Penyakit kardiovaskuler (PKV) merupakan
pemicu morbiditas dan mortalitas utama
baik pada laki-laki maupun wanita di seluruh
dunia, termasuk Indonesia.1,2 sebab itu, PKV
merupakan suatu masalah kesehatan global, dengan
beban utama pada negara sedang berkembang.3
Angka mortalitas PKV pada negara dengan low
income (low income artinya berpenghasilan US$825
atau kurang per kapita, dan middle income (di antara
low and high income) berkisar 80%.5 Pengetahuan
mengenai faktor-faktor risiko penyakit jantung
koroner (PJK) diperoleh dari negara dengan high
income $10.066 atau lebih per kapita per tahun).1,5
Sebagai negara dengan income tertinggi di dunia,
penyakit jantung koroner merupakan pemicu
sepertiga kematian pada tahun 60-an di Amerika
Serikat, sedang tahun 90-an angka kematian ini
telah menurun hampir 50% dari tingkat
sebelumnya.6 Hal ini berarti pencegahan dan
pengobatan yang efektif dalam menurunkan PJK
harus didasarkan pada pengetahuan berbagai faktor
risiko penyakit kardiovaskuler. Indonesia termasuk
negara dengan middle income, atau negara
berkembang, dengan income sekitar US$3.533 per
kapita tahun 2014, berdasar data IMF yang
dikeluarkan tahun 2015.
Studi epidemiologik berhasil mengemukakan
beberapa faktor risiko utama yang memicu
perkembangan aterosklerotik PKV dan penelitian
klinis acak juga telah memaparkan manfaat dalam
mengurangi tingkat faktor risiko.1 Penelitian
Framingham (Framingham Heart Study) pertama
kali memelopori penelitian epidemiologik PKV
sejak tahun 1948 dengan merekrut 5.209 orang di
kota Framingham, Massachusetts, Amerika Serikat.8
Studi Framingham dirancang khusus untuk meneliti
insiden penyakit kardiovaskuler dan faktor-faktor
yang berhubungan dengan perkembangannya.9
Hasil penelitian ini membuka tabir 4 faktor
risiko utama PKV yakni hipertensi,
hiperkolesterolemia, hipertrofi ventrikel kiri dan
diabetes melitus.9 Studi Framingham selanjutnya
mendapatkan 7 faktor risiko konvensional utama 10
yaitu usia, jenis kelamin, tekanan darah, kolesterol
total dan HDL, merokok, intoleransi glukosa, dan
left ventricular hypertrophy (LVH). 11 berdasar
faktor-faktor risiko ini, dikembangkan algoritma
berisi beberapa skor prediksi penyakit
kardiovaskuler dari akumulasi faktor-faktor risiko
ini , dikenal sebagai Framingham Risk Score
(FRS) atau skor risiko Framingham,12 yang
mengestimasi risiko mendapat PKV selama 10 tahun
13 dan akhir-akhir ini estimasi risiko dilakukan
selama 30 tahun.8, 14, 15 Estimasi jangka pendek
kejadian sindroma koroner akut (ACS, acute
coronary syndrome) dan kematian mendadak
(sudden cardiac death) dalam penilaian 1 tahun
memerlukan faktor risiko baru, berupa beberapa
biomarker seperti brain natriuretic protein (BNP),
bone morphogenic protein (BMP), transforming
growth factor-E (TGF-E) dan neuroprotein D1.16
Faktor-faktor risiko konvensional PKV menjadi
target pengobatan untuk mengurangi risiko kejadian
kardiovaskuler jangka panjang.17 Untuk mengetahui
manfaat penurunan faktor risiko yang berhubungan
dengan kejadian PKV, maka timbul berbagai
pertanyaan, seberapa besar peran masing-masing
faktor risiko dalam memicu penyakit
kardiovaskuler ? Bagaimana gambaran penurunan
faktor risiko terhadap penurunan angka mortalitas
PKV ? Faktor risiko mana yang paling berpengaruh
terhadap penurunan angka mortalitas ?
Berbagai studi melaporkan bahwa stem cell,
dalam hal ini endothelial progenitor cells (EPCs),
suatu adult stem cell berperan penting dalam proses
penyembuhan pembuluh darah akibat iskemia dan
aterosklerosis.18 Bagaimana hubungan jumlah dan
daya migrasi stem cell atau endothelial progenitor
cell di dalam darah terhadap faktor risiko PKV ?
Bagaimana pula hubungan antara EPC dengan
proses aterosklerosis, yang mendasari kejadian
PKV? Untuk itu, bab ini akan memaparkan hasil
studi klinis tentang faktor-faktor risiko yang
berkaitan dengan penyakit kardiovaskuler dan
hubungannya dengan EPC serta peran EPC dalam
sirkulasi terhadap sistem kardiovaskuler.
HUBUNGAN ANTARA FAKTOR RISIKO
DENGAN PENYAKIT KARDIOVASKULER
Studi kasus kontrol terbesar sampai sekarang,
dikenal sebagai studi INTERHEART, dimuat di
Lancet 2004, merupakan suatu studi amat
representatif dari populasi dengan infark miokard.
Studi ini merekrut 15.152 kasus dan 14.820 kontrol
dari 262 pusat medis di 52 negara, dari seluruh
populasi yang tinggal di 5 benua meliputi : Asia,
Eropa, Timur Tengah, Afrika, Australia, Amerika
Utara, dan Amerika Selatan. Penelitian ini
memfokuskan pada hubungan sembilan faktor risiko
dengan kejadian infark miokard, yaitu merokok,
lipid, hipertensi, diabetes, obesitas, diet, aktivitas
fisik, alkohol, dan faktor psikososial. Hasil studi
ini mendapatkan bahwa kesembilan faktor risiko
ini berhubungan dengan 90% population
attributable risk (PAR) pada laki-laki dan 94%
pada wanita,5 yang berarti bahwa lebih dari 90%
proporsi infark miokard disebabkan oleh faktor-
faktor risiko ini . sedang lima faktor
risiko berikut berasosiasi dengan 80% PAR ; rasio
apolipoprotein B dan A >(rasio kolesterol LDL
dan HDL (odds rato 3.25)@, merokok (2.87),
diabetes (2.37), riwayat hipertensi (1.91) dan
obesitas abdomen diukur dari rasio pinggang-
panggul (1.12) (Gambar 1).5 Rasio ini
berhubungan lebih kuat terhadap infark miokard
daripada indeks massa tubuh. Faktor risiko
obesitas abdomen dan stres berhubungan dengan
kejadian infark miokard.
