terpapar
proses sterilisasi. Cara pemusnahan harus disediakan oleh
produsen indikator biologik ini .
Tanggung Jawab Pemakai
Produk Komersil Jika indikator biologik dibeli dari
sumber komersil, kesesuaiannya untuk pemakaian pada
proses sterilisasi spesifik sebaiknya ditetapkan melalui
pengkajian pengembangan proses sterilisasi kecuali jika
telah tersedia data untuk pemakaian pada proses
sterilisasi. Pemakai sebaiknya menetapkan sendiri
kriteria keberterimaan untuk lot indikator biologik dan
mempertimbangkan penolakan jika suatu lot indikator
1 Tertera pada Peralatan dalam Uji Kinerja Resistensi Indikator
Biologik <65>. Peralatan ini telah dirancang untuk
memberi kondisi fisik yang konsisten dan dapat
diaplikasikan terhadap karakterisasi indikatorbiologik. Harus
dinyatakan karakteristik kinerja yang diperlukan.
biologik tidak mencapai standar kinerja yang telah
ditetapkan. Sertifikat kinerja sebaiknya diperoleh dari
masing-masing lot indikator dan Pemakai sebaiknya
melakukan audit terhadap fasilitas pabrik dan kinerja
procedure secara rutin. Jika tidak diperoleh sertifikat dan
audit belum dilakukan atau jika indikator biologik
dipakai diluar yang dinyatakan dalam etiket dari
pabrik, verifikasi dan manuscript tasi kinerja pada kondisi
pemakaian harus tersedia.
Pada saat penerimaan awal indikator biologik dari
pemasok komersil, Pemakai sebaiknya memverifikasi
kemurnian dan morfologi mikroba indikator biologik
yang dibeli. Verifikasi yang diperlukan minimal sampai
kebenaran genus dan juga sebaiknya dilakukan
perhitungan jumlah mikroba untuk menentukan rata-rata
tiap unit indikator biologik. Pernyataan pabrik yang
berkaitan dengan rentang nilai D, kondisi penyimpanan,
waktu kedaluwarsa dan stabilitas indikator biologik
sebaiknya diperhatikan dan dicatat. Pemakai dapat
mempertimbangkan untuk melakukan penilaian nilai D
sebelum menerima lot tertentu. Laboratorium yang
memiliki kemampuan melakukan pengujian kinerja
nilai D dapat melakukan penentuan nilai D memakai
satu dari tiga metode yang tertera pada Penetapan Nilai D
dalam Uji Kinerja Resistensi Indikator Biologik <65> dan
pada monografi yang sesuai untuk indikator biologik
khusus. Jika dilakukan penyimpanan dalam jangka waktu
lama perlu dilakukan verifikasi nilai D dan sistem
perhitungan stabilitas indikator biologik yang dipakai .
Pada keadaan dimana spora dipelihara lebih dari 12
bulan di bawah kondisi penyimpanan yang
termanuscript tasi, harus dilakukan analisa jumlah dan
resistensi spora, kecuali jika kinerja panenan induk asli
telah tervalidasi untuk penyimpanan yang lebih lama.
Hasil uji angka spora dan resistensi sebaiknya berada
dalam rentang keberterimaan yang ditetapkan selama
penerimaan awal dari lot panenan spora.
Produk Nonkomersil Pemakai dapat memilih untuk
memperbanyak mikroba dalam pengembangan indikator
biologik buatan sendiri untuk pengembangan atau
validasi proses sterilisasi. Jika Pemakai membuat
indikator biologik, persyaratan kinerja indikator biologik
harus dipenuhi. Jika sistem indikator biologik dipakai
untuk pengembangan proses sterilisasi baru atau validasi
proses yang sudah ada, kriteria kinerja yang sama seperti
dijelaskan untuk pabrik komersil indikator biologik harus
dipenuhi.
PERSIAPAN PANENAN SPORA
biasanya indikator biologik memakai spora
mikroba, oleh sebab itu rekaman yang akurat tentang
identifikasi panenan spora harus dimanuscript tasikan oleh
pabrik indikator biologik komersil dan nonkomersil.
Rekaman ini sebaiknya mencakup rekaman yang
berkaitan dengan sumber awal kultur, identifikasi,
ketertelusuran pada panenan spora induk, frekuensi
subkultur, media yang dipakai untuk sporulasi,
perubahan penyiapan media, pengamatan kontaminasi
- 1638 -
panenan dan data sebelum dan sesudah pemanasan
ekstrim. Rekaman pemakaian panen spora dan resistensi
terhadap sterilisasi (yaitu nilai D dan nilai z jika
memungkinkan) sebaiknya juga dimanuscript tasikan.
Peralatan
Peralatan yang dipakai untuk evaluasi resistensi
sterilisasi panenan spora harus konsisten dengan standar
yang ada yang berhubungan dengan evaluasi kinerja
sistem indikator biologik.
Peralatan untuk penetapan nilai D mikroba yang
terpapar VPHP sebaiknya dapat mengendalikan secara
ketat parameter operasional lain dari yang tertera pada Uji
Kinerja Resistensi Indikator Biologik <65>. Perlu
diperhatikan jaminan kemampuan menghasilkan kadar
VPHP secara konsisten, diberikan dalam waktu yang
terbatas, dan dipertahankan dalam rentang kadar tertentu
atau rentang tekanan VPHP untuk menetapkan
penambahan waktu yang diperlukan. Indikator biologik
yang dimasukkan dalam kadar yang tetap pada kondisi
VPHP sebaiknya melalui suatu sistem yang
memungkinkan pemasukan dan pelepasan unit kerja
secara cepat dari ruangan. Rancangan ruang uji sebaiknya
memungkinkan pencapaian kadar dan tekanan VPHP
yang tetap, atau pemakaian jumlah tertentu volume
VPHP yang mengalir pada tekanan dan suhu yang
ditetapkan. Saat ini, peralatan pengukur kadar VPHP
tidak dipakai secara luas. Oleh sebab itu, kondisi
pemaparan perlu didasarkan pada tekanan VPHP tetap
atau hasil laju alir dari berat awal hidrogen peroksida
yang telah diketahui, ditambahkan ke dalam ruangan
dalam waktu tertentu. Berdasarkan informasi ini, volume
tertentu ruangan yang telah diketahui, perhitungan
perkiraan kadar VPHP dapat dilakukan. Jika keseluruhan
kondisi dipertahankan secara tetap selama penilaian
masing-masing nilai D yang dipakai , perbandingan
resistensi relatif antara lot indikator biologik yang
berbeda dapat ditentukan.
pemakaian DALAM PROSES VALIDASI
Tanpa memperhatikan cara sterilisasi, jumlah populasi
mikroba awal, resistensinya terhadap sterilisasi dan
tempat inokulasi pada atau di dalam produk dapat
mempengaruhi kecepatan inaktifasi indikator biologik.
Pada produk yang mengandung mikroba tantang,
beberapa posisi dari produk sebaiknya diinokulasi dengan
indikator biologik. Sebagai contoh, jika sebuah wadah
dengan sistem tertutup disterilisasi, larutan produk dan
penutupnya dapat ditantang untuk menjamin sterilisasi
sebanding dengan 10-6 (probabilitas unit nonsteril satu
dalam satu juta) tingkat jaminan sterilisasi (Sterilization
Assurance Level, SAL) akan diperoleh pada larutan dan
juga pada penutup.
Sebelumnya perlu dilakukan pengkajian laboratorium
apakah komponen produk lebih sulit untuk disterilisasi
daripada sediaannya. Tergantung pada lokasi komponen
produk yang paling sulit untuk disterilisasi, parameter
proses yang berbeda dapat diterapkan dalam menjamin
inaktifasi mikroba terhadap 10-6 SAL. tahap kualifikasi
kinerja produk hendaknya mengidentifikasi paramater
proses yang penting untuk inaktifasi mikroba pada bagian
yang paling sulit untuk disterilkan. Jika parameter proses
yang penting ini telah ditetapkan, selama sterilisasi pada
proses validasi produk, sebaiknya dioperasikan pada
kondisi kurang dari kondisi yang dinyatakan pada
spesifikasi proses sterilisasi. Kelangsungan hidup
indikator biologik didasarkan pada resistensi dan
populasi. Sesampai , 10-6 populasi indikator biologik tidak
selalu dipersyaratkan untuk menghasilkan 10-6 SAL.
pemakaian indikator biologik yang semestinya yaitu
memakai nya untuk mengkonfirmasi bahwa hasil
parameter proses yang dikembangkan berada dalam SAL
yang diinginkan. Pada sterilisasi basah, indikator biologik
dipakai untuk membuktikan bahwa kematian yang
terukur secara fisik dapat diverifikasi secara biologi.
