya tarik antara partikel padat
e. Penyatuan antar partikel secara mekanik (mechanical
interlocking)
a. Gaya adhesi dan kohesi dalam lapisan tidak bergerak
Jika cairan yang cukup ada dalam serbuk untuk membentuk
suatu yang tipis, lapisan tidak bergerak, akan efektif mengurangi
jarak antar partikel dan meningkatkan area kontak antara partikel.
Kekuatan ikatan antara partikel akan ditingkatkan karena ini,
karena gaya van der Waals gaya tarik menarik sebanding dengan
diameter partikel dan berbanding terbalik dengan kuadrat jarak
pemisahan.
109Proses Manufaktur Sediaan Tablet
Situasi ini akan muncul dengan lembab yang diabsorpsi dan
perkiraan kohesi dari serbuk yang agak lembab. Meskipun lapisan
ini masih ada sebagai cairan sisa setelah granulasi disiapkan
dengan granulasi basah telah dikeringkan, tidak mungkin bahwa
mereka berkontribusi sangat signifikan pada kekuatan granul akhir.
Pada granulasi kering, bagaimanapun tekanan yang digunakan
akan meningkatkan kontak antara lapisan dan penurunan jarak
antar partikel; dan ini akan berkontribusi pada kekuatan granul
akhir.
b. Gaya antarmuka dalam lapisan cairan bergerak
Selama cairan granulasi basah ditambahkan pada campuran
serbuk dan akan terdistribusi sebagai lapisan disekeliling dan antar
partikel. Cairan yang mencukupi biasanya ditambahkan untuk
melebihi yan diperlukan untuk suatu lapisan yang tidak bergerak
dan untuk menghasilkan suatu lapisan bergerak. Ada tiga keadaan
distribusi air antar partikel yang diilustrasikan pada gambar. 5.5
Gambar 5.5 Distribusi air antara partikel dari granul selama
pembentukan dan pengeringan (Salman, 2007)
110
Pada suhu yang rendah, disebut dengan pendular
(pendular state), partikel berikatan sesamanya dengan cincin
berbentuk lensa dari cairan. Ini menyebabkan adhesi dikarenakan
gaya tegangan permukaan pada antarmuka. Apabila semua udara
telah digantikan dari antara partikel kondisi capilary tercapai, dan
partikel dipengaruhi oleh hisapan capilary pada antarmuka cairan/
udara, yang sekarang hanya pada permukaan granul. Kondisi
funicular merupakan suatu tahapan antara pendular dan capilary.
Kekuatan gaya tarik (tensile strength) granul lembab meningkat
kira-kira tiga kali antara kondisi pendular dan capilary.
c. Jembatan padat
Ini dapat dibentuk oleh : (1)Peleburan parsial; (2)Pengerasan
bahan pengikat; dan (3)Kristalisasi dari bahan terlarut.
d. Gaya tarik antara partikel padat
Dengan adanya cairan dan jembatan padat terbentuk dengan
bahan pengikat, ada dua jenis gaya tarik yang dapat bekerja antara
partikel dalam sistem farmasetik.
(1) Gaya elektrostatik, penting dalam menyebabkan kohesi
serbuk dan pembentukan awal dari aglomerat, seperti
selama pencampuran. Secara umum tidak berkontribusi
signifikan pada kekuatan akhir dari granul.
(2) Gaya Van der Waals, bagaimanapun juga gaya ini kira-kira
empat kali lipat lebih besar dari pada gaya elektrostatik
dan berkontribusi signifikan terhadap kekuatan granul
yang dihasilkan dengan granulasi kering.
2. Mekanisme pembentukan granul
Pada metode kering, adhesi partikel diakibatkan oleh tekanan yang
diberikan. Suatu material yang kompak yang dihasilkan lebih besar dari
ukuran granul yang dibutuhkan, dan oleh sebab itu ukuran granul yang
diharapkan dapat dicapai dengan penggilingan dan pengayakan. Pada
metode granulasi basah, cairan ditambahkan pada serbuk kering yang
111Proses Manufaktur Sediaan Tablet
harus terdistribusi dengan pengadukan mekanik yang dilakukan pada
granulator. Prinsip pengikatan partikel sesamanya dikarenakan lapisan
cairan, dan lebih lanjut penambahan pengadukan dan/atau cairan yang
menyebabkan lebih banyak partikel berikatan. Mekanisme granulasi
yang diusulkan dapat dibagi atas tiga tahap.
a. Pembentukan dasar/inti (nucleation)
Granulasi diawali dengan kontak antar partikel dan adhesi yang
dikarenakan jembatan cairan. Sejumlah partikel akan bergabung
untuk membentuk pendular state yang diilustrasikan pada gambar
di atas. Lebih lanjut pengadukan menjadikan badan pendular untuk
membentuk capilary state, dan badan ini bekerja sebagai inti untuk
lebih lanjut pertumbuhan granular.
b. Transisi
Inti (nuclei) dapat tumbuh dalam dua cara yang memungkinkan;
salah satunya partikel tunggal dapat ditambahkan pada inti dengan
jembatan pendular, atau dua atau lebih inti dimungkinkan bergabung.
Inti yang bergabung akan berubah bentuk dengan pengadukan dari
dasar.
c. Pertumbuhan bola (ball growth)
Lebih lanjut granul tumbuh menghasilkan granul yang besar, bulat
dan ukuran partikel rata-rata dari sistem granulasi akan meningkat
dengan waktu. Jika pengadukan dilanjutkan, penggabungan granul
akan berlanjut dan menghasilkan sesuatu yang tidak dapat digunakan,
sistem massa yang berlebihan meskipun ini tergantung pada jumlah
cairan yang ditambahkan dan sifat dari material yang digranulasi. Ada
empat mekanisme yang memungkinkan dari pertumbuhan bola yang
diilustrasikan pada gambar 5.6.