Gambar 1. Risiko infark miokard akut dan hubungannya dengan faktor risiko.
Smk = smoking. DM=diabetes mellitus. HTN=hypertension. Obes=abdominal obesity. PS=psychosocial. RF=risk
factors. Odds ratios didasarkan pada merokok sekarang vs tidak pernah, tertil atas vs bawah untuk obesitas abdomen, dan
kuintil atas dan bawah untuk ApoB/ApoA1. Jika ketiga risiko digantikan dengan merokok sekarang atau sebelumnya, dua
tertil atas untuk obesitas abdomen dan empat kuintil atas untuk ApoB/ApoA1, maka odds ratio kombinasi faktor risiko
adalah 129.20 (99% CI 90·24–184·99).
Faktor proteksi meliputi komsumsi buah-
buahan dan sayur-sayuran setiap hari (odds ratio
0.70), aktivitas fisik teratur (0.86), dan alkohol
moderat (0.91), dengan nilai p< 0.0001 (kecuali
alkohol dengan p=0.03) dalam perbandingan tertil
tertinggi dan terendah. Dengan konsumsi buah-
buahan, sayur-sayuran dan tidak merokok dapat
mengurangi risiko relatif infark miokard sampai
80%.5 Meskipun faktor-faktor ini diamati untuk
infark miokard, secara logika semua faktor risiko
juga berlaku sama untuk angina stabil. Dalam
praktek klinis, mungkin ditemukan sedikit faktor
risiko mendasari kejadian PKV, hal ini menunjukkan
bahwa perubahan genetik dalam enzim turut
mengatur inflamasi dan stres oksidatif.19 Hal ini
sesuai dengan hasil INTERHEART bahwa riwayat
keluarga dengan infark miokard memiliki odds ratio
1,5 kali lipat dan meningkatkan nilai PAR dari
sembilan faktor risiko menjadi 91%. 5
HUBUNGAN FAKTOR RISIKO DENGAN
MORTALITAS KARDIOVASKULER
Satu penelitian menilai sebanyak 60.343 laki-laki
hipertensi dengan atau tanpa faktor risiko tambahan
(FRT) dibandingkan dengan 29.640 subjek
normotensif, dilaksanakan di Centre d’Investigations
Préventives et Cliniques, Perancis dari 1978 sampai
1988. Penelitian mortalitas kardiovaskuler dilakukan
secara prospektif selama 14 tahun. Faktor risiko
tambahan berupa kolesterol total 2,5 g/L, riwayat
diabetes, merokok, indek massa tubuh > 28 kg/m2,
dan denyut jantung > 80 x/menit. Hasil penelitian
menunjukkan bahwa pada kelompok muda (< 55
tahun), probabilitas PKV antara isolated
hypertension dengan subjek normotensif tidak jauh
berbeda. Angka mortalitas PKV meningkat secara
dramatis sampai 5 kali lipat dengan 1 sampai 2
faktor risiko tambahan (FRT), dan 15 kali lipat pada
kelompok dengan > 2 FRT (p < 0,001 vs subjek
normotensif) (Gambar 2, atas). 20
Angka mortalitas PKV pada subjek lebih tua (>
55 tahun), tiga kali lipat lebih tinggi pada kelompok
isolated hypertension dengan 1-2 FRT (p<0,001 vs
kelompok normotensif). Pada kelompok dengan >
2FRT, kematian akibat PKV menunjukkan
peningkatan 4,5 kali lipat dibandingkan dengan
kelompok normotensif (p< 0.001) (Gambar 2,
bawah). Subjek dengan isolated hypertension secara
signifikan mempunyai survival (harapan hidup)
lebih rendah daripada kelompok normotensif,
sedang subjek hipertensif dengan 1 atau 2 FRT
tidak menunjukkan penurunan survival lebih lanjut.
Hal ini berbeda dengan subjek hipertensif dengan >
2FRT (Gambar 2, bawah). 20
Gambar 2. Probabilitas survival untuk mortalitas PKV
pada laki-laki muda (atas) dan lebih tua (bawah) sesuai
dengan adanya hipertensi dan faktor risiko tambahan
(FRT). Nt, normotensif; Ht 0, subjek hipertensi tanpa
FRT; Ht 1-2, subjek hipertensif dengan 1 atau 2 FRT; dan
Ht≥ 3, subjek hipertensif dengan ≥ 3FRT.