Indikator biologik dengan nilai D yang sebenarnya dan
populasi yang sebenarnya kurang dari 106 cukup untuk
validasi beberapa proses sterilisasi dan dekontaminasi.
Penting bahwa Pemakai dapat menetapkan pemilihan
indikator biologik secara ilmiah.
PENCUCIAN PERALATAN KACA <1331>
Keberhasilan dalam melakukan pengujian dan
penetapan kadar dalam farmakope tergantung sepenuhnya
pada kebersihan peralatan kaca yang dipakai . Sebagai
contoh, akurasi penetapan kadar heparin natrium,
aktivitas vitamin B12, uji pirogen dan karbon organik
total, terutama tergantung pada kebersihan peralatan kaca.
Pada masa lalu salah satu cara yang paling efektif
untuk membersihkan peralatan kaca yaitu dengan asam
nitrat panas. Metode konvensional lain untuk
membersihkan bahan organik yang tidak memerlukan
panas yaitu memakai campuran asam sulfat-asam
kromat. pemakaian pencuci asam kromat tidak
dianjurkan sebab sifat bahan yang berbahaya dan
beracun.
Beberapa alternatif yang lebih aman, termasuk
pemakaian bahan pencuci, seperti trinatrium fosfat dan
detergen sintetik, telah terbukti sangat berguna, namun
memerlukan pembilasan yang lebih lama. Mungkin lebih
mudah untuk membilas memakai asam nitrat encer
atau asam sulfat sebelum pembilasan dengan air. Sistem
ini akan menghilangkan residu bahan yang bersifat basa.
Untuk alat kaca yang dipakai pada pengukuran
optik, perlu penanganan khusus untuk pembersihan
wadah, pemakaian asam kromat maupun larutan alkali
pekat hendaknya dihindari,
Pembersihan bahan organik yang efektif sangat penting
pada pengujian air untuk pemakaian farmasi dalam
hubungannya dengan pengujian Karbon Organik Total
<875>. Telah terbukti bahwa detergen sintetik dengan
kalium hidroksida sebagai komponen utama
meninggalkan paling sedikit residu bahan organik.
Pemanasan dalam cawan pemijar memberi hasil yang
- 1639 -
sebanding dan merupakan procedure yang ringkas, namun
memerlukan peralatan khusus.
Pada semua masalah , sangat penting untuk memverifikasi
procedure pembersihan yang sesuai untuk uji dan
penetapan kadar yang dilakukan. Hal ini dapat dilakukan
melalui pemakaian blangko, penjelasan ilmiah, data
residu bahan pembersih dari produsen, atau kontrol
lainnya. Terutama, penanganan khusus diperlukan untuk
pembersihan wadah yang dipakai untuk pengukuran
secara optik: hindari pemakaian alkali pekat dan tidak
diajurkan pemakaian larutan asam kromat. Perlu
dicantumkan pernyataan dalam protokol pencucian yang
menjelaskan bagaimana menilai pencucian yang baik.
PENGUKURAN WARNA DENGAN
INSTRUMEN <1341>
Warna yang diamati dari suatu benda tergantung pada
energi spektral iluminasi, sifat menyerap benda dan
kepekaan visual pengamat terhadap rentang cahaya
tampak seperti tertera pada Warna dan Akromisitas
<1291>. Penting untuk diperhatikan bahwa metode
pengukuran warna dengan instrumen yang dipakai
secara luas harus memperhitungkan juga faktor-faktor
ini di atas.
Pengukuran warna dengan instrumen memberi data
yang lebih obyektif daripada pengamatan subyektif oleh
beberapa orang. Dengan pemeliharaan dan kalibrasi
instrumen yang memadai, metode ini memberi
pengukuran warna dan perbedaan warna yang tepat dan
akurat yang tidak berubah dengan perbedaan waktu
pengukuran. Dasar pengukuran warna dengan instrumen
yaitu bahwa mata manusia telah dibuktikan untuk
mendeteksi warna melalui tiga reseptor. sebab itu semua
warna dapat dibagi ke dalam campuran tiga stimuli
cahaya yang dapat dipilih dan sesuai untuk merangsang
ketiga reseptor dalam mata. Walaupun tidak ada satu
perangkatpun sumber cahaya yang dapat dipakai untuk
menyepadankan semua warna (misal untuk setiap tiga
cahaya yang dipilih, beberapa warna memerlukan suatu
jumlah negatif dari satu atau lebih cahaya), tiga stimuli
yang dapat berubah telah ditetapkan, sesampai
memungkinkan untuk menetapkan semua warna yang
sebenarnya. Melalui percobaan perbandingan warna yang
luas dengan pengamat manusia yang memiliki
penglihatan warna normal, telah diukur koefisien
distribusi untuk tiap panjang gelombang daerah cahaya
tampak (400 - 700 nm) yang memberi jumlah relatif
stimulasi pada tiap reseptor yang disebabkan oleh cahaya
dari panjang gelonbang bersangkutan. Koefesien
distribusi ini, dapat dilihat pada Gambar.
Demikian juga untuk setiap warna, jumlah rangsangan
pada tiap reseptor di mata dinyatakan oleh pasangan Nilai
Tristimulus (X, Y, Z) untuk warna ini .
Hubungan antara koefisien distribusi (lihat Gambar)
dan nilai tristimulus diberikan dalam persamaan berikut:
; P yaitu daya spektral pencahayaan,
dan yaitu reflektans spektral (P ) atau transmitans
spektral ( ) dari bahan.
Begitu nilai tristimulus warna telah ditetapkan, nilai itu
dapat dipakai untuk menghitung koordinat warna
dalam ruang warna tiga dimensi yang ideal sebagai ruang
warna yang seragam secara visual. Banyak persaman
warna telah dikembangkan dalam usaha menentukan
ruang warna. Persamaan yang dituliskan dalam bagian ini
merupakan kesepakatan antara kesederhanaan
perhitungan dengan yang ideal.
Koordinat warna dalam ruang warna yang seragam
secara visual dapat dipakai untuk menghitung deviasi
warna dari titik pembanding warna yang dipilih. Jika
metode pengukuran warna dengan instrumen dipakai
untuk menetapkan hasil suatu pengujian yang
memerlukan pembandingan warna antara sediaan uji dan
larutan pembanding atau baku, parameter yang
dibandingkan yaitu perbedaan antara warna blangko dan
warna sediaan uji atau baku dalam ruang warna yang
seragam secara visual.
=
0 'Y
dPxfX
=
0 'Y
dPyfY
=
0 'Y
dPzfZ
=
0
' dPyY
- 1640 -
procedure
Pertimbangan yang dibahas dalam Spektrofotometri
dan Hamburan Cahaya <1191> dapat ditetapkan juga
pada pengukuran warna dengan instrumen. Dalam
metode spektrofotometri, nilai reflaktans atau nilai
transmitans diperoleh pada panjang gelombang yang
berbeda sepanjang spektrum cahaya tampak,
memakai suatu lebar pita 10 nm atau kurang. Nilai-
nilai ini lalu dipakai faktor pembobotan. Pada
metode kolorimetri, pembobotan diperoleh melalui
pemakaian filter.
Pada pengukuran reflaktans spektral zat padat tidak
tembus cahaya, sudut pengamatan dipisahkan dari sudut
pencahayaan sedemikian rupa, sesampai hanya cahaya
terefleksi secara difusi yang dipancarkan dari bahan uji
memasuki reseptor. Refleksi yang lain dan penyimpangan
cahaya tidak diukur.
Untuk pengukuran transmitans spektral cairan jernih,
cairan disinari dalam batas 5 derajat dari normal terhadap
permukaannya, dan energi transmisi yang diukur yaitu
dalam batas 5 derajat dari normal. Warna cairan berubah
dengan ketebalan lapisan yang diukur. Kecuali
dinyatakan lain harus dipakai ketebalan lapisan 1 cm.
Metode ini tidak dapat dipakai untuk cairan keruh
atau zat padat tembus cahaya.
KALIBRASI
Untuk tujuan kalibrasi salah satu dari bahan
pembanding berikut dapat dipakai , sebagaimana
dibutuhkan pada geometri instrumen. Untuk pengukuran
transmitans, air murni dapat dipakai sebagai baku
putih dan ditetapkan transmitans 1,000 pada semua
panjang gelombang. lalu nilai trimulus X, Y dan Z
untuk C sumber CIE masing-masing 98,0; 100,0; dan
118,1. Untuk pengukuran reflaktans dapat dipakai
lempeng porselen yang tidak tembus cahaya, yang dasar
kalibrasinya yaitu reflektor difusi sempurna dan
karakteristik reflektansnya telah ditetapkan untuk
geometri instrumen yang dapat dipakai . Bila geometri
yang ditunjukkan bahan uji mengganggu pemakaian
lempeng ini , dapat dipakai barium sulfat yang
ditekan dengan kualitas baku reflaktans putih.
sesudah kalibrasi dengan bahan ini di atas,
sebaiknya bila mungkin ukur bahan pembanding yang
warnanya sedapat mungkin mendekati warna contoh.