112
Gambar 5.6 Mekanisme pertumbuhan bola selama granulasi (Salman, 2007)
Coalescence merupakan dua atau lebih granul bergabung untuk
membentuk granul yang lebih besar.
Breakage merupakan granul pecah menjadi fragmen yang mengikat
pada granul yang lain membentuk suatu lapisan material di atas granul
yang lain.
Abrasion transfer merupakan pengadukan granul yang mengarahkan
pada ikatan material dari granul. Material yang terkikis ini mengikat
pada granul lain sehingga meningkatkan ukurannya.
Layering merupakan apabila beberapa batch dari campuran serbuk
ditambahkan pada bagian dasar dari granul serbuk akan mengikat
pada granul, membentuk lapisan di atas permukaan dan meningkatkan
ukuran granul.
113Proses Manufaktur Sediaan Tablet
a. Metode granulasi basah
Granulasi basah merupakan metode tertua dan sampai sekarang
masih banyak digunakan. Granulasi basah diawali dengan pembuatan
massa granul yang berasal dari campuran serbuk atau partikel
menggunakan cairan penggranul. Cairan penggranul mengandung
pelarut yang harus dihilangkan dengan teknik pengeringan dan pelarut
tidak toksik. Secara khusus pelarut yang digunakan yaitu air, etanol
dan isopropanol. Cairan penggranul biasanya digunakan pelarut yang
mengandung bahan pengikat (adhesive). Air biasanya digunakan sebagai
cairan penggranul karena tidak mudah terbakar dan ekonomis dari segi
biaya. Bagaimanapun juga air dimungkinkan dapat mempengaruhi
stabilitas zat aktif dan menyebabkan hidrolisis. Keterbatasan lainnya dari
air yaitu dibutuhkannya waktu yang lebih lama untuk kontak dengan
panas pada saat pengeringan sehingga mempengaruhi stabilitasnya.
Pada obat-obat yang sensitif terhadap air ada 2 alternatif yang dapat
dilakukan yaitu menggunakan pelarut organik sebagai pelarut bahan
pengikat dan menggunakan metode granulasi kering.
Setelah dilakukan proses pencampuran partikel kering dengan
cairan penggranul akan diperoleh massa granul yang basah. Massa
granul basah ini diayak untuk menghasilkan granul yang diharapkan
dan berikut dikeringkan. Berikutnya granul kering diayak lagi untuk
menyeragamkan ukuran partikel.
114
Gambar 5.7 Proses Pembuatan Tablet dengan Teknik Granulasi Basah
Pada gambar di atas khusus untuk penambangan bahan
penghancur ada 3 cara yaitu;
a. Ditambahkan pada saat pencampuran akhir (sebagaimana
gambar 4.3, disebut juga dengan ekstragranular)
b. Ditambahkan bersamaan dengan zat aktif dan bahan pengisi
dan bahan penghancur ikut digranul (disebut juga metode
intragranular)
c. Ditambahkan setengah bagian dengan metode intragranular
dan setengah bagian ditambahkan dengan metode
ekstragranular (disebut juga metode kombinasi ekstra dan
intra granular).
115Proses Manufaktur Sediaan Tablet
Disebut granulasi basah karena dalam proses pembuatannya
granulnya mempergunakan larutan bahan pengikat didalam air seperti
mucilago CMC, gom arab, gelatin, pasta pati dan lain-lain sesuai dengan
sifat yang dimiliki zat khasiat yang akan dibuat tablet
Bahan pengikat lain seperti air, alkohol ataupun campuran
air-alkohol serta bahan pengikat yang larut dalam alkohol maupun
larut dalam pelarut organik lainnya dapat juga digunakan dalam proses
granulasi basah ini. Tablet yang dihasilkan dari cara granulasi basah
pada umumnya lebih kompak dan lebih keras dibandingkan dengan
tablet hasil pencetakan secara langsung ataupun cara slugging
Tahap-tahap pengerjaan dalam proses granulasi basah ini yaitu :
a. Penimbangan
b. Pencampuran
c. Granulasi
Campuran serbuk yang telah melalui tahap pencampuran
dibasahi dengan larutan bahan pengikat yang cocok sampai
diperoleh distribusi bahan pengikat yang homogen.. Dalam
skala besar digunakan Glen Mixer atau Hobart Mixer. Pada alat
ini larutan bahan pengikat ditambahkan sedikit demi sedikit
kedalam campuran serbuk yang dibiarkan berputar sampai
larutan bahan pengikat terdistribusi merata, membentuk
adonan yang diinginkan
d. Pengayakan massa basah
Pengayakan dimaksudkan untuk menghasilkan granul
dengan ukuran yang sama di samping untuk membentuk
massa granul yang lebih kompak. Dalam proses pengayakan
perlu diperhatikan logam yang digunakan pada ayakan
ini ada zat khasiat tertentu seperti Vitamin C yang
mengalami penurunan potensi akibat pengaruh logam
tembaga.
Dalam skala besar, massa basah yang dihasilkan dilewatkan
kedalam Stokes Oscillator / Colton Rotary Granulator / Fitzpatrich
116
Comminulting mill / Stokes Tornato mill yang masing-masing
dilengkapi dengan ayakan yang berbeda-beda ukurannya
sesuai dengan ukuran granul yang diharapkan. Granul
yang terbentuk langsung ditampung dalam nampan yang
beralaskan kawat dilapisi kertas perkamen yang bersih
e. Pengeringan
Dalam skala lab dilakukan dalam lemari pengering dengan
suhu 50 – 60 oC. Di Industri dilakukan pada Fluidized bed drier,
lemari pengering yang dilengkapi dengan lampu inframerah.