HUBUNGAN PENURUNAN FAKTOR RISIKO
DENGAN KEJADIAN PENYAKIT
KARDIOVASKULER
HIPERTENSI
Uji klinis dengan terapi farmakologik telah
menunjukkan bahwa reduksi faktor risiko dapat
mengurangi risiko morbiditas dan mortalitas. 21
Dalam beberapa dekade terakhir, pengobatan dengan
obat antihipertensi, baik menggunakan diuretik,
ACE inhibitor, angiotensin receptor blocker (ARB),
E-blocker maupun calcium channel blocker, secara
efektif menurunkan tekanan darah pada beberapa
besar pasien, juga mengurangi angka morbiditas dan
mortalitas PKV. 22,23 Terapi dengan obat
antihipertensi terbukti mengurangi kejadian stroke
30-40%, infark miokard 20-25%, dan gagal jantung
>50%.24
Sejak dipublikasikan Studi VA (Veterans
Affairs) Cooperative pertama tahun 1967, maka
diuretik tiazid menjadi dasar pengobatan
antihipertensi pada sebagian besar penelitian
menggunakan kontrol plasebo dan terbukti terjadi
penurunan outcome PKV, termasuk stroke, PJK, dan
gagal jantung dengan penurunan tekanan darah.25,26
Penggunaan obat tiazid memberikan efek penurunan
tekanan darah dan mengurangi komplikasi
hipertensi. Studi Systolic Hypertension in the
Elderly (SHEP) mendapatkan bahwa pengobatan
isolated systolic hypertension dengan klortalidon
dengan dosis 12,5-25 mg /hari, mengurangi insiden
stroke fatal dan non fatal selama 5 tahun secara
signifikan sampai 36% (95% CI 18% - 50%),
penyakit jantung koroner sebesar 27% dan gagal
jantung kongestif 55% dibandingkan dengan
plasebo (p<0.0003), pada pasien berusia 60 tahun
atau lebih. Isolated systolic hypertension adalah
suatu kondisi kenaikan tekanan darah sistolik ≥
160mmHg dan dengan tekanan darah diastolik < 90
mmHg, merupakan suatu bentuk hipertensi yang
terjadi pada individu berusia lanjut dengan
peningkatan risiko kejadian PKV. 27 Tekanan darah
sistolik biasanya cenderung meningkat sedang
tekanan darah diastolik menurun pada usia di atas 50
tahun, sehingga isolated systolic hypertension
dominan terjadi (Gambar 3).28 Hal ini disebabkan
berkurangnya elastisitas dan compliance arteri besar
akibat faktor usia dan aterosklerosis akibat
akumulasi kalsium dan kolagen dan degradasi
elastin arteri. 28 Kondisi ini menyebabkan
peningkatan risiko penyakit kardiovaskuler dan renal
lebih besar akibat kenaikan tekanan darah sistolik
dibandingkan dengan tekanan darah diastolik.29
The Antihypertensive and Lipid Lowering to
Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) melibatkan
33.357 pasien hipertensi mengkonfirmasi manfaat
terapi tiazid.30 Tidak ada perbedaan outcome PKV
atau mortalitas antara klortalidon dengan ACEI
lisinopril atau CCB amlodipine. Malah insiden gagal
jantung lebih tinggi pada kelompok lisinopril dan
amlodipine daripada kelompok yang mendapat
klortalidon. Hasil metaanalisis melibatkan 147 uji
klinis acak tersamar menggunakan obat tiazid
dibandingkan dengan plasebo menunjukkan
penurunan kejadian gagal jantung sebesar (41-49%),
stroke (29038%), PJK (14-21%), dan kematian
akibat berbagai sebab (10-11%).29 Analisis ini
menunjukkan manfaat tiazid sama dengan obat
antihipertensi lainnya dalam mengurangi risiko
kejadian kardiovaskuler, pada semua golongan usia
dan jenis kelamin. 31,32,33
Gambar 3. Frekuensi hipertensi bergantung pada usia dan
subtipe.
Studi lain melibatkan golongan antihipertensi
seperti calcium channel blocker, ACE inhibitors,
dan angiotensin receptor blocker (ARB). Studi the
Hypertension Optimal Treatment (HOT)
membuktikan bahwa pencapaian level tekanan darah
optimal dan penggunaan lebih dari 1 jenis obat
antihipertensi diperlukan untuk mengurangi
komplikasi hipertensi. Penelitian acak ini merekrut >
18.000 laki-laki dan wanita berusia 50-80 tahun
dengan tekanan darah diastolik (100-115 mmHg)
untuk mencapai satu dari 3 target penurunan tekanan
darah diastolik: ≤90 mm Hg, ≤85 mm Hg, dan ≤80
mm Hg. Dengan menggunakan obat felodipine dosis
awal 5 mg (CCB) dan dosis ditingkatkan untuk
mencapai target penurunan tekanan darah dan
penambahan jenis obat antihipertensi jika diperlukan
selama 3.8 tahun, maka didapati bahwa kejadian
PKV terendah terjadi pada tekanan darah rata-rata
138.5/82.6 mm Hg. 34
Penelitian the Losartan Intervention For
Endpoint reduction in hypertension (LIFE), suatu
studi acak tersamar melibatkan 9193 subjek berusia
55-80 tahun dengan hipertensi dan left ventricular
hypertrophy (LVH), membandingkan losartan
(ARB) atau atenolol (E-blocker) selama 4 tahun
mendapatkan bahwa kelompok yang mendapat
regimen dasar losartan memberikan reduksi
mortalitas, infark miokard, dan stroke lebih besar
daripada regimen dasar atenolol untuk penurunan
tekanan darah yang sama. Reduksi ini lebih banyak
disebabkan penurunan kejadian stroke dengan
losartan. Efek proteksi losartan terhadap
Stem Cell Kardiovaskuler ,
kardiovaskuler disebabkan oleh penurunan tekanan
darah dan regresi terhadap LVH, sebab mengurangi
efek perburukan angiotensin II. 35
HIPERLIPIDEMIA
Satu metaanalisis melibatkan 58 uji klinis secara
acak menunjukkan bahwa penurunan kadar
kolesterol LDL baik dengan (fibrat, resin, niacin,
statin, atau perubahan diet), sebesar 1.0 mmol/L
berasosiasi dengan reduksi kejadian penyakit
jantung sebesar 11% pada tahun pertama, 24% pada
tahun kedua, 33% pada tahun ke 3-5, dan 36%
tahun berikutnya. Setelah beberapa tahun, reduksi
kolesterol LDL sebesar 1.8 mmol (70 mg/dL)
menurunkan kejadian kardiovaskuler sebesar 61%.36
Pencegahan Primer
Uji klinis untuk pencegahan primer dan sekunder
menggunakan statin menunjukkan reduksi
morbiditas dan mortalitas dari kejadian PKV.19
Penelitian pencegahan primer seperti studi The West
of Scotland Coronary Prevention Study
(WOSCOPS) 37 menunjukkan bahwa terapi dengan
pravastatin pada pasien dengan peningkatan
kolesterol total (rata-rata 272 mg/dL) tanpa riwayat
infark miokard secara efektif mengurangi risiko
infark miokard nonfatal dan kematian akibat PKV,
tanpa peningkatan kematian nonkardiovaskuler.