Bila contoh bahan uji tidak sesuai untuk dipakai
sebagai baku jangka panjang, dapat dipakai keping
warna yang seragam secara visual dalam bagian yang
kecil. pemakaian baku pembanding seperti ini
dianjurkan untuk memantau kinerja alat sekalipun untuk
penetapan warna absolut.
METODE SPEKTROFOTOMETRI
Tetapkan reflaktans atau transmitans dari 380 - 770 nm
dengan interval 10 nm. Nyatakan hasil dalam presentase,
dengan maksimum 100,0. Hitung nilai tristimulus X, Y
dan Z sebagai berikut.
Bahan Refleksi Untuk bahan refleksi jumlah X, Y dan
Z yaitu
; yaitu reflaktans spektral
bahan, , dan yaitu nilai yang diketahui
dari tiap sumber baku, dan dinyatakan dalam nm.
Bahan Transmisi Untuk bahan transmisi, jumlah X, Y
dan Z dihitung dengan cara diatas, (transmitans
spektral) sebagai pengganti untuk .
METODE KOLOMETRI
Atur kolorimeter yang sesuai untuk memperoleh nilai
yang setara nilai tristimulus X, Y dan Z. Ketepatan dapat
ditunjukkan dalam memperoleh hasil dari filter
kolorimeter sepadan dengan nilai tristimulus lempeng
warna jenuh yang kuat dan membandingkan nilai ini
dengan hasil perhitungan dari pengukuran spektral pada
spektrofotometer.
Interpretasi
KOORDINAT WARNA
Koordinat warna, L*, a* dan b* didefinisikan sebagai
berikut:
L* = 116 (Y/Y0)1/3 – 16
a* = 500 [X/X0)1/3 – (Y/Y0)1/3]
b* = 200 [(Y/Y0) – (Z/Z0)1/3]
X0, Y0 dan Z0 yaitu nilai tristimulus dari baku tidak
berwarna atau putih dan Y/Y0 > 0,01. biasanya nilai
ini setara dengan nilai tristimulus dari pencahayaan
baku dengan Y0 dibuat setara 100,0. Dalam hal ini X0 –
98,0 dan – 118,1.
PERBEDAAN WARNA
Jumlah Perbedaan warna E yaitu :
E = [( L*)2 + ( a*)2 + ( b*)2]1/2
L*, a* dan b* yaitu perbedaan dalam koordinat
warna dari bahan yang akan dibandingkan. Walaupun
perbandingan yang dipercaya dapat dibuat antara warna
yang serupa yang diukur bersamaan, hasil yang diperoleh
dengan instrumen berbeda atau dalam kondisi operasional
- 1641 -
yang berbeda harus dibandingkan secara hati-hati. Jika
diperlukan untuk membandingkan data yang diperoleh
dari instrumen yang berbeda atau yang dicatat pada waktu
yang berbeda atau kondisi lain yang berbeda, akan sangat
membantu untuk memperoleh data secara bersamaan.
Perbandingan hasil pembacaan pada bahan pembanding
membantu untuk identifikasi perbedaan yang diakibatkan
oleh instrumen.
PENIMBANGAN PADA TIMBANGAN ANALITIK
<1342>
Penimbangan yaitu tahap yang sering dilakukan pada
procedure analitik dan timbangan yaitu perlengkapan
penting laboratorium analisa . Namun, penimbangan
yaitu sumber kesalahan umum yang sulit dideteksi pada
hasil akhir analisa . Bab ini berlaku untuk timbangan
elektronik; oleh sebab itu, bagian tertentu bab ini tidak
sesuai untuk jenis timbangan lain. procedure penimbangan
terdiri dari tiga langkah dasar yaitu: persiapan,
pemeriksaan timbangan, dan penimbangan bahan.
PERSIAPAN
Langkah awal yaitu mengumpulkan peralatan yang
sesuai seperti wadah untuk penimbangan, wadah untuk
bahan sesudah ditimbang, pinset, pipet, spatula dengan
ukuran yang sesuai, dan sebagainya. pakailah ukuran
wadah yang tidak melampaui kapasitas beban timbangan.
Pastikan wadah yang dipakai untuk menimbang bahan,
bersih dan kering. Kumpulkan bahan kimia berupa
pereaksi atau larutan yang dibutuhkan.
Perlu disiapkan juga bahan yang akan ditimbang.
Bahan mungkin perlu digerus dan dikeringkan. Beberapa
bahan perlu dipanaskan atau disimpan di lemari
pendingin. Bahan perlu disesuaikan dengan suhu ruang
penimbangan sebelum ditimbang. Untuk menghindari
kondensasi kelembaban, bahan yang didinginkan harus
disesuaikan dengan suhu ruang sebelum wadah dibuka.
PEMERIKSAAN TIMBANGAN
Langkah selanjutnya yang penting untuk diingat yaitu
timbangan diperiksa setiap sebelum penimbangan, sebab
kesalahan mudah terjadi yang menyebabkan kesalahan
pada data analitik. Pemakai timbangan seharusnya
mengecek lingkungan timbangan, kalibrasi, dan
ketidakpastian timbangan. Jangan menganggap bahwa
timbangan ditinggalkan kondisi benar oleh Pemakai
sebelumnya.
Lingkungan timbangan
Timbangan ditempatkan pada tempat yang sesuai
dengan getaran dan aliran udara yang rendah. Timbangan
harus memiliki pasokan listrik yang stabil. Timbangan
dan sekitar area kerja harus dijaga rapi dan tertib. Cara
yang baik bila akan melakukan penimbangan, pakailah
kuas atau yang setara untuk membersihkan pan
timbangan dari bahan yang tertinggal pada penimbangan
sebelumnya. [Catatan Setiap personil harus
membersihkan remah, membuang bahan yang tumpah
atau kertas dan memindahkan barang-barang yang
dipakai untuk pengukuran.] jika suatu timbangan
dipindahkan harus diikuti dengan penyesuaian suhu
lingkungan baru dan dikalibrasi ulang.
Kalibrasi
Jika perlu, nyalakan tombol power dan biarkan
timbangan untuk disetimbangkan sekurang-kurangnya
1 jam sebelum proses kalibrasi. (Timbangan mikro
mungkin membutuhkan 24 jam untuk mencapai
kesetimbangan). Jika timbangan mati dan hidup kembali,
timbangan jenis tertentu akan menampilkan pesan yang
mengindikasikan bahwa timbangan harus dikalibrasi
sebelum penimbangan. Jika operator menyentuh bar
timbangan, pesan akan hilang dan timbangan akan
menampilkan nilai 0, akan namun timbangan tidak akan
memberi penimbangan yang benar sampai timbangan
dikalibrasi. Timbangan analitik elektronik memiliki
sistem kalibrasi internal berdasarkan beban. Kalibrasi
dilakukan pada suhu ruang.
Ketidakpastian timbangan
PENGURANGAN PENYIMPANGAN
Penyimpangan yaitu salah satu kesalahan yang sering
terjadi, dan juga salah satu yang paling mudah untuk
dikurangi atau dihilangkan. Penyimpangan timbangan
dapat terjadi tanpa operator menyadari masalahnya.
Lakukan pemeriksaan terhadap sampel, timbangan dan
lingkungan laboratorium untuk menelusuri dan
menetapkan penyebab kesalahan dan menghilangkannya:
1. Pintu timbangan dibuka.
2. Suhu timbangan dan bahan yang ditimbang tidak sama.
3. Pengurangan sampel atau penambahan bobot.
4. Timbangan baru saja dipindahkan tapi belum
disesuaikan dengan lingkungan baru dan dikalibrasi
ulang.
5. Aliran udara yang ada di laboratorium.
6. Suhu dalam laboratorium berubah-ubah.
7. Timbangan tidak ditempatkan pada tempat yang rata
sesuai penyipat datar (“water-pass”).