Selama proses pengeringan berlangsung dilakukan
kontrol terhadap suhu pengeringan dan lamanya waktu
pengeringan. Suhu dan waktu pengeringan berpengaruh
dalam menentukan kadar air yang masih terdapat didalam
granul yang kering. Kadar air sisa untuk setiap granul zat
khasiat tidak sama. Air sisa berguna untuk mengaktifkan
kembali fungsi bahan pengikat di samping untuk menekan
kemungkinan timbulnya muatan elektrostatika sewaktu
pencetakan
Pemilihan alat pengering sebaiknya didasarkan atas
kemampuan pengering ini untuk memberikan harga
kadar air yang dapat dipercaya ketepatannya. Pengukuran
kadar air secara otomatis dapat dilakukan dengan
menggunakan alat Moisture Balance yang pada umumnya
dilengkapi dengan lampu IR untuk mengeringkan granul-
granul yang akan ditentukan kadar airnya. Alat ini terbatas
penggunaannya hanya untuk granul yang mengandung zat
khasiat yang tidak mudah menguap
f. Pengayakan massa kering
Granul yang telah dikeringkan kembali diayak dengan
menggunakan cara yang sama seperti halnya sewaktu
pengayakan massa basah, bedanya disini hanya pada ukuran
mesh ayakan yang digunakan. Untuk pengayakan massa
117Proses Manufaktur Sediaan Tablet
kering digunakan ayakan dengan mesh lebih besar daripada
mesh sewaktu pengayakan massa basah. Misal sewaktu
pengayakan massa basah menggunakan ayakan 12 mesh
maka pada pengayakan massa kering digunakan ayakan 14
mesh. Pada saat ini biasanya dihasilkan fines
g. Lubrikasi
Granul kering yang telah melewati tahap pengayakan
kembali dicampurkan dengan bahan lubrikan tablet. Bahan
lubrikan ini berbentuk halus yang fungsinya sinergis dengan
fungsi fines yakni membantu memperbaiki aliran massa cetak
Mekanisme lubrikasi dapat berlangsung sebagai berikut :
a. Sebagai bahan yang halus maka bahan lubrikan ini mampu
mengisi lekukan-lekukan yang terdapat pada permukaan
granul sehingga memperbaiki permukaan granul menjadi
lebih licin dan halus, akibatnya granul-granul ini dapat
mengalir dengan lebih baik
b. Bahan lubrikan ini diadsorpsi oleh permukaan granul
membentuk suatu lapisan yang tipis dan mampu mencegah
timbulnya daya kohesi antar granul
Tahap-tahap yang dilakukan dalam pembuatan tablet :
i). Penyiapan larutan pengikat
ii). Pembasahan campuran serbuk dengan larutan pengikat
untuk membentuk massa yang basah
iii). Pengayakan kasar massa yang basah dengan ayakan
6 – 12 mesh
iv). Pengeringan granul yang lembab
v). Pengayakan granul kering dengan ayakan 14 – 20 mesh
vi). Pencampuran granul yang telah diayak dengan lubrikan
vii). Kompresi tablet
118
b. Metode granulasi kering
Proses ini menunjukkan granulasi campuran serbuk kering dengan
cara kompresi tanpa melibatkan panas dan pelarut. Pada metode ini
partikel serbuk dijadikan agregat dengan tekanan yang tinggi. Metode
ini khususnya cocok untuk senyawa aktif yang peka terhadap panas dan
lembab.
Ada dua metode proses yang digunakan dalam granulasi kering, yaitu;
i) Slugging, yang ditujukan untuk menghasilkan tablet dengan
ukuran yang besar (slug) tanpa mempertimbangkan ukuran,
kekerasan dan ketebalan tablet.
ii) Roller compaction, yaitu proses dimana serbuk dilewatkan pada
2 penggiling (roll) untuk menghasilkan lembaran material yang
lebih besar.
Pada kedua metode di atas slug atau lembaran material yang
dihasilkan berikut dihancurkan dan diayak yang ditujukan untuk
menghasilkan distribusi ukuran granul yang diharapkan.
Granulasi kering dengan cara slugging yaitu mengkompresi
serbuk menjadi tablet keras (slug) dengan diameter umumnya ¾ sampai
5/
4
inch, dengan ketebalan tablet setebal mungkin. Akurasi dan kondisi
slug tidaklah penting. Slugging sering menunjukkan prekompresi atau
kompresi ganda. Mesin yang lebih cocok untuk slugging yaitu mesin
tipe rotary
Faktor penentu slug yang baik yaitu sebagai berikut :
i. Kompresibilitas atau kohesivitas serbuk
ii. Ratio kompresi serbuk (ratio kedalaman ruang die dan
ketebalan slug yang dihasilkan)
iii. Bobot jenis serbuk
iv. Tipe mesin : rotary atau single punch
v. Ukuran dan kapasitas mesin
vi. Ukuran punch dan die
vii. Clearance punch dan die
viii. Ketebalan slug
119Proses Manufaktur Sediaan Tablet
ix. Kecepatan kompresi
x. Tekanan yang dihasilkan untuk mencetak slug
Proses granulasi kering dapat dilihat pada gambar brikut ini;
Gambar 5.8 Proses Pembuatan Tablet dengan Teknik Granulasi Kering Proses Slugging
Untuk keseragaman pengisian dan kompresi, ketebalan slug
sebaiknya tidak lebih dari ½ inch. Jika terjadi laminasi, breaking atau
sticking pada slug, dianjurkan untuk mengurangi kecepatan dan/atau
tekanan, serta mengurangi ketebalan slug
Keuntungan metode slugging yaitu hemat peralatan dan ruang
produksi dan tidak memerlukan larutan pengikat, peralatan mixing
yang berat serta hemat ongkos produksi.