Penelitian The Air Force/Texas Coronary
Atherosclerosis Prevention Study
(AFCAPS/TexCAPS) juga menunjukkan bahwa
terapi dengan obat penurun kolesterol lovastatin 40
mg/hari secara signifikan mereduksi risiko kejadian
koroner pada subjek tanpa bukti klinis PKV. Studi in
merupakan uji statin skala besar merekrut 6605 laki-
laki (45-73 tahun) dan wanita (55-73 tahun). Kriteria
inklusi termasuk individu dengan kadar kolesterol
total (180-264mg/dL) dan kolesterol LDL (130-190
mg/dL) atau normal dan kadar HDL laki-laki (<
45mg/dL) dan wanita (47 mg/dL) atau di bawah
normal. Setelah kurang lebih 5 tahun pengobatan,
lovastatin mengurangi risiko kejadian koroner
pertama, yaitu infark miokard fatal dan nonfatal,
angina tidak stabil, atau kematian mendadak sebesar
37% dibandingkan dengan plasebo (p< 0.001 ; 95%
CI 21% to 50%).38
Pencegahan Sekunder
Studi Scandinavian Simvastatin Survival Study
(4S),39 merupakan uji pencegahan sekunder pertama
mengevaluasi manfaat pengobatan dengan
simvastatin. Risiko semua kematian menurun 30%
(p<0.001; 95% CI 15%-42%) dan risiko kematian
koroner menurun 42% (95% CI 27%- 54%) pada
kelompok mendapat simvastatin dibandingkan
dengan kelompok plasebo. 38 Uji the Cholesterol and
Recurrent Events (CARE) menentukan apakah
pasien pasca infark miokard dengan kadar kolesterol
rata-rata normal memberikan manfaat terapi dengan
obat penurun kolesterol pravastatin. Dengan inklusi
kadar kolesterol total rata-rata 209 mg/dL dan
kolesterol LDL 139 mg/dL dan diteliti selama 5
tahun menunjukkan bahwa terjadi reduksi insiden
infark miokard fatal dan nonfatal sebesar 24% pada
pasien mendapat pengobatan pravastatin
dibandingkan dengan plasebo (p< 0.003; 95% CI
9%-36%). Penelitian the Long-Term Intervention
with Pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)40
menggunakan terapi pravastatin pada pasien dengan
riwayat infark miokard atau angina tidak stabil
dengan kadar kolesterol total (155 sampai 271
mg/dL). Setelah follow-up kurang lebih 6 tahun,
maka pengobatan pravastatin dapat mengurangi
risiko relatif kematian akibat PKV sebesar 31% (p<
0.001; 95% CI 12% -35%) dan mortalitas rata-rata
sebesar 22% (p< 0.001; 95% CI 13%-31%)
dibandingkan dengan kelompok plasebo.41
Pencegahan Primer/ Sekunder
Setelah memperoleh bukti nyata bahwa pengobatan
dengan statin memberikan manfaat terhadap reduksi
morbiditas dan mortalitas kejadian PKV untuk
pencegahan primer dan sekunder, maka
dilaksanakan studi the Heart Protection Study (HPS)
yang lebih representatif terhadap “kenyataan dalam
praktek” untuk populasi umum. Studi ini merekrut
pasien berusia lanjut, wanita, dan pasien dengan
hipertensi, diabetes melitus, atau aterosklerosis
perifer. Selain itu, penelitian ini juga merekrut
pasien dengan atau tanpa PKV, sehingga studi ini
boleh dikatakan sebagai uji kombinasi primer dan
sekunder. Hasil HPS menunjukkan bahwa
pengobatan dengan simvastatin selama 5 tahun
terhadap > 20.000 pasien secara signifikan
menurunkan mortalitas (end point primer) sebesar
13% (p< 0.0003; 95% CI 6% -19%) dan kematian
vaskuler sebesar 17% (p< 0.0001, 95% CI 9% -
25%). Yang menarik dalam studi ini adalah bahwa
terapi dengan obat penurun kolesterol ini dapat
mengurangi kejadian risiko kardiovaskuler sebesar
25% pada kadar baseline kolesterol LDL < 116
mg/dL. Sehingga menghasilkan suatu hipotesis
bahwa kadar kolesterol “semakin rendah semakin
baik.”
Studi ASCOT mempunyai 2 tujuan utama :
pertama, menilai apakah terapi kombinasi obat
antihipertensi baru (amlodipin plus ACE
perindopril jika diperlukan untuk mencapai target
penurunan tekanan darah) dapat mengurangi PKV
(infark miokard nonfatal dan fatal) daripada terapi
kombinasi tradisional (atenolol) dengan diuretik
(bendroflumetiazid) jika diperlukan dan kedua
adalah menilai apakah penambahan atorvastatin
pada kombinasi ini dapat memberikan manfaat
lebih besar pada pasien subgrup dengan kadar
kolesterol normal atau sedikit meningkat ( ≤ 251
mg/dL). Pasien yang direkrut mempunyai paling
sedikit 3 faktor risiko, seperti merokok, LVH,
diabetes tipe 2, atau penyakit vaskuler perifer).
43,44
Dari jumlah 19.342 pasien yang diacak
mendapat terapi antihipertensi pada studi ASCOT,
sebanyak 10.305 pasien dievaluasi lebih lanjut
sebagai kelompok mendapat obat penurun kolesterol
dan difollow-up untuk mendapatkan atorvastatin 10
mg/hari atau plasebo dalam studi ASCOT-LL (the
Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial– Lipid
Lowering Arm). 45 Setelah 3,3 tahun, end point
primer berupa infark miokard nonfatal, termasuk
silent myocardial infarction, dan PKV fatal secara
signifikan lebih rendah pada kelompok mendapat
atorvastatin dibandingkan dengan kelompok plasebo
(RR 36%, p<0.0005, 95% CI 17%-50%). Penurunan
end point primer sebesar 36% ini juga diamati pada
beberapa end point sekunder termasuk kejadian
kardiovaskuler total, prosedur revaskularisasi,
kejadian koroner total dan infark miokard nonfatal
(termasuk silent infark miokard) dan stroke fatal and
nonfatal. Atorvastatin menyebabkan reduksi RR
sebesar 27% (p< 0.024, 95% CI 4%-44%) pada
stroke nonfatal dan fatal.45
Studi Greek Atorvastatin and Coronary Heart
Disease Evaluation (GREACE) baru-baru ini di
muat di Lancet menilai keamanan pemberian statin
jangka panjang pada pasien penyakit jantung
koroner dengan usia <75 tahun dengan melibatkan
437 pasien dengan gangguan fungsi hati moderat
(kadar alanine aminotransferase atau aspartate
aminotransferase kurang dari tiga kali batas atas)
akibat non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD).