8. Kegiatan laboratorium yang menimbulkan getaran.
9. Gangguan mekanis yang terjadi selama penimbangan.
GANGGUAN MEKANIS
Gangguan pada timbangan disebabkan oleh
peregangan pegas yang berlebihan dan terutama sebab
memuat terlalu banyak atau penetesan sesuatu secara
tidak sengaja diatas pan timbangan. Timbangan mikro
sangat sensitif terhadap beban yang banyak dan
goncangan. Saat memakai timbangan mikro, atur
tuas ke posisi istirahat saat penambahan atau pemindahan
bahan; putar tuas ke posisi menimbang untuk
menampilkan berat. Untuk beberapa masalah penyimpangan
- 1642 -
sebab gangguan, dapat dihilangkan dengan membiarkan
timbangan tanpa penimbangan cukup lama untuk kembali
pulih. Jika peregangan pegas berlebihan, diperlukan
pemeriksaan timbangan yang lebih teliti. Dalam masalah
perbaikan kekuatan elektronik timbangan, pegas akan
diganti dengan bahan lentur dan massa ”creep” lebih
tahan terhadap gangguan.
procedure JAMINAN MUTU UNTUK
PENGUKURAN GANGGUAN TIMBANGAN
Dalam waktu yang lama, gangguan timbangan dan
perubahan lain dari hari ke hari diperiksa dengan
menimbang anak timbangan baku secara periodik:
pemeriksaan ini hendaknya dilakukan sesudah timbangan
dikalibrasi pada suhu laboratorium. Pemeriksaan ini
sebaiknya dilakukan sebelum penimbangan pertama pada
hari ini atau sesudah kejadian yang mungkin
menganggu kalibrasi timbangan (kegagalan daya,
perpindahan timbangan ke lokasi baru, dll). Anak
timbangan baku berbentuk sesuatu dengan massa yang
tetap dan stabil dan tidak melebihi batas beban
timbangan. Bobot yang setimbang membuat anak
timbangan baku dapat diandalkan. Tiap timbangan
seharusnya dilengkapi dengan anak timbangan baku yang
disimpan pada wadah yang terlindung dekat timbangan.
procedure dibawah ini untuk mengurangi kesalahan
timbangan dan kemungkinan kesalahan pembacaan
sebab penyimpangan:
1. Pastikan daya listrik pada timbangan hidup dan posisi
penyipat datar berada di tengah indikator.
2. Lakukan kalibrasi timbangan analitik atau timbangan
mikro. [Catatan Beberapa timbangan memiliki tuas
kalibrasi yang akan kembali pada posisi penimbangan
asal. Jangan bergantung pada kalibrasi sebelumnya.]
3. Setiap hari orang pertama yang memakai
timbangan hendaknya menimbang anak timbangan
baku dan mencatatnya dalam “logbook” untuk
perbandingan dengan pembacaan sebelumnya. Jika
diketahui penyimpangan lebih besar dari ketentuan
maka harus dilaporkan untuk diperbaiki. [Catatan
Anak timbangan baku cenderung untuk bertambah
bobot selama penyimpanan disebabkan kesalahan
penanganan dan paparan kontaminan di lingkungan.
Anak timbangan ini dapat dibersihkan dengan
menyeka memakai kain yang dibasahi sedikit
pelarut yang tepat seperti dietil eter.]
Timbangan analitik Pilih massa anak timbangan baku
yang sesuai untuk memeriksa timbangan analitik. Jika
mungkin atur timbangan untuk membaca sampai lima
desimal. Ikuti petunjuk dari pabrik. Ambil anak
timbangan baku dengan pinset, tempatkan hati-hati pada
pan timbangan dan timbang. [Catatan Jangan
menjatuhkan anak timbangan baku pada pan timbangan
sebab dapat menyebabkan kerusakan timbangan.]
Tempatkan beban pada tengah pan untuk menghilangkan
perbedaan sudut penimbangan. Akurasi bobot tidak
penting: faktor yang menjadi perhatian yaitu apakah
terjadi penyimpangan. Jika penyimpangan tidak terjadi
nilai seharusnya stabil. Penimbangan periodik anak
timbangan baku akan menentukan apakah papan (atau
tepi pisau pada timbangan mekanik) pada alat dalam
kondisi baik. Pemeriksaan penyimpangan pada posisi
yang paling sensitif akan menampilkan kelainan: variasi
berat yang diamati tidak melebihi ±0,2 mg. Contoh
dengan berat 20 gram jika nilai rerata yang terbaca
19,9984 toleransi dari 19,9982 sampai dengan
19,9986 gram. Oleh sebab itu, harus di lakukan beberapa
pembacaan sebelum menetapkan toleransi. [Catatan Anak
timbangan baku tidak perlu akurasi tinggi tapi yang
penting bahwa massa stabil. Sebagai tambahan, toleransi
tidak berhubungan dengan nilai 0,1%, seperti tertera
pada Timbangan dan Anak Timbangan <41> untuk
penimbangan bahan secara akurat. Toleransi bertujuan
untuk menyatakan kemungkinan gangguan atau
kesalahan kalibrasi; toleransi ini dengan mudah dicapai
oleh timbangan elektronik modern.]
Timbangan mikro Lakukan seperti pada Timbangan
analitik, namun pakailah anak timbangan baku yang sesuai
untuk timbangan khusus. Contoh, anak timbangan baku
100 mg dapat dipilih untuk timbangan yang batas beban
150 mg atau anak timbangan baku 10 mg dapat
dipakai untuk timbangan ultramikro dengan batas
beban 15 mg (operator harus tahu kapasitas maksimum
timbangan untuk memilih anak timbangan baku yang
benar). Timbangan menampilkan bobot dalam mg, catat
bobot segera pada saat pembacaan stabil untuk beberapa
detik. Variasi penimbangan seharusnya dengan rentang
yang sepadan dengan spesifikasi yang diberikan oleh
pabrik namun tidak lebih dari 0,1% jumlah jenis bahan
yang ditimbang. Contoh, jika 10 mg sampel secara rutin
ditimbang, variasi pada penimbangan anak timbangan
baku tidak melebihi 0,01 mg.
PENIMBANGAN BAHAN
Langkah terakhir ini, pemilihan angka desimal
diperlukan untuk procedure analitik. Kebanyakan analisa
farmasi memakai beberapa kecil bahan, yang
memerlukan pembacaan timbangan sampai lima desimal
untuk mencapai akurasi yang diperlukan. Pembacaan
penimbangan dengan empat desimal lebih disukai untuk
penimbangan mendekati jumlah dalam gram. Jangan
membiarkan bahan tersisa pada timbangan untuk waktu
yang lama sebab dapat terjadi perubahan disebabkan
oleh interaksi dengan air atau karbon dioksida di udara.
Batas beban
Pilih timbangan yang tepat untuk jumlah dan akurasi
yang dibutuhkan. Tiap timbangan memiliki batas beban
yang seharusnya tidak dilampaui. Tiap pabrik timbangan
menyediakan kondisi maksimum beban, dan batas
ini bervariasi tergantung jenis timbangan. Operator
harus mengetahui batas ini sesampai timbangan
tidak rusak. [Catatan Timbangan elektronik bekerja
dengan prinsip “load cell” yang menghasilkan keluaran
- 1643 -
elektrik sebanding dengan pergerakan “strain gauge”
dan linier pada rentangnya.]
Wadah
Wadah yang tepat untuk bahan yang ditimbang harus
dipilih. Bobot wadah ditambah bobot yang diukur tidak
boleh melebihi beban maksimum timbangan; ukuran dan
bentuk wadah seharusnya sesuai dengan ruang dan pan
timbangan tanpa mengganggu kegiatan penimbangan.
Hal yang penting yaitu wadah dalam keadaan bersih dan
kering. Wadah yang umum yaitu botol timbang, corong
timbang, labu, dan kertas timbang. Wadah yang benar
tergantung pada jumlah dan tipe bahan yang akan
ditimbang (cairan, padatan atau serbuk). Bejana dengan
massa yang rendah sebaiknya dipilih saat menimbang
beberapa kecil bahan. Disarankan memakai sarung
tangan, pinset, atau alat jenis lain saat menangani wadah
sebab minyak dari tangan dapat menambah bobot.
Corong timbang merupakan wadah yang paling
memuaskan, sebab dapat berfungsi sebagai cawan
timbang dan sebagai corong pemindah, sesampai
memudahkan pemindahan ke dalam labu tentukur.
Corong timbang tersedia dalam berbagai ukuran: pilihlah
ukuran yang sesuai untuk penimbangan.
Kertas timbang dapat dipakai untuk zat padat.
Wadah kertas harus ditangani dengan hati-hati untuk
menghindari tumpahan.
Penimbangan dengan Perbedaan
Penimbangan biasanya dilakukan dengan perbedaan.
Metode berikut dapat dipakai untuk hasil analitik yang
baik:
METODE 1
Tara wadah kosong seperti berikut. Tempatkan wadah
pada timbangan di tengah pan, dan tekan tombol tara
pada timbangan. Operasi ini secara elektrik mengatur
sinyal dari “strain gauge” ke 0 sesampai bobot wadah
tidak ikut ditimbang. Tambahkan bahan yang ditimbang
ke dalam wadah dan catat bobot. Pindahkan bahan yang
sudah ditimbang ke dalam wadah akhir lalu
timbang kembali wadah asli dengan menempatkan wadah
ke posisi sama pada pan. [Catatan Jangan mengubah
pengaturan tara timbangan antara dua penimbangan.]