Slugging sangat bermanfaat untuk situasi berikut :
i). Obat sensitif terhadap panas dan/atau lembab
ii). Perbaikan disintegrasi tanpa penambahan pengikat
120
iii). Perbaikan kelarutan, misalnya : zat anhidrat yang akan
berkurang kelarutannya jika dalam keadaan basah
iv). Perbaikan mixing, dimana tidak terjadi migrasi zat aktif
Sedangkan kerugian slugging yaitu :
i). Memerlukan tekanan tablet yang besar untuk dapat
menghasilkan slug
ii). Tidak memungkinkan distribusi zat warna yang seragam
iii). Tekanan dari roll press tidak dapat digunakan untuk zat yang
tidak larut, karena dapat memperlambat laju disolusi
iv). Proses menghasilkan debu yang lebih banyak dari granulasi
basah, sehingga meningkatkan resiko kontaminasi silang
c. Extrusion/Spheronisation
Salah satu metode khusus aglomerasi partikel yaitu ekstrusi
dan spheronisasi, untuk menghasilkan partikel berbentuk bola atau
mendekati bola. Partikel seperti ini cocok untuk disalut dengan penyalut
menghasilkan formulasi dengan pelepasan terkontrol. Partikel biasanya
diisikan ke dalam kapsul gelatin keras sebelum diberikan pada pasien.
Proses ekstrusi/spheronisasi disajikan pada gambar 5.9.
Gambar 5.9 Skema proses extrusion/spheronization (sumber: Gibson, 2009)
121Proses Manufaktur Sediaan Tablet
Obat dan bahan pengisi dicampur dengan air untuk membentuk
massa basah. Tahapan ini dilakukan dengan menggunakan peralatan
yang serupa dengan granulasi basah secara konvensional, walaupun
jumlah air yang ditambahkan lebih besar sehingga menghasilkan massa
yang plastis daripada granul. Massa kemudian diekstrusi, yaitu ditekan
melalui ayakan yang berisi lubang bundar, untuk membentuk ekstrudat
seperti spaghetti. Ekstrudat dipotong panjangnya kira-kira dua kali
diameter lubang dan digulung oleh gaya gesekan dan sentrifugal pada
lempeng beralur berputar yang dikenal sebagai spheronizer. Putaran
bekerja menekan silinder sepanjang panjang dan putaran ujungnya,
membentuk dumbells yang selanjutnya dicetak sepanjang panjangnya
untuk membentuk bulatan (bola). Spheronizer berhenti membentuk
bulatan dan berikutnya dikeringkan, biasanya dengan fluid bed drying.
Bahan dasar kebanyakan berbentuk bulatan (spheroid) yaitu zat
aktif, mikrokristalin selulaosa dan air. Mikrokristalin selulosa tampaknya
unik dalam kemampuannya membentuk spheroid dengan metode
ini, karena mungkin kemampuannya menahan air selama ekstrusi.
Pengayakan massa basah melalui sebuah ayakan selama ekstrusi
memaksa sebagian besar bahan untuk kehilangan air, dan ekstrudat
yang dihasilkan tidak memiliki plastisitas yang diperlukan untuk
membentuk spheroid.
Banyak jenis pengekstrusi yang tersedia, dengan kekuatan geser
yang sangat berbeda. Kekuatan geser yang berbeda akan berpengaruh
pada distribusi air di ekstrudat. Karena tingkat air sangat penting untuk
mengoptimalkan proses spheronisasi, jelas bahwa pengembangan
formula dan pengembangan proses perlu dipertimbangkan sebagai
satu jenis proses ini.
Komponen formulasi untuk extrusion spheronization yaitu (sumber:
http://www.controlledreleasesociety.org/meetings/workshops/
Documents/2015Workshops/MultiparticulatePresentations/Petraglia.
pdf ): (1) Komponen utama berupa zat aktif; pembantu extrusion
spheronization; dan air (pelarut); serta (2) Komponen sekunder berupa
122
bahan pengikat; bahan tambahan untuk memodifikasi pelepasan;
bahan pengisi dan bahan penghancur. Proses extrusion spheronization
secara skematik dapat dilihat pada gambar 5.10.
Gambar 5.10 Tahapan proses extrusion spheronization (sumber:http://www.
controlledreleasesociety.org/meetings/workshops/Documents/2015Workshops/
MultiparticulatePresentations/Petraglia.pdf )
C. Peralatan yang Digunakan dalam Proses Granulasi Basah
Secara umum peralatan yang digunakan untuk proses granulasi
basah dikategorikan 3 yaitu;
1. Shear granulators
2. High-speed mixer/granulators
3. Fluidized-bed granulators
1. Shear granulators
Dalam proses granulasi tradisional pencampura massa basah
dilakukan dalam planetary mixer (gambar 4.5). Pencampuran serbuk
biasanya dilakukan dalam suatu kerja yang terpisah menggunakan
perlatan pencampur yang cocok. Pada proses ini zat aktif, bahan
pengisi, bahan penghancur (metode intragranular) setelah dicampur
dalam tempat yang terpisah dengan alat, ditambahkan dengan
cairan penggranul dalam suatu planetary mixer. Massa granul yang
basah diayak menggunakan oscilating granulator (gambar 4.6) untuk
mendapatkan granul dengan ukuran yang diharapkan. Granul yang
diperoleh dikeringkan menggunakan oven atau fluidized bed dryer
(gambar 5.13).