Hasil menunjukkan bahwa dari 227 pasien yang
mendapat statin (atorvastatin 24 mg/hari) selama 3
tahun menunjukkan perbaikan fungsi hati
(p<0.0001) sedang 210 pasien yang tidak
mendapat statin menunjukkan peningkatan enzim
hati. Kejadian kardiovaskuler terjadi pada 22 (10%)
pada 227 pasien dengan gangguan fungsi hati dan 63
orang (30%) pada 210 pasien yang tidak mendapat
statin (RR 68%, p< 0.0001) (Tabel 1). 46 Manfaat
statin terhadap penyakit kardiovaskuler ini lebih
besar daripada pasien tanpa gangguan fungsi hati.
Dari studi ini disimpulkan bahwa terapi statin aman
dilakukan dan memperbaiki fungsi hati serta
mengurangi angka mortalitas pada pasien PJK
dengan gangguan fungsi hati ringan sampai moderat
yang disebabkan NAFLD. 46
MEROKOK
Berhenti merokok dapat mengurangi risiko kejadian
kardiovaskuler. Seseorang yang telah berhenti
merokok selama 1 tahun, risiko penyakit jantung
koroner (PJK) berkurang sebesar # 50%.47 Suatu
tinjauan terhadap 20 penelitian pada orang yang
telah berhenti merokok didapati reduksi risiko relatif
(RR) sebesar 36% untuk seluruh pemicu
mortalitas (95% CI, 29%-42%) dibandingkan
dengan orang yang meneruskan merokok. RR
nonfatal berkurang sebesar 32% (95% CI 18%-43%)
pada mantan perokok versus orang yang meneruskan
merokok. 48
Studi Organization to Assess Strategies in
Acute Ischemic Syndromes (OASIS) ke-5 yang
merekrut 18.809 pasien dengan acute coronary
syndrome (ACS), untuk menilai hubungan
berhenti merokok dengan kejadian kardiovaskuler
(infark miokard, stroke kematian kardiovaskuler)
dan semua pemicu kematian dalam 30 hari
setelah kejadian ACS untuk difollow up selama 6
bulan. Dari 64,5% jumlah pasien yang berhenti
merokok didapati penurunan kejadian infark
miokard sebesar 43% (odds ratio, 0.57; 95% CI
0.36-0.89) dibandingkan dengan yang tetap
merokok.49 Sebaliknya, terdapat peningkatan
risiko kejadian kardiovaskuler sebesar 3,8 kali
lipat pada orang yang tetap merokok dalam 6
bulan. Berhenti merokok memberikan manfaat
terhadap perubahan aktivasi platelet, spasme arteri
koronaria dan aritmia ventrikel. 50 Hasil penelitian
modifikasi perilaku; merokok, diet dan olahraga
setelah infark miokard harus menjadi bagian dari
upaya pencegahan sekunder pada kondisi akut ini,
bersamaan dengan intervensi farmakologik. 51
DIABETES
Kurang lebih 50-70% seluruh kematian pada pasien
diabetes melitus disebabkan PKV. DM tipe 2
meningkatkan risiko kematian akibat PJK sebesar 2-
4 kali lipat. 52 Pasien dengan diabetes mempunyai
kecendrungan mendapat beberapa faktor risiko
kardiovaskuler selain hiperglikemia, hipertensi dan
dislipidemia. sebab itu, pengontrolan faktor risiko
secara agresif terhadap semua faktor risiko amat
penting termasuk perubahan gaya hidup dan
intervensi farmakologik. Uji klinis terhadap pasien
diabetes melitus menunjukkan reduksi risiko
kejadian kardiovaskuler dan pencegahan onset baru
diabetes melitus pada pasien tanpa diabetes. 53,54,55,56
Studi pengontrolan intensif dengan metformin
pada United Kingdom Prospective Diabetes Study
(UKPDS) 34 mendapatkan penurunan semua pemicu
mortalitas, terutama disebabkan kematian
kardiovaskuler akibat infark miokard, pada subgrup
dengan berat badan bertambah dan subjek dengan
diabetes melitus tipe 2. Namun, studi The Action to
Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD),
merekrut 10.251 pasien DM tipe II untuk mendapatkan
terapi intensif untuk mencapai level glycated
hemoglobin (HbA1c) di bawah 6,0%, atau terapi standar
untuk mencapai target HbA1c 7,0-7,9%. Studi ini
diterminasi lebih awal menjadi 3.5 tahun, dari rencana
5 tahun sebab mendapatkan tingkat mortalitas 22%
lebih besar pada kelompok yang mendapat terapi
intensif, juga tidak mengurangi kejadian kardiovaskuler
mayor. 57
Satu metaanalisis yang melibatkan 5 uji acak
tersamar yaitu UKPDS 33, UKPDS 34, ADVANCE
(Action in Diabetes and Vascular Disease: Preterax and
Diamicron Modified Release Controlled Evaluation),
ACCORD (The Action to Control Cardiovascular Risk
in Diabetes) dan VADT ((Veterans Affairs Diabetes
Trial), dengan jumlah total pasien dewasa sebanyak
27.802 mendapatkan bahwa terapi intensif mengurangi
outcome risiko penyakit kardiovaskuler seperti infark
miokard nonfatal, tetapi tidak mengurangi risiko
kematian kardiovaskuler atau semua pemicu
mortalitas, dan meningkatkan hipoglikemia berat. 58
OBESITAS DAN OVERWEIGHT
(KELEBIHAN BERAT BADAN)
Obesitas didefinisikan oleh kriteria WHO sebagai
indek massa tubuh >(body mass index (BMI), berat
dalam kilogram dibagi dengan tinggi kuadrat dalam
meter)@ lebih atau sama dengan 30 kg/m2.59 sedang
overweight (kelebihan berat badan) adalah BMI 25.0-
29.9, dan berat badan normal (BMI, 18.5-24.9).60 Studi
observasional menunjukkan bahwa obesitas terjadi