Bobot kedua mewakili bahan yang tidak terpindahkan
dan dikurangkan terhadap jumlah bobot bahan yang
ditimbang untuk menentukan bobot bahan yang
dipindahkan.
METODE 2
Jika wadah kosong tidak ditara, tambahkan bahan yang
ditimbang ke dalam wadah dan tempatkan wadah pada
timbangan di tengah pan. Catat bobot dan pindahkan
bahan yang ditimbang ke dalam wadah akhir. lalu
timbang kembali wadah awal dengan mengembalikan
pada posisi sama pada pan. Bobot kedua menampilkan
jumlah bobot wadah dan bahan yang tidak terpindahkan,
kurangkan terhadap jumlah total bobot bahan dan wadah
untuk menentukan bobot bahan yang dipindahkan.
METODE 3
Metode ini menjelaskan pemindahan kuantitatif. Bahan
yang ditimbang ditambahkan pada wadah yang telah
ditara, jumlah ditentukan oleh selisih diantaranya dan
lalu seluruh bahan dipindahkan secara kuantitatif
(contoh memakai pelarut) ke wadah akhir.
procedure KEAMANAN PENANGANAN BAHAN
Operator harus mengetahui tindakan pencegahan
seperti dijelaskan dalam lembar keselamatan kerja bahan
sebelum penimbangan. Bahan berbahaya harus ditangani
dalam wadah tertutup yang memiliki filtrasi udara yang
tepat. Banyak bahan mungkin sangat toksik,
menyebabkan alergi dan mungkin berupa cairan atau
partikel halus. Masker yang menutupi hidung dan mulut
seharusnya dipakai untuk mencegah inhalasi serbuk
kimia. Sarung tangan seharusnya dipakai untuk
mencegah kontak dengan kulit. [Catatan pemakaian
sarung tangan yaitu praktek yang baik untuk penanganan
berbagai bahan kimia. Jika sarung tangan diperlukan untuk
menangani wadah selama penimbangan, operator
seharusnya memakai sarung tangan, tidak hanya untuk
perlindungan diri tapi juga untuk mencegah penimbunan
lembab dan minyak pada wadah.] Selama penimbangan
operator mungkin terpapar bahan murni dengan
konsentrasi tinggi; oleh sebab itu setiap saat operator
harus berhati-hati mempertimbangkan kemungkinan
ini .
Penimbangan dilakukan pada banyak jenis bahan yang
berbeda, seperti padatan yang besar, serbuk halus dan
cairan (kental atau tidak kental, mudah menguap atau
tidak mudah menguap). Tiap jenis bahan memerlukan
penanganan khusus.
Penimbangan Padatan
Padatan dibagi dalam 2 bentuk yaitu potongan besar
dengan atau tanpa serbuk pada permukaan dan serbuk
halus atau hablur kecil. Jika menimbang potongan besar
dengan serbuk pada permukan, sekurang-kurangnya satu
kertas timbang ditempatkan di pan timbangan untuk
menjaga dari kerusakan. Potongan besar yang tidak
reaktif dengan permukaan tanpa serbuk dapat
ditempatkan langsung pada pan (misal tablet salut).
[Catatan Potongan padatan harus ditangani dengan
pinset, tidak boleh dengan tangan.]
MUATAN STATIS
Serbuk halus memiliki kecendurungan menimbulkan
muatan statis yang menyebabkan partikel berterbangan.
Muatan statis harus dihilangkan sebelum penimbangan.
pakailah alat antistatis untuk meminimalkan masalah ini.
[Catatan Beberapa alat mungkin memakai komponen
- 1644 -
‘piezoelectric’ atau beberapa kecil elemen radioaktif (sejenis
polonium) untuk menghasilkan aliran ion yang
menghilangkan muatan statis serbuk yang ditimbang.]
Muatan statis bergantung pada kelembaban relatif
laboratorium yang bergantung pada kondisi lingkungan.
Dalam kondisi tertentu muatan statis diakibatkan oleh
pakaian yang dipakai operator, muatan statis ini
menyebabkan kesalahan besar pada saat penimbangan.
procedure PENIMBANGAN
Tempatkan wadah pada pan timbangan, tutup pintu
timbangan dan lakukan penimbangan seperti tertera pada
Penimbangan dengan Perbedaan dengan tambahan
sebagai berikut. Tambahkan bahan yang telah
diserbukkan memakai spatula sampai jumlah yang
diinginkan secara hati-hati. Hindari tumpahan. Tutup
pintu timbangan dan catat bobot segera saat timbangan
menampilkan pembacaan yang stabil.
TUMPAHAN
Jika padatan tumpah, pindahkan wadah dan bersihkan
bahan yang tumpah dari timbangan. Bahan yang tumpah
harus dibuang dengan tepat dan tidak boleh disingkirkan
ke meja timbangan sesampai operator lain mungkin
kontak dengan bahan ini . lalu dapat memulai
proses menimbang atau menimbang kembali sisa bahan.
[Catatan Jangan pernah mengembalikan kelebihan
bahan ke wadah awal. Kelebihan bahan harus dibuang
dengan cara yang tepat.]
Penimbangan Cairan
Cairan mungkin mudah menguap atau tidak mudah
menguap dan kental atau tidak kental. Setiap jenis
membutuhkan perhatian khusus.
procedure PENIMBANGAN
Lakukan penimbangan seperti tertera pada Penimbangan
dengan perbedaan dengan tambahan sebagai berikut:
Cairan sebaiknya selalu ditimbang pada wadah yang
dapat ditutup sesampai tidak ada bahan yang hilang.
Langkah terbaik jika cairan ditambahkan pada wadah
di luar timbangan sebab adanya kemungkinan tumpah.
[Catatan Cairan yang tumpah pada alat penimbangan
dapat menyebabkan kerusakan serius terhadap
timbangan dan tumpahan cairan susah dihilangkan.]
Cairan yang tidak kental dapat ditangani dengan pipet
kapiler Pasteur yang dilengkapi dengan balon karet
seperti pipet tetes. beberapa kecil cairan kental dapat
ditangani dengan menyentuhkan pengaduk pada
permukaan cairan dan dengan hati-hati menyentuhkan
pengaduk ke sisi wadah yang akan mengalirkan bahan ke
wadah lain.
Penimbangan Bahan Korosif
Banyak bahan kimia seperti garam, bersifat korosif,
dan jenis bahan ini tidak boleh tumpah pada pan
timbangan atau masuk pada alat penimbangan. Penting
untuk lebih berhati-hati saat menimbang bahan jenis ini.
KESIMPULAN
Dengan mengikuti procedure diatas secara hati-hati,
personil laboratorium akan menghilangkan banyak
kesalahan yang mungkin terjadi dalam procedure
penimbangan. Meskipun demikian, penting setiap
timbangan dipelihara dan dikalibrasi secara teratur oleh
personil terlatih dari pihak internal maupun eksternal.
Timbangan harus diuji memakai timbangan yang
tertelusur ke standar nasional maupun internasional.
Perbaikan timbangan harus dilakukan oleh personil yang
kompeten.
PERTIMBANGAN TENTANG STABILITAS DALAM
PEMBERIAN OBAT <1351>
[Catatan Uraian dalam bab ini ditujukan hanya untuk
informasi umum, tidak dimaksudkan untuk memodifikasi
atau menggantikan persyaratan khusus yang tertera pada
Farmakope ini.]
Aspek stabilitas produk obat yang merupakan
perhatian utama bagi Apoteker dalam pemberian obat
akan dibicarakan di sini.
Apoteker sebaiknya menghindari bahan dan kondisi
yang menyebabkan terjadinya penurunan mutu fisik atau
peruraian sediaan obat secara kimia. Stabilitas dan efek
klinik sediaan obat dapat dipertahankan dengan
meniadakan perubahan atau menghindari cara pembuatan
yang tidak tepat. Apoteker sebaiknya menetapkan dan
mempertahankan kondisi yang dapat memastikan
kestabilan obat guna membantu mencegah kegagalan
terapi dan respons yang merugikan.
Stabilitas didefinisikan sebagai kemampuan suatu
produk untuk bertahan dalam batas yang ditetapkan dan
sepanjang periode penyimpanan dan pemakaian , yaitu
“shelf life” nya, sifat dan karakterisitiknya sama dengan
yang dimilikinya pada saat produk dibuat. Lima jenis
stabilitas yang umum dikenal, dapat dilihat pada tabel.
Kriteria untuk Tingkat Penerimaan Stabilitas
Jenis stabilitas Kondisi yang dipertahankan
sepanjang periode penyimpanan
dan pemakaian obat
Kimia Tiap zat aktif mempertahankan
keutuhan kimia dan potensi yang
tertera pada etiket dalam batas
yang ditetapkan.