123Proses Manufaktur Sediaan Tablet
Gambar 5.11 Plateray mixer untuk pembuatan massa
granul (sumber: Collette Planetary Mixer)
Gambar 5.12 Oscilating Granulator/Erweka-type laboratory
oscillatting granulator (sumber: Devay, 2013)
124
Gambar 5.13 Fluidized Bed Dryer (CHAMUNDA PHARMA MACHINERY
PVT. LTD, sumber: http://cpmpl.tradeindia.com)
Proses pengeringan menggunakan fluidized bed dyer dapat dilihat
pada gambar berikut.
Gambar 5.14 Proses pengeringan dengan fluidized bed dryer (sumber: emtindia.net)
125Proses Manufaktur Sediaan Tablet
Dari proses di atas terlihat bahwa proses pengeringan
menggunakan fluidized bed dryer yaitu dengan memanfaatkan udara
panas yang muncul dari bagian bawal alat yang disemprotkan menuju
bagian atas. Akibatnya granul akan beterbangan sampai terbentur pada
bagian atas yang berupa filter. Dengan adanya filter ini akan mencegah
granul akan beterbangan keluar dari alat. Pada proses ini dimungkinkan
pengeringan akan terjadi lebih sempurna.
Berikut yaitu permasalahan yang mungkin muncul apabila
pengeringan menggunakan oven;
a. Waktu pengeringan lebih lama
b. Bahan terlarut dapat bermigrasi pada bagian atas dari granul
c. Granul mungkin membentuk agregat untuk menjembatani titik
kontak dari granul
Keuntungan dari metode shear granulator yaitu bahwa proses
tidak sensitif terhadap perubahan karakteristik dari bahan-bahan
yang digranul (seperti perbedaan area permukaan dari eksipien), dan
tahapan akhir dari proses granulasi dapat ditentukan dengan tidak
terlalu sulit. Sedangkan keterbatasan metode ini yaitu waktu yang
relatif lama, dibutuhkan beberapa alat sampai proses pengeringan
sehingga dimungkinkan banyak terjadi kehilangan material pada saat
pemindahan dari satu alat ke alat yang lain.
2. High-speed mixer/granulators
Granulator jenis ini (seperti Diosna, Fielder) banyak digunakan
dalam industri farmasi. Mesin memiliki mangkuk pencampur dari baja
anti karat yang terdiri dari 3 bilah (three-bladed) impeller utama, yang
berputar pada bidang horizontal dan alat pemecah lain (chopper) yang
berputar vertikal atau horizontal. Alat ini dapat dilihat pada gambar 5.15.
126
Gambar 5.15 High-speed mixer/granulator (sumber: Diosna P 250A)
Serbuk kering yang belum dicampur ditempatkan pada alat
dan dicampur dengan putaran dari impeller selama beberapa menit.
Cairan penggranul kemudian ditambahkan melalui suatu tempat yang
tersedia pada granulator sementara itu impeller terus berputar. Cairan
penggranul dicampurkan kedalam campuran serbuk dengan impeller.
Chopper biasanya akan berputar apabila massa granul basah terbentuk,
dan ia akan berfungsi memecah massa granul basah untuk menghasilkan
granul dengan ukuran yang diharapkan. Setelah granul dengan ukuran
yang diharapkan terbentuk berikut dipindahkan kedalam fluidized bed
dryer.
Keuntungan dari proses ini yaitu pencampuran, pembuatan
massa granul dan granulasi sampai didapatkan ukuran granul yang
diharapkan dilakukan dengan waktu singkat dalam tempat yang sama.
Proses ini harus dikontrol hati-hati karena proses granulasi terjadi
dengan cepat sehingga granul yang sudah baik terbentuk akan cepat
berubah menjadi tidak baik yang disebabkan oleh pembentukan
granul yang berlebihan (overmassed). Oleh karena itu penting untuk
127Proses Manufaktur Sediaan Tablet
menggunakan sistem monitoring yang cocok untuk menentukan akhir
dari proses granulasi, misalnya apabila granul dengan ukuran yang
diharapkan sudah terbentuk. Proses juga sensitif terhadap variasi bahan
baku, tetapi ini dapat dminimalisasi dengan menggunakan alat monitor
yang cocok untuk menentukan titik akhir (end-point monitor).
Suatu variasi dari desain Diosna/Fielder yaitu Collete-Gral mixer
(gambar 4.12). Alat ini didasarkan pada bowl dan overhead drive dari
planetary mixer, tetapi pendayung tunggal (singe peddle) diganti
dengan dua alat pencampur. Satu diantaranya membawa tiga bagian
yang tajam (three blades) yang berputar dalam bidang horizontal pada
dasar mangkuk (bowl), dan yang kedua membawa bagian tajam yang
lebih kecil yang bekerja sebagai chopper dan berputar dalam bidang
horizontal pada bagian atas dari massa granul. Jadi prinsip operasi alat
ini sama.