bersamaan dengan faktor risiko kardiovaskuler, seperti
diabetes tipe 2 61,62 dan hipertensi 63,64 dan
memicu risiko kejadian kardiovaskuler lebih
tinggi. 65,66 Penelitian Framingham yang merekrut
pasien berusia 35-75 dengan pengamatan penelitian
paling lama selama 44 tahun mendapatkan bahwa
risiko relatif kejadian penyakit kardiovaskuler, meliputi
angina pektoris, infark miokard, penyakit jantung
koroner atau stroke pada pasien overweight >laki-laki :
1,21 (1,05-1,40); wanita 1,20 (1,03-1,41)@ dan pada
obesitas >laki-laki 1,46 (1,20-1,77); wanita 1,64 (1,37-
1,98)@. 60
Data INTERHEART dari penduduk di 5 benua
mendapatkan bahwa obesitas abdomen berhubungan
dengan risiko infark miokard akut dengan odds ratio
sebesar 2,26 (1,90-2,68) pada wanita dan 2,24 (2,03-
2,47) pada laki-laki. Hal ini menunjukkan bahwa
obesitas meningkatkan risiko kejadian kardiovaskuler
dua kali lebih besar pada semua pasien tanpa
membedakan suku di seluruh dunia. Obesitas abdomen
dalam penelitian ini diambil dari rasio lingkar
pinggang/ panggul, yang lebih menggambarkan risiko
infark miokard daripada pengukuran BMI.5 Penelitian
Framingham melakukan follow-up terhadap 5.881
peserta selama 14,4 tahun mendapatkan bahwa subjek
obes mempunyai risiko dua kali lipat mendapat gagal
jantung. 67 Risiko kematian akibat obesitas juga lebih
besar pada laki-laki dan wanita pada semua suku dan
usia.68
Dalam penelitian prospektif Danish Diet,
Cancer dan Health, dengan pasien wanita dan laki-
laki berusia 50-64 tahun sebanyak 54.783 orang,
mulai tahun 1993-1997 pada baseline tanpa penyakit
jantung koroner, dan difollow up selama 7,7 tahun
mendapatkan kejadian sindroma koroner akut (ACS,
acute coronary syndrome) sebanyak 1.127 kasus.
Pasien dengan overweight dan obes mempunyai
risiko ACS lebih tinggi. Setiap peningkatan satu unit
BMI berhubungan dengan risiko ACS pada wanita
dan laki-laki masing-masing sebesar 5% dan 7% (p<
0,0001). Namun, pasien obes yang melakukan
aktivitas fisik selama 1-3,5 hari per minggu lebih
kecil risiko ACS dibandingkan dengan obes tanpa
aktivitas. Demikian juga obes tanpa merokok dan
melakukan diet sehat dibandingkan dengan perokok
tanpa diet.69
Nilai batas obes dan overweight untuk orang
dewasa Asia lebih rendah daripada kriteria WHO.
WHO menetapkan nilai batas obes t30 kg/m2 dan
overweight t 25 kg/m2. 70 sedang untuk orang
Asia nilai batas obes ditetapkan 25-29.9 kg/m2 , dan
overweight t 23 kg/m2. Penelitian pada orang
Tionghoa di Hong Kong 71 dan Singapore 72
mengkonfirmasi peningkatan risiko penyakit
kardiovaskuler dan diabetes pada populasi orang
Asia obes dengan IMT >23 kg/ m2. Namun,
penentuan nilai batas IMT juga harus
dipertimbangkan riwayat klinis pasien, lingkar
pinggang dan faktor risiko terkait. 73,74
Pada pasien obesitas dikenal dengan istilah
“obesity paradox”, yaitu penurunan angka mortalitas
dan morbiditas dengan meningkatnya IMT. 75,76
Penelitian Uretsky melibatkan 22.576 pasien
hipertensi dengan penyakit jantung koromer, dan
membagi IMT pasien atas normal (IMT <25 kg/m2,
untuk orang Barat) dan overweight (IMT 25-30
kg/m2), dan obes kelas I (IMT 30-35 kg/m2) dan
obes kelas II-III dengan IMT >35 kg/m2 atau lebih)
mendapatkan bahwa angka mortalitas dan
morbiditas pada pasien overweight dan obes dengan
hipertensi dan penyakit jantung koroner lebih rendah
daripada pasien hipertensi dengan berat badan
normal. 77
HUBUNGAN PENURUNAN FAKTOR RISIKO
DAN TERAPI BERBASIS BUKTI TERHADAP
KEMATIAN PENYAKIT KARDIOVASKULER
Penyakit jantung koroner sebagai salah satu penyakit
kardiovaskuler telah mengalami penurunan yang
nyata sebesar 40% antara tahun 1980-2000 di
Amerika Serikat.78 Reduksi faktor risiko
bertanggung jawab terhadap kurang lebih 50%
penurunan kematian akibat PJK, termasuk reduksi
kolesterol total (24%), tekanan darah sistolik (20%),
prevalensi merokok (12%) dan tidak ada aktivitas
fisik (5%). 47% penurunan kematian disebabkan
tindakan pencegahan setelah infark miokard atau
revaskularisasi (11%), terapi inisial infark miokard
akut atau angina tidak stabil (10%), pengobatan
terhadap gagal jantung (9%), revaskularisasi angina
kronik (5%) dan terapi lainnya (12%). Di negara
maju lainnya seperti Netherlands, New Zealand,
Inggris, Scotlandia, Finlandia 79,80,81,82,83 juga
memperlihatkan trend penurunan akibat pengobatan
dan reduksi faktor-faktor risiko yang dapat dilihat
pada Gambar 4.78 Pada tahun 2007, angka kematian
disesuaikan dengan usia akibat penyakit jantung
koroner telah menurun di bawah target 162 kematian
per 100.000 penduduk – dari 203 per 100,000 tahun
1999 menjadi 135 per 100.000. 84
Gambar 4. Persentase penurunan kematian sebab penyakit jantung koroner akibat pengobatan dan perubahan faktor
risiko pada berbagai studi populasi di beberapa negara maju.