Fisika Mempertahankan sifat fisika awal,
termasuk pemerian, kesesuaian,
keseragaman, disolusi dan
kemampuan untuk disuspensikan.
- 1645 -
Mikrobiologi Sterilitas atau resistensi terhadap
pertumbuhan mikroba
dipertahankan sesuai dengan
persyaratan yang dinyatakan. Zat
antimikroba yang ada
mempertahankan efektivitas dalam
batas yang ditetapkan.
Terapi Efek terapi tidak berubah.
Toksikologi Tidak terjadi peningkatan toksisitas
yang bermakna.
Faktor-faktor yang Mempengaruhi
Stabilitas Produk
Tiap bahan di dalam suatu bentuk sediaan, baik yang
berkhasiat terapi aktif atau inaktif dapat mempengaruhi
stabilitas. Faktor lingkungan utama yang dapat
menurunkan stabilitas seperti paparan terhadap suhu yang
merugikan, cahaya, oksigen, karbon dioksida dan
kelembaban. Demikian juga faktor utama bentuk sediaan
yang mempengaruhi stabilitas obat seperti ukuran partikel
(terutama dalam emulsi dan suspensi), pH, komposisi
sistem pelarut (misalnya persentase air dan kepolaran),
kesesuaian antara anion dan kation, kekuatan ion larutan,
wadah utama, adanya bahan tambahan kimia spesifik,
ikatan molekular, difusi obat dan adanya bahan pengisi.
Dalam sediaan obat, reaksi-reaksi berikut biasanya
menyebabkan berkurangnya kandungan zat aktif dan
perubahan ini biasanya tidak tampak secara visual.
Hidrolisis Ester dan -laktam yaitu ikatan kimia yang
dapat terhidrolisis dengan adanya air. Sebagai contoh,
ester asetil dalam aspirin terhidrolisis menjadi asam asetat
dan asam salisilat pada kondisi lembab, namun pada
kondisi lingkungan kering hidrolisis ini dapat diabaikan.
Kecepatan hidrolisis aspirin meningkat dengan
meningkatnya tekanan uap air di lingkungan.
Ikatan amida juga terhidrolisis, walaupun pada
biasanya lebih lambat dibanding ester. Sebagai contoh,
prokain (suatu ester) akan terhidrolisis jika disterilkan
dalam autoklaf, namun prokainamida tidak. Ikatan amida
atau peptida dalam berbagai senyawa peptida dan protein
bervariasi dalam kelabilan untuk terhidrolisis.
Ikatan laktam dan azometin (atau imin) dalam
benzodiazepin juga labil terhadap hidrolisis. Pemicu atau
katalis proses hidrolisis yang utama yaitu pH dan zat
kimia tertentu (misalnya dekstrosa dan tembaga pada
hidrolisis ampisilin).
Epimerisasi Golongan tetrasiklin paling mudah
mengalami epimerisasi. Reaksi ini terjadi dengan cepat
jika obat terlarut diberi suasana pH lebih dari 3 dan
menghasilkan penyusunan ulang sterik pada golongan
dimetilamino. Epitetrasiklin yaitu epimer tetrasiklin,
hanya sedikit atau tidak memiliki aktivitas antibakteri.
Dekarboksilasi Beberapa asam karboksilat yang larut
seperti asam p-aminosalisilat, kehilangan karbondioksida
dari gugus karboksilnya jika dipanaskan. Reaksi ini
mengurangi kekuatan farmakologi.
Dekarboksilasi -keto dapat terjadi pada beberapa
antibiotik padat yang memiliki gugus karbonil pada
-karbon dari asam karboksilat atau anion karboksilat.
Dekarboksilasi semacam ini terjadi pada antibiotik:
natrium karbenisilin, asam bebas karbenisilin, natrium
tikarsilin dan asam bebas tikarsilin.
Dehidrasi Dehidrasi tetrasiklin yang dikatalisasi
dengan asam membentuk epianhidrotetrasiklin, suatu
produk yang kekurangan aktivitas antibakteri dan
menyebabkan toksisitas.
Oksidasi Struktur molekul yang mudah teroksidasi
yaitu yang memiliki gugus hidroksil yang terikat
langsung pada cincin aromatik (contohnya turunan fenol
seperti katekolamin dan morfin), diena terkonjugasi
(seperti vitamin A dan asam lemak bebas tak jenuh),
cincin aromatik heterosiklik, turunan nitroso dan nitrit,
serta aldehid (contohnya perasa). Hasil oksidasi biasanya
kekurangan aktivitas terapi. Contoh identifikasi terjadinya
oksidasi secara visual yaitu perubahan warna epinefrin
dari tidak berwarna menjadi kekuningan yang mungkin
tidak terlihat pada beberapa pengenceran atau dengan
beberapa mata.
Oksidasi dikatalisasi dengan nilai pH yang lebih tinggi
dari nilai pH optimum, ion logam berat polivalen
(contohnya besi dan tembaga) dan paparan terhadap
oksigen dan cahaya UV. Dua terakhir penyebab oksidasi
membenarkan pemakaian zat kimia antioksidan, gas
nitrogen yang dialirkan pada saat pengisian ampul dan
vial atau wadah /pengemas yang tidak tembus cahaya dan
gelas bening coklat atau wadah plastik.
Dekomposisi fotokimia Paparan cahaya UV dapat
menyebabkan oksidasi (fotooksidasi) dan fotolisis pada
ikatan kovalen. Nifedipin, nitroprussida, riboflavin dan
fenotiazin sangat labil terhadap fotooksidasi. Pada
senyawa yang rentan, energi fotokimia menghasilkan
radikal bebas antara yang dapat mengekalkan reaksi
berantai.
Kekuatan ion Efek konsentrasi total dari elektrolit
terlarut terhadap kecepatan reaksi hidrolisis berasal dari
pengaruh kekuatan ion pada daya tarik antar ion. Pada
biasanya kecepatan hidrolisis yang konstan merupakan
perbandingan kekuatan ion dengan ion yang berlawanan
muatan (contohnya, kation obat dan anion pengisi) dan
secara langsung sebanding dengan kekuatan ion. Reaksi
yang menghasilkan ion yang bermuatan berlawanan
dengan obat aslinya sebab peningkatan kekuatan ion,
dapat meningkatkan kecepatan hidrolisis. Kekuatan ion
garam organik yang tinggi dapat juga mengurangi
kelarutan beberapa obat lainnya.
Efek pH Degradasi banyak obat dalam larutan
meningkat atau menurun secara eksponensial ketika pH
menurun atau meningkat melampaui rentang nilai pH
spesifik. Tingkat pH yang tidak tepat dengan terkena
kenaikan suhu merupakan faktor yang banyak
menyebabkan obat kehilangan efek klinik yang
- 1646 -
bermakna, disebabkan oleh reaksi hidrolisis dan oksidasi.
Sebagai contoh, larutan atau suspensi obat, mungkin
stabil selama beberapa hari, minggu, bahkan tahun dalam
bentuk formulasi aslinya, namun jika dicampur dengan
cairan lain yang mengubah pH, akan terdegradasi dalam
beberapa menit atau hari. Dengan perubahan pH
walaupun hanya 1 unit (misalnya dari 4 menjadi 3 atau
dari 8 menjadi 9) dapat menurunkan stabilitas obat
dengan faktor 10 atau lebih.
Suatu sistem dapar pH, biasanya asam atau basa
lemah dan garamnya, merupakan bahan pengisi yang
biasa dipakai dalam sediaan cairan untuk
mempertahankan pH pada suatu rentang yang akan
meminimalkan kecepatan degradasi obat. pH larutan obat
dapat juga diatur atau didapar untuk mencapai kelarutan
obat. Sebagai contoh, pH yang berkaitan dengan pKa
akan mengontrol fraksi terionisasi yang biasanya lebih
larut dan jenis non ionik yang kurang larut dari suatu
senyawa organik yang bersifat elektrolit lemah.
Pengaruh pH pada stabilitas fisik sistem dua tahap ,
terutama emulsi, juga penting. Sebagai contoh, emulsi
lemak intravena yang stabil dengan adanya pH asam.
Kompatibilitas (ketercampuran) antar ion (IonN+-
IonN-) Kompatibilitas atau kelarutan ion-ion berlawanan
muatan terutama tergantung pada jumlah muatan per ion
dan ukuran molekul ion. Pada biasanya ion polivalen
yang berlawanan muatan akan menjadi lebih tidak
tercampur. Jadi suatu ketidaktercampuran lebih mudah
terjadi pada penambahan ion yang banyak dengan muatan
yang berlawanan dengan obat.