Gambar 5.16 Collette–Gral granulator: mixing shafts dan bow (sumber:
http://www.gea.com/en/products/gral-ultimagral.jsp)
128
Komposisi bahan-bahan campuran serbuk untuk granulasi
biasanya terdiri dari zat aktif, bahan pengisi, bahan penghancur dan
bahan pengikat. Proses high-shear wet-granulation meliputi tahapan
sebagai berikut;
a. Memasukkan semua bahan untuk digranul kedalam mixing bowl
dengan salah satu metode berikut yaitu; pengisian berdasarkan
gaya tarik atau katup pneumatik, dan pengisian dengan vakum
b. Pencampuran dari serbuk kering dari zat aktif, bahan pengisi, dan
bahan penghancur pada kecepatan impeller dan chopper yang
tinggi dalam waktu pendek (2 – 5 menit)
c. Penambahan cairan bahan pengikat kedalam campuran serbuk,
sedangkan kedua impeller dan chopper berputar pada kecepatan
yang rendah.
d. Setelah terbentuk massa basah, impeller dan chopper keduanya
berputar pada kecepatan tinggi.
e. Setelah massa granul dengan ukuran yang sesuai dengan yang
diharapkan terbentuk, berikut massa granul basah ini
dipindahkan dari granulator, dan dikeringkan menggunakan
teknik yang sesuai seperti fluidized bed dryer.
f. Pengayakan granul kering
129Proses Manufaktur Sediaan Tablet
Berikut yaitu gambar beberapa jenis alat High-speed mixer/granulator.
(A) (B)
(C) (D)
Gambar 5. 17. (A) Foto dari suatu top-driven vertical high shear granulator (UltimaGral
150, Courtesy dari Niro Pharma Systems, disunting dari Handbook of Pharmaceutical
Granulation Technology) (B) Foto dari top-driven vertical high shear granulator (GMX
10 courtesy dari Vector Corporation, disunting dari Handbook of Pharmaceutical
Granulation Technology) (C) Foto dari top-driven vertical high shear granulator (GMA
1200 courtesy dari L. B. Bohle, disunting dari Handbook of Pharmaceutical Granulation
Technology) (D) Foto dari top-driven vertical high shear granulator (Courtesy dari
Glatt Air Techniques, disunting dari Handbook of Pharmaceutical Granulation)
130
Berikut yaitu gambar dari impeller dan chopper pada alat granulator.
(A)
(B)
Gambar 5.18 (A) Tampak atas dari suatu bottom-driven impeller dengan suatu
chopper horizontal (Courtesy dari Diosna, disunting dari Handbook of Pharmaceutical
Granulation Technology) (B) Tampak atas dari suatu a bottom-driven impeller
dengan suatu chopper horizontal dalam mangkuk berbentuk kerucut. (Courtesy
of Glatt Air Techniques, disunting dari Handbook of Pharmaceutical Granulation)
Proses high-shear wet granlation memberikan beberapa
keuntungan dibandingkan proses granulasi lainnya, diantaranya;
131Proses Manufaktur Sediaan Tablet
a. Proses dilakukan dalam waktu yang relatif pendek
b. Menggunakan larutan bahan pengikat yang lebih sedikit
c. Granulasi dari bahan yang sangat kohesif yang mengandung
polimer hidrofilik dapat dilakukan, dimana proses ini tidak
dapat dicapai pada proses shear granulation
d. Produksi granul yang reprodusibel dengan distribusi ukuran
partikel yang seragam
e. Mengurangi debu proses sehingga meminimalkan
pemaparan dengan karyawan
f. Penentuan titik akhir (end-point) dari granul yang diperolehnya
dapat diprediksi.
Walaupun memberikan keuntungan seperti di atas, namun ada
beberapa keterbatasan dari metode ini diantaranya;
a. Produksi granul kurang kompresibel, dibandingkan dengan
proses low-shear granulation
b. Kondisi operasi dengan jarak yang sempit
Proses high-shear wet-granulation dapat dibagi atas 5 tahapan
sebagaimana di bawah ini yaitu; pencampuran, penambahan cairan
bahan pengikat, pembasahan dan pembentukan inti (nucleation),
konsolidasi dan pertumbuhan, dan pengurangan ukuran granul
Gambar 5.19 Proses high-shear wet-granulation
132
Berikut yaitu faktor-faktor yang mempengaruhi proses granulasi
dan sifat-sifat granul.
a. Variabel Formulasi
Di samping zat aktif, eksipien seperti bahan pengisi,
bahan penghancur dan bahan pengikat juga dilibatkan dalam
pencampuran serbuk dari formulasi tablet. Bahan pengisi yang
digunakan dalam formulasi tablet dapat diklasifikasikan dalam
dua kategori, berdasarkan kelarutan dalam air. Bahan pengisi larut
air seperti laktosa, sukrosa, manitol dan lain sebagainya sedangkan
yang tidak larut air seperti mikrokristalin selulosa, amilum, kalsium
karbonat, kalsium fosfat dan lain sebagainya. Bahan pengikat yang
digunakan dalam proses granulasi basah yaitu polimer yang larut
air seperti gelatin, PVP, HPMC dan gula (seperti glukosa, sukrosa
dan sorbitol). Beberapa bahan penghancur umum yang digunakan
yaitu sodium starch glycolate, crosslinked PVP, dan cross-linked
carboxymethylcellulose. Eksipien-eksipien ini tersedia dalam
berbagai kualitas (grades) dari pemasok bahan baku (vendor).
Oleh karena itu, sifat fisik seperti distribusi ukuran partikel, bentuk
partikel, morfologi permukaan, area permukaan, dan kelarutan
dari zat aktif dan eksipien dalam larutan bahan pengikat dapat
sangat bervariasi. Kecepatan dan kualitas dari pembentukan
granul dikontrol oleh sifat fisik seperti distribusi ukuran partikel,
bentuk partikel, morfologi permukaan, area permukaan, kelarutan
dan larutan bahan pengikat dan lain sebagainya dari bahan
awal. Oleh sebab itu, karakteristik fisik dari obat, jenis dan jumlah
eksipien, dan jenis dan jumlah bahan pengikat yang digunakan
dapat mempengaruhi kualitas akhir dari massa granul yang
dihasilkan. Juga, aspek-aspek dari campuran serbuk ini dapat
juga mempengaruhi jumlah dan cairan yang dibutuhkan untuk
granulasi dan derajat saturasi cairan dalam agglomerasi selama
proses granulasi basah yang pada gilirannya mempengaruhi sifat
fisik dari granul yang diperoleh.