Gambar 5. Mortalitas PJK di Beijing tahun 1984-1999. Kematian akibat faktor risiko dan kematian yang dicegah atau
ditunda dengan pengobatan. BMI, body mass index, AMI, acute myocardial infraction.
Dapat disimpulkan bahwa angka mortalitas PJK
di negara-negara maju sejak tahun 1980-an telah
menurun sekitar 50%, tetapi di negara-negara
berkembang seperti di China,85 justru terjadi
kenaikan. Penelitian Critchley et al., mendapatkan
bahwa peningkatan mortalitas PJK di Beijing dari
tahun 1984-1999 disebabkan oleh kenaikan kadar
kolesterol total sebesar 77%, sebab adopsi terhadap
diet Barat, diabetes dan obesitas. Pada tahun 1999,
pengobatan dan tindakan pembedahan telah berhasil
mencegah atau menunda kematian terutama pada
infark miokard akut sebesar 41%, hipertensi 24%,
angina (15%), pencegahan sekunder (11%), dan
gagal jantung (10%) (Gambar 4).86PJK
diproyeksikan sebagai pemicu kematian global
tahun 2020. 87
HUBUNGAN STEM CELL ATAU
PROGENITOR CELL DENGAN FAKTOR
RISIKO PENYAKIT JANTUNG KORONER
Efek aterosklerosis koroner yang ditimbulkan
oleh beberapa faktor risiko, dikenal sebagai profil
risiko global, memberikan nilai prediksi lebih baik
daripada satu faktor risiko. 88 Paradigma klasik Ross
menyatakan bahwa injuri sel endotel merupakan
stimulus terhadap perkembangan plak aterosklerosis.
89 Hal ini terjadi sebagai akibat akumulasi berbagai
faktor risiko dalam memicu injuri sel endotel.
Kerusakan sel endotel dapat diperbaiki oleh
endothelial progenitor cell (EPC), yang dapat berasal
dari sumsum tulang atau limpa. 90 EPC yang berasal
dari sumsum tulang dan beredar di dalam darah
berperan penting dalam pembentukan pembuluh
darah baru dan mempertahankan homeostasis
vaskuler, 91sebab EPC mampu berproliferasi dan
berdiferensiasi menjadi sel endotel sehingga
berfungsi untuk regenerasi vaskuler. 92,93
Ekspresi EPC semula diidentifikasi sebagai
CD34+ (surface marker dari hematopoietic stem cell
dan sel endotel matur) dan vascular endothelial cell
growth-factor receptor 2 (VEGFR2 or kinase-
domain–related [KDR] receptor), selanjutnya
ditemukan marker lain yaitu stem cell imatur
CD133. 94 Peningkatan jumlah faktor risiko
berhubungan dengan menurunnya jumlah dan fungsi
EPC. Hill et al. melaporkan bahwa orang dengan
faktor risiko tinggi berdasar perhitungan
Framingham Risk Score (rentang -6 sampai 19);
score lebih tinggi, lebih besar risiko kardiovaskuler,
mempunyai jumlah EPC yang lebih kecil
dibandingkan dengan orang berisiko rendah
(Gambar 6 ). 95 Demikian juga fungsi aktivitas
migrasi EPC pada pasien dengan PJK lebih rendah
daripada orang normal, terutama pada pasien dengan
faktor risiko hipertensi, hyperlipidemia, riwayat
keluarga dengan PJK dan usia lanjut (Gambar 7).94,96
Dislipidemia terutama peningkatan kadar kolesterol
LDL menyebabkan jumlah dan fungsi EPC
menurun. 97
Gambar 6. Hubungan antara faktor risiko kardiovaskuler dengan jumlah koloni endothelial progenitor cell (EPC).
Jumlah colony-forming units berkorelasi kuat dengan Framingham Risk Score. Skor Framingham yang lebih tinggi
menunjukkan risiko kardiovaskuler lebih besar.
Gambar 7. Efek faktor risiko terhadap aktivitas migrasi EPC. A, EPC diisolasikan dari darah perifer 28 pasien dengan
PJK dan 9 pasien kontrol. Migrasi dirangsang dengan VEGF, dan ditentukan dengan modifikasi Boyden chamber. B-E.
Jumlah migrasi EPC dari 28 pasien dengan PJK dan 9 subjek kontrol dikorelasikan dengan jumlah faktor risiko (B) dan
faktor risiko individu (C-E).
Werner et al. melakukan studi terhadap 519 pasien PJK yang dikonfirmasi dengan pemeriksaan
angiografi, dan difollow-up selama 12 bulan, mendapatkan bahwa jumlah CD34+KDR+ EPC , juga CD133+
cell dan CFU-EC (colony forming unit-endothelial cell) merupakan prediksi terhadap kejadian
kardiovaskuler mayor. Hal ini menunjukkan bahwa terdapat hubungan antara peningkatan jumlah EPC
dengan penurunan risiko kejadian kardiovaskuler mayor dan hospitalisasi pada pasien dengan penyakit
jantung coroner (Gambar 8).
Gambar 8. Event-free survival kumulatif dari kejadian kardiovaskuler mayor (infark miokard, hospitalisasi,
revaskularisasi, atau kematian kardiovaskuler) dalam 12 bulan, sesuai dengan kadar CD34+KDR+ EPC pada waktu
rekrutmen.