Kestabilan keadaan padat Reaksi-reaksi relatif
lambat pada keadaan padat. Jadi, stabilitas obat pada
keadaan padat jarang diperhatikan pada pembuatan obat.
Kecepatan degradasi zat padat kering biasanya
ditunjukkan dengan kurva kinetik ordo 1 atau kurva
sigmoid. Oleh sebab itu, obat-obat padat dengan suhu
lebur lebih rendah sebaiknya tidak dikombinasi dengan
senyawa kimia lain yang dapat membentuk campuran
eutektik.
Pada keadaan lembab, dekomposisi obat padat dapat
mengubah kinetik kimia orde 0 sebab kecepatan
dikontrol oleh fraksi obat yang relatif kecil yang ada
dalam suatu larutan jenuh, berada pada permukaan
produk ruahan obat padat (biasanya tidak kelihatan).
Suhu Pada biasanya kecepatan reaksi kimia akan
meningkat secara eksponensial pada setiap kenaikan suhu
10º. Hubungan ini dapat diamati pada hampir semua
reaksi hidrolisis obat dan beberapa reaksi oksidasi obat.
Faktor aktual dari peningkatan kecepatan tergantung pada
energi aktivasi dari reaksi tertentu. Energi aktivasi yaitu
suatu fungsi dari ikatan reaktif spesifik dan formulasi
obat (misalnya pelarut, pH, bahan tambahan). Sebagai
contoh, obat dapat terhidrolisis jika mengalami
peningkatan suhu 20º, seperti dari dingin menjadi suhu
ruang yang terkontrol (Lihat Persyaratan dan Ketentuan
Umum). “Shelf life” obat pada suhu ruang terkontrol
menurun ¼ sampai 1/25 dari “shelf life” nya pada
keadaan suhu lemari pendingin.
Apoteker harus waspada bahwa suhu dingin yang tidak
tepat dapat menimbulkan kerusakan. Sebagai contoh,
lemari pendingin dapat menyebabkan viskositas yang
ekstrim pada beberapa obat cair dan menyebabkan super
saturasi pada yang lain. Pembekuan dapat memecah atau
menyebabkan peningkatan ukuran tetesan suatu emulsi;
juga dapat mendenaturasi protein; dan dalam masalah yang
jarang terjadi dapat menyebabkan terbentuknya keadaan
polimorfis yang kurang larut pada beberapa obat.
Penelitian Stabilitas dalam Pembuatan Obat
Cakupan dan rancangan penelitian stabilitas bervariasi
tergantung pada produk dan pabrik yang bersangkutan.
biasanya formulator suatu produk pertama-tama
menentukan pengaruh suhu, cahaya, udara, pH,
kelembaban, sesepora logam dan bahan pengisi atau
pelarut yang biasa dipakai pada zat aktif. Dari
informasi ini, satu atau lebih formula suatu sediaan
dibuat, dikemas dalam wadah yang sesuai dan disimpan
dalam berbagai kondisi lingkungan yang berbeda, baik
normal maupun tidak. Pada interval waktu tertentu,
produk contoh ditetapkan potensinya memakai
metode yang menampilkan stabilitas, mengamati
perubahan fisik jika memungkinkan, diuji sterilitas dan
atau resistensi terhadap pertumbuhan mikroba serta
toksisitas dan ketersediaan hayati. Penelitian seperti ini
digabung dengan hasil uji klinik dan toksikologi,
memungkinkan pabrik untuk memilih formulasi dan
wadah yang optimum serta menetapkan kondisi
penyimpanan yang dianjurkan dan tanggal kedaluwarsa
untuk tiap bentuk sediaan dalam kemasannya.
Tanggung Jawab Apoteker
Apoteker membantu menjamin bahwa obat di bawah
pengawasannya memenuhi kriteria stabilitas yang dapat
diterima dengan: (1) Menyerahkan lebih dahulu obat
yang paling lama disimpan dan memperhatikan waktu
kedaluwarsa obat; (2) Menyimpan obat pada kondisi
lingkungan seperti tertera pada masing-masing monografi
dan atau pada etiket; (3) Mengamati produk terhadap
terjadinya ketidakstabilan; (4) Membuat dan memberi
etiket dengan benar pada produk yang dikemas kembali,
diencerkan atau dicampur dengan produk lain; (5)
memberi obat dalam wadah yang sesuai dengan tutup
yang sesuai; (6) memberi informasi dan pengetahuan
pada pasien tentang cara penyimpanan dan pemakaian
obat yang benar termasuk pengaturan resep yang sudah
lama.
Perputaran persediaan dan pengamatan tanggal
kedaluwarsa Perputaran persediaan yang benar
diperlukan untuk meyakinkan pemberian obat yang
sesuai. Obat yang jarang diberikan harus dimonitor
dengan ketat sesampai obat yang telah disimpan lama
perlu mendapat perhatian khusus, terutama berkaitan
dengan tanggal kedaluwarsa. Pabrik dapat menjamin
mutu obat hanya sampai pada tanggal kedaluwarsa yang
- 1647 -
ditentukan bila obat disimpan dalam wadah asli pada
kondisi penyimpanan yang dianjurkan.
Penyimpanan pada kondisi lingkungan yang di-
anjurkan biasanya kondisi penyimpanan yang
dianjurkan tertera pada etiket, yang harus diikuti dengan
saksama. Termasuk rentang suhu atau kondisi tempat
penyimpanan tertentu (misalnya lemari pendingin atau
suhu ruang dengan suhu terkendali) seperti tertera pada
Ketentuan Umum. Instruksi tambahan seperti cara
melindungi produk dari cahaya juga harus diikuti dengan
saksama. Bila suatu produk harus terlindung dari cahaya
dan ditempatkan dalam wadah yang jernih dan tembus
cahaya dengan penutup bagian luar buram, penutup
ini tidak boleh dibuka atau dibuang sampai semua
isinya dipakai . Jika tidak ada instruksi khusus, produk
harus disimpan dalam suhu ruang yang terkendali
seperti tertera pada Suhu Penyimpanan dalam Ketentuan
Umum. Produk harus disimpan jauh dari lokasi yang
dapat menimbulkan panas, dingin berlebih atau
bervariasi, atau cahaya yang kuat, seperti dekat dengan
pipa pemanas atau cahaya fluoresens.
Mengamati produk terhadap terjadinya
ketidakstabilan Hilangnya potensi biasanya disebabkan
oleh perubahan kimia; reaksi yang paling umum yaitu
hidrolisis, oksidasi-reduksi dan fotolisis. Perubahan
kimia juga dapat terjadi melalui interaksi antara bahan-
bahan dalam suatu produk atau jarang antara produk
dengan wadah. Hilangnya potensi zat aktif dapat
diakibatkan oleh difusi obat ke dalam atau
kombinasinya dengan, permukaan sistem penutupan
wadah. Bertambahnya potensi biasanya disebabkan
oleh penguapan pelarut atau perembesan bahan-bahan
dari sistem penutupan wadah.
Potensi kimia zat aktif harus tetap berada dalam batas
yang tertera dalam monografi. Potensi ditetapkan
memakai procedure penetapan kadar yang dapat
membedakan molekul utuh dan hasil urainya. Data
stabilitas kimia harus disediakan oleh pabrik. Walaupun
degradasi kimia biasanya tidak dapat dideteksi oleh
Apoteker, degradasi kimia berlebihan kadang-kadang
disertai dengan perubahan fisika yang dapat diamati.
Selain itu, beberapa perubahan fisika tidak harus
berkaitan dengan potensi kimia, seperti perubahan
warna dan bau atau terbentuknya endapan atau
timbulnya kekeruhan larutan, dapat merupakan petunjuk
bagi Apoteker terhadap kemungkinan masalah stabilitas.
Harus diasumsikan bahwa produk yang mengalami
perubahan fisik yang tidak tertera pada etiket mungkin
juga mengalami perubahan kimia, dan produk seperti itu
jangan diserahkan. Pertumbuhan mikroba yang
berlebihan dan atau kontaminasi juga dapat terjadi
seperti halnya perubahan fisik. Perubahan besar dalam
karakteristik fisik seperti warna atau bau yaitu tanda
ketidakstabilan setiap produk apapun. Tanda fisik lain
yang umum dari kerusakan sediaan diuraikan di bawah
ini.
SEDIAAN PADAT Banyak sediaan padat dibuat
untuk disimpan pada kondisi kelembaban rendah.
Sediaan seperti ini memerlukan perlindungan terhadap
air dari lingkungannya, sebab itu harus disimpan dalam
wadah tertutup rapat seperti tertera pada Wadah dalam
Ketentuan Umum atau dalam wadah yang disediakan
oleh pabrik. Timbulnya kabut atau tetesan cairan atau
penggumpalan produk di dalam wadah menampilkan
kondisi yang tidak benar. Adanya zat pengering di
dalam wadah dari pabrik menandakan perlunya
perhatian khusus dalam pemberian obat. Beberapa hasil
urai, misalnya asam salisilat dari aspirin dapat
menyublim dan membentuk hablur pada bagian luar
sediaan atau pada dinding wadah.