133Proses Manufaktur Sediaan Tablet
b. Pengaruh Jenis dan Jumlah Larutan Bahan Pengikat yang
Digunakan
Bahan pengikat secara normal dibutuhkan untuk proses
granulasi basah. Bahan pengikat dapat ditambahkan kedalam
campuran serbuk sebagai serbuk kering yang diikuti dengan
penambahan air atau pelarut yag sesuai untuk mengaktifkan
pengikatan. Sebagai alternatif, bahan pengikat dapat juga
ditambahkan kedalam campuran serbuk sebagai cairan bahan
pengikat. Karakteristik pengikatan dari bahan pengikat yang
digunakan untuk granulasi basah dapat bervariasi dikarenakan
perbedaan sifat fisikokimanya. Oleh sebab itu, jenis dari bahan
pengikat yang digunakan untuk granulasi dapat mempengaruhi
proses granulasi, jumlah dari bahan pengikat yang dibutuhkan
untuk granulasi, dan sifat fisik dari granul yang diperoleh.
c. Pengaruh dari Variabel Proses
Variabel proses berperanan kritis dalam proses granulasi
karena mempengaruhi bagaimana bahan cairan bahan pengikat
terdistribusi dalam serbuk dan pembentukan granul dari campuran
serbuk. Oleh sebab itu, variabel proses dapat mempengaruhi sifat
seperti distribusi ukuran partikel dan keseragaman kandungan
obat granul yang diperoleh. Secara khusus, variabel proses yang
mempengaruhi proses granulasi dan sifat fisik dari granul yang
diperoleh yaitu ;
• Beban atau kapasitas dari bowl granulator
• Kecepatan impeller
• Metode penambahan cairan penggranul
• Kecepatan penambahan cairan penggranul
• Kecepatan chopper
• Waktu pembentukan massa basah
3. Fluidized-bed granulators
Fluidized-bed granulator (seperti Aeromatic, Glatt) memiliki suatu
kesamaan desain dan operasi dengan fluidized-bed dryer, dimana
134
partikel serbuk disemprotkan dalam suatu udara panas, tetapi sebagai
tambahan cairan penggranul disemprotkan dari suatu nozel pada
campuran serbuk (sebagaimana gambar 5.20).
Gambar 5.20 Fluidized-bed granulator (Sumber: Qiu, 2009)
Udara panas dan tersaring ditiup atau disemprotkan melalui
bagian bawah serbuk yang belum tercampur untuk menghamburkan
partikel dan mencampurkan serbuk. Fluidisasi merupakan proses
pencampuran yang sangat efisien. Cairan penggranul dipompakan dari
suatu tempat penyimpanan melalui suatu semprotan dari nozel dari
bagian atas dari partikel. Cairan menyebabkan partikel-partikel serbuk
berikatan apabila tetesan dan serbuk bertabrakan. Bahan yang keluar
dari ruangan granulasi dicegah dengan filter pembuangan dimana
secara periodik mengaduk untuk memasukkan kembali bahan yang
terkumpul kedalam fluidized bed. Cairan yang mencukupi disemprotkan
untuk menghasilkan granul dengan ukuran yang diharapkan. Setelah
granul terbentuk penyemprotan cairan penggranul berhenti tetapi
aliran udara masih berlangsung. Granul basah berikutnya dikeringkan
dalam aliran udara panas.
Keuntungan dari metode ini yaitu ;
135Proses Manufaktur Sediaan Tablet
a. Seluruh proses granulasi dikerjakan dalam satu unit sehingga
menghemat tenaga, biaya, kehilangan material dan waktu
b. Proses dapat diautomisasi setelah kondisi telah dioptimasi
Sedangkan keterbatasan metode ini yaitu :
a. Peralatan mahal
b. Optimasi parameter proses (dan produk) mempengaruhi
granulasi dengan demikian membutuhkan pengembangan
yang ekstensif, tidak hanya selama formulasi awal tapi juga
selama scale-up dari pengembangan ke produksi.
Ada sejumlah parameter alat, proses dan produk yang
mempengaruhi kualitas dari granul akhir. Parameter ini dapat dilihat
pada tabel 5.3. Keberadaan tabel ini bergandengan dengan fakta bahwa
keberadaan masing-masing formulasi menyajikan masalah tersendiri
secara individu, mengakibatkan granulasi dengan fluidized-bed tidak
mencapai potensi yang optimal dalam produksi farmasetik.
Tabel 5.3 Variabel alat, proses dan produk yang
empengaruhi fluidized-bed granulator.