Kapsul gelatin keras dan lunak Oleh sebab
formulasi kapsul diisikan ke dalam cangkang kapsul
gelatin, perubahan besar dalam penampilan fisik atau
konsistensi, termasuk pengerasan atau pelunakan
cangkang merupakan tanda utama dari ketidakstabilan.
Bukti adanya pelepasan gas seperti menggelembungnya
petutup kertas yaitu tanda lain dari ketidakstabilan.
Tablet tidak bersalut Ketidakstabilan fisik pada tablet
tidak bersalut ditunjukkan oleh serbuk berlebih dan atau
kepingan tablet (yaitu kerusakan oleh rapuhnya) tablet
pada dasar wadah (berasal dari tablet yang terkelupas,
pecah atau hancur); retak atau sumbing pada permukaan
tablet, mengembang, berbintik-bintik, berubah warna,
tablet saling berlekatan atau timbulnya hablur yang
bukan bagian dari tablet pada dinding wadah atau pada
tablet.
Tablet bersalut Ketidakstabilan fisik pada tablet
bersalut ditunjukkan oleh retak, berbintik-bintik atau
kusamnya penyalut dan menggumpalnya tablet.
Serbuk kering dan granul Serbuk kering dan granul
yang tidak ditujukan untuk dikonstitusikan dalam
bentuk cair, di dalam wadah aslinya dapat membentuk
massa yang keras atau berubah warna dan dapat
mengakibatkan sediaan tidak dapat diterima.
Serbuk dan granul yang dimaksudkan untuk
dikonstitusikan dalam Larutan atau Suspensi Serbuk
kering atau granul yang ditujukan untuk dikonstitusikan
dalam larutan atau suspensi memerlukan perhatian
khusus. biasanya bentuk seperti ini yaitu antibiotik
atau vitamin yang sangat peka terhadap lembab. sebab
selalu diberikan dalam wadah aslinya, biasanya tidak
terkontaminasi oleh lembab. namun timbulnya
penggumpalan yang tidak umum memerlukan evaluasi
hati-hati, dan timbulnya kabut atau tetesan cairan dalam
wadah membuat sediaan tidak baik untuk dipakai .
Adanya bau tidak enak juga merupakan petunjuk
ketidakstabilan.
Tablet efervesen, granul dan serbuk Produk efervesen
sangat peka terhadap lembab. Pembengkakan massa atau
bertambahnya tekanan gas yang merupakan tanda khas
dari ketidakstabilan, menampilkan bahwa kerja beberapa
efervesen telah terjadi lebih cepat.
SEDIAAN CAIR Yang menjadi perhatian utama
berkaitan dengan bentuk sediaan cair yaitu
- 1648 -
homogenitas dan bebas dari kontaminasi dan
pertumbuhan mikroba berlebih. Ketidakstabilan dapat
ditunjukkan oleh kekeruhan atau endapan dalam larutan,
pecahnya emulsi, gumpalan dalam suspensi yang tidak
dapat disuspensikan kembali atau perubahan
organoleptik. Pertumbuhan mikroba dapat disertai
dengan perubahan warna, kekeruhan atau pembentukan
gas.
Larutan, eliksir dan sirup Endapan dan adanya
mikroba atau pembentukan gas kimia merupakan dua
tanda utama ketidakstabilan.
Emulsi Pecahnya emulsi, yaitu terpisahnya tahap
minyak yang tidak mudah terdispersi, merupakan tanda
karakteristik ketidakstabilan, namun jangan keliru dengan
pembentukan krim yang merupakan pemisahan dari tahap
minyak yang mudah didispersikah kembali dan
merupakan peristiwa yang umum pada emulsi yang
stabil.
Suspensi Gumpalan tahap padat yang tidak dapat
disuspensikan kembali dengan pengocokan biasa yaitu
petunjuk utama ketidakstabilan dalam suspensi.
Timbulnya partikel yang cukup besar dapat diartikan
telah terjadi pembentukan hablur yang berlebih.
Tingtur dan ekstrak cair Tingtur, ekstrak cair dan
sediaan sejenis biasanya berwarna gelap sebab pekat
dan harus diperiksa dengan cermat terhadap timbulnya
endapan.
Cairan steril Mempertahankan sterilitas cairan steril
yaitu sangat penting. Timbulnya kontaminasi mikroba
dalam cairan steril biasanya tidak dapat dideteksi secara
visual, namun setiap perubahan warna, kekeruhan, selaput
pada permukaan, bahan partikulat atau flokulan atau
pembentukan gas yang samar merupakan alasan yang
cukup untuk mencurigai adanya kontaminasi. Kejernihan
larutan steril yang ditujukan untuk pemakaian optalmik
atau parenteral yaitu hal yang sangat penting.
Kerusakan segel yang utuh pada produk harus dicurigai.
SEMISOLIDA (KRIM, SALEP DAN
SUPOSITORIA) Untuk krim, salep dan supositoria,
petunjuk utama ketidakstabilan yang sering ditemukan
yaitu perubahan warna atau perubahan dalam
konsistensi atau bau.
Krim Berbeda dengan salep, krim biasanya yaitu
emulsi yang mengandung air dan minyak. Petunjuk
ketidakstabilan dalam krim yaitu pecahnya emulsi,
pembentukan hablur, penciutan sebab penguapan air
dan kontaminasi mikroba yang besar.
Salep Tanda umum dari ketidakstabilan dalam salep
yaitu perubahan dalam konsistensi dan pemisahan
beberapa besar cairan dan pembentukan granul atau
butiran kecil.
Suppositoria Pelunakan berlebihan yaitu petunjuk
utama ketidakstabilan suppositoria, walaupun beberapa
suppositoria dapat mengering dan mengeras atau
mengerut. Adanya bercak minyak pada bahan pengemas
merupakan peringatan bagi Apoteker untuk memeriksa
masing-masing suppositoria lebih ketat dengan membuka
setiap pengemas bila diperlukan. Sebagai aturan umum
(walaupun ada pengecualian), suppositoria harus
disimpan dalam lemari pendingin (seperti tertera pada
Suhu Penyimpanan dalam Ketentuan Umum).
Perlakuan yang benar dari produk yang
mendapatkan penanganan tambahan Dalam
pengemasan kembali, pengenceran atau pencampuran
suatu produk dengan produk yang lain, Apoteker harus
dapat bertanggungjawab untuk kestabilan produk ini.
PENGEMASAN KEMBALI Pada biasanya , penge-
masan kembali tidak dianjurkan. namun jika pengemasan
kembali diperlukan, pabrik sebaiknya dihubungi
berkaitan dengan masalah-masalah yang mungkin terjadi.
Dalam membuat obat menurut resep dokter, penting
untuk memakai wadah yang sesuai. Kondisi
penyimpanan yang tepat dan jika memungkinkan tanggal
kedaluwarsa sebaiknya tertera pada etiket wadah. Wadah
kemasan tunggal memerlukan perhatian, pertimbangan
dan pengawasan ketat mengenai pedoman berikut ini:
(1) pakailah bahan pengemas yang sesuai; (2) Jika data
Stabilitas pada kemasan baru tidak ada, kemas kembali
pada waktu tertentu hanya untuk persediaan secukupnya
untuk waktu yang terbatas; (3) Cantumkan pada etiket
dosis tunggal, nomor bets dan tanggal kedaluwarsa yang
sesuai; (4) Bila produk steril dikemas kembali dari vial
dosis ganda ke dalam alat suntik dosis tunggal
(disposibel), sisanya harus dibuang jika tidak dipakai
dalam 24 jam, kecuali jika ada data yang menunjang
untuk penyimpanan lebih lama; (5) Jika beberapa produk
dikemas terlebih dahulu untuk pemakaian segera,
simpan catatan pengemasan kembali yang menampilkan
nama pabrik, nomor bets, tanggal dan identitas orang
yang bertanggung jawab terhadap pengemasan kembali
dan pemeriksaan kembali; (6) Jika diperlukan penutupan
yang aman, pakailah sistem penutup wadah yang
dipastikan dapat memenuhi aturan baku yang resmi untuk
penyimpanan.
PENGENCERAN ATAU PENCAMPURAN Jika
suatu produk diencerkan atau jika dua produk dicampur,
Apoteker sebaiknya mematuhi procedure profesional dan
ilmiah. Sebagai contoh: tingtur seperti belladon dan
tingtur digitalis mengandung etanol kadar tinggi untuk
melarutkan zat aktifnya, dapat membentuk endapan jika
.jpg)