Parameter alat Parameter proses Parameter produk
1. Pendistribusian
udara
2. Bentuk
dari body
granulator
3. Tinggi nozel
4. Positif
atau negatif
operasi tekanan
5. Scale-up
1. Beban bed
2. Kecepatan aliran
udara fluidisasi
3. Suhu udara fluidisasi
4. Kelembaban udara
fluidisasi
5. Atomisasi
a. Jenis nozel
b. Sudut penyemprotan
c. Kecepatan alir cairan
d. Kecepatan alir
udara atomisasi
e. Tekanan udara
atomisasi
f. Ukuran tetesan
1. Jenis bahan
pengikat
2. Jumlah bahan
pengikat
3. Pelarut bahan
pengikat
4. Konsentrasi
larutan penggranul
5. Suhu larutan
penggranul
6. Bahan awal
a. Fluidisasi
b. Hidrifobisitas
serbuk
136
Gambar 5.21 Fluidized-bed granulator skala lab. (Courtesy of Heinen,
Germany, disunting dari Handbook of Pharmaceutical Granulation)
Gambar 5.22 Tabletop fluid bed processor (Courtesy of the Glatt
Group sumber: Handbook of Pharmaceutical Granulation)
137Proses Manufaktur Sediaan Tablet
(A) (B)
Gambar 5.23 Berbagai teknik penyemprotan bahan pengikat dari fluidized-bed
granlator (A) dari bagian atas ke bawah dan (B) dari bagian bawah ke atas (sumber:
http://www.cjtech.co.kr/Technical%20Process%20Fluid%20Bed%20Gran ulation.htm)
Mekanisme dari pembentukan granul dari alat fluidized-bed
granulator yaitu ;
a. Pembentukan inti (nucleation)
b. Transisi
c. Pertumbuhan granul
Pertumbuhan granul relatif terhadap cairan yang ditambahkan.
Pada tahap penyemprotan awal, partikel utama dari inti berikatan
bersama dengan jembatan cairan dalam status pendular. Ukuran dari
inti ini tergantung pada ukuran tetesan dari larutan bahan pengikat.
Sementara penambahan cairan berlanjut, inti ber-agglomerasi dan
selanjutnya transisi dari pendular menjadi kapiler.
138
Gambar 5.24 Saturasi cairan. Jembatan cairan dari agglomerat di bawah
(A) penambahan cairan bahan pengikat dan (B) densifikasi
D. Peralatan untuk Granulasi Kering (Dry Granulator)
Meskipun granulasi basah telah digunakan secara luas, tetapi
memiliki beberapa keterbatasan. Air merupakan cairan penggranul
yang sering digunakan sehingga dimungkinkan dapat menghidrolisis
beberapa jenis zat aktif. Lebih lanjut, cairan penggranul dihilangkan
dengan proses pemanasan. Dengan demikian menambah biaya energi,
menaikkan suhu akan mempercepat reaksi hidrolisis yang mungkin
terjadi. Granulasi kering merupakan alternatif metode yang dapat
digunakan dalam proses manufaktur jika metode granulasi basah tidak
memungkinkan. Komponen-komponen formulasi yang akan dicetak
dalam kondisi kering. Jika kekuatan ikatan yang mencukupi tidak dapat
ditingkatkan dengan hanya dari kompresi, suatu bahan pengikat perlu
ditambahkan, juga dalam kondisi kering. Pada proses granulasi kering
partikel serbuk akan diubah menjadi granul dengan pemberian tekanan
tanpa menggunakan perantara cairan. Oleh sebab itu, akan menghindari
panas dan suhu tinggi yang dimungkinkan mengakibatkan degradasi
139Proses Manufaktur Sediaan Tablet
dari produk. Dibutuhkan dua peralatan dalam proses granulasi kering
yaitu; pertama, suatu mesin untuk mencetak serbuk kering menjadi
suatu massa yang kompak atau lempengan tipis, dan kedua suatu
tempat penghancuran lempengan menjadi granul-granul.
1. Sluggers
Serbuk kering dapat dicetak menggunakan suatu mesin tablet
konvensional atau yang lebih biasa digunakan suatu mesin rotary yang
ditekan sangat kuat. Proses ini seringkali dikenal dengan “slugging”,
merupakan massa kompak yang dibuat dengan proses (secara khas
diameter 25 mm dengan ketebalan sekitar 10 – 15 mm) yang disebut
dengan “slug”. Suatu hummer mill cocok digunakan untuk memecah
massa yang kompak untuk membentuk granulgranul.
2. Roller compactors
Roller compactors merupakan suatu metode alternatif yang baik,
campuran serbuk diperas (squeezed) diantara dua penggiling untuk
membentuk suatu bentuk lembaran yang dicetak (sebagaimana gambar
5.25). Lembaran ini biasanya lemah dan rapuh serta pecah dengan
cepat menjadi butiran tipis. Butiran-butiran tipis ini membutuhkan
pengerjaan lebih baik untuk pecah menjadi granul. Berikut diayak
sampai didapatkan ukuran granul yang sesuai dengan diharapkan.
A B
Gambar 5.25 Seperangkat alat Roller compaction (A) model
dari Alexaderwerk dan (B) jenis Hutt (Qiu, 2009)
140
Gambar 5.26 Sistem roller compaction
Roller compaction merupakan proses granulasi kering berkelanjutan
yang secara luas telah digunakan dalam industri farmasetik, industri
kima, industri mineral dam industri makanan untuk menghasilkan
bahan-bahan agglomerat yang memiliki sifat alir yang baik. Beberapa
keuntungan dari roller compaction yaitu :
1. Pencampuran yang seragam. Produksi granul dari keseragaman
yang konsisten dan meminimalkan permasalahan segregasi
yang disebabkan perbedaan ukuran partikel, bentuk partikel dan
densitas partikel.
2. Jarak ukuran partikel yang seragam. Roll compaction dapat
membantu granul yang seragam dari ukuran yang spesifik untuk
memenuhi persyaratan yang tepat.
3. Meningkatkan sifat alir. Granul yang kompak memiliki karakteristik
aliran yang meningkat dibandingkan dengan serbuk.
4. Debu ter
.jpg)