Gambar 9. Kurva survival disesuaikan dengan usia dan jenis kelamin, dengann end point primer kematian berdasar
jumlah tertil CD34+ (atas) da CD34+/133+ (bawah). Hasil kohort 1 dan kohort 2 dibuatkan terpisah dan kombinasi
kohort dalam pooled cohort. Garis berwarna menunjukkan jumlah sel progenitor (biru= tertil atas; hijau = tertil tengah ;
merah = tertil bawah). Nilai p untuk perkiraan efek model Cox regression.
Dalam studi Patel et al. yang baru-baru dimuat
di Circulation Research, dengam merekrut sebanyak
905 orang yang terbagi atas 2 kohort dengan kohort
1 (n=502) dan kohort 2 (n=403), dengan riwayat
penyakit jantung koroner berdasar angiogram
koroner, dan masing-masing diteliti selama 2,7
tahun dan 1,2 tahun, mendapatkan bahwa terdapat
hubungan terbalik antara jumlah CD34+ dan
CD34/CD133 yang rendah dengan risiko kematian
pada kohort 1 (β =−0.92, p =0.043) dan (β = −1.64,
p =0.019), dan dikonfirmasi dalam kohort 2 dengan
masing-masing (β = −1.25, p =0.020 dan β = −1.81,
p =0.015). Hasil covariate adjusted hazard ratios
masing-masing adalah sebesar 3.54 (1.67–7.50) dan
2.46 (1.18–5.13) (Gambar 9). 99 Hasil penelitian
prospektif dengan jumlah subjek terbesar sampai
sekarang mendapatkan bahwa jumlah CD34+ sel
mononuclear mempunyai nilai prediktif terhadap
semua pemicu kematian, tidak bergantung pada
faktor risiko jantung lainnya. Dengan demikian,
jumlah total stem cell CD34+ dan CD34+/CD133+
menambah suatu nilai prediktif dalam berbagai
faktor risiko klinis. Mekanisme yang mendasari
dapat disebabkan gangguan kapasitas regenerasi dan
reparatif endogen terhadap jantung dan pembuluh
darah pada pasien dengan jumlah stem cell total
CD34+ dan CD34+/CD133+ yang rendah.99 Sel
CD34+ bersifat heterogen, namun dapat diperkaya
untuk mengekpresikan gene marker endotel dan
membentuk struktur endotel secara in vitro dan in
vivo. 100,101 Stem cell CD34+ yang selektif memiliki
potensi proangiogenik yang lebih baik dari sel
mononuclear total.102 sebab itu, dalam studi ini
disimpulkan bahwa berdasar pemahaman
hubungan ini dalam diimplikasikan penggunaan
terapi stem cell CD34+ pada pasien dengan penyakit
kardiovaskuler. 99
HUBUNGAN ENDOTHELIAL PROGENITOR
CELL DENGAN ATEROSKEROSIS
Dari pemaparan klinis di atas, dapat disimpulkan
bahwa jumlah stem cell atau progenitor cell yang
beredar di dalam sirkulasi darah berasosiasi dengan
kejadian dan kematian kardiovaskuler. Timbul
pertanyaan, mengapa hal ini dapat terjadi ? Schmidt-
Lucke et al mendapatkan bahwa jumlah EPC
(CD34+ KDR+) yang rendah berhubungan dengan
insiden kejadian kardiovaskuler tidak bergantung
pada faktor risiko kardiovaskuler dengan hazard
ratio sebesar 3,9, p<0.05, yang diteliti pada 120
pasien (44 pasien dengan penyakit jantung koroner
stabil, 33 dengan sindroma koroner akut dan 43
sebagai control). 103 Hal ini menunjukkan bahwa
jumlah EPC yang rendah dapat memprediksi
progresivitas penyakit aterosklerotik, sehingga
mendukung peran penting EPC dalam perbaikan
vaskuler. Jumlah sel progenitor baik CD34+ atau
EPC (CD34+KDR+) dapat membantu
mengidentifikasi pasien dengan risiko tinggi
terhadap kejadian kardiovaskuler dalam jangka
pendek.104 Jumlah EPC yang rendah juga
memprediksi kematian dan hospitalisasi
kardiovaskuler pada pasien gagal jantung kronik.105
Dari berbagai studi ini dapat disimpulkan bahwa
EPC merepresentasikan suatu biomarker risiko
kardiovaskuler sebab perubahan kadar EPC
menentukan seluruh proses aterosklerotik dalam
berbagai tingkat kejadian penyakit kardiovaskuler
(Gambar 10).106
Gambar 10. EPC menggambarkan proses aterosklerosis.
Kadar EPC mulai menurun pada pasien dengan risiko
tinggi penyakit kardiovaskuler. EPC secara progresif
menurun jumlahnya ketika terjadi remodeling vaskuler
(intima media thickness) dan perkembangan plak. JUmlah
EPC yang rendah memprediksi kejadian PKV mendatang.
Ketika terjadi komplikasi (infakr miokard atau stroke),
jumlah EPC meningkat sebab mobilisasi sumsum tulang.
Jika mekanisme ini terganggu, hasil akhir yang lebih
buruk dapat diprediksi.
Dikutip dari Fadini GP, Losordo D, Dimmeler S. Critical
reevaluation of endothelial progenitor cell phenotypes for
therapeutic and diagnostic use. Circ Res. 2012;110:624-637
Dalam pooled analysis, tidak ditemukan adanya
perbedaan antara stem cell CD34+ dan EPC (CD34+
KDR+) dalam kapasitas prognostik terhadap
kejadian kardiovaskuler.105 Pemeriksaan stem cell
CD34+ yang lebih simple, telah terbukti memiliki
nilai prognostik PKV yang valid. 106 Dalam suatu
studi kohort, malah jumlah stem cell CD34+
mempunyai korelasi lebih tinggi terhadap
Framingham Risk Score dibandingkan dengan sel
CD34+ KDR+107 dalam follow up memprediksi
kejadian PKV.108
Dalam analisis kadar CD34+ sumsum tulang
terhadap 280 pasien penyakit jantung koroner dan
gangguan fungsi ventrikel kiri, Cogle et al.,
mendapatkan bahwa peningkatan persentase CD34+
sumsum tulang berkorelasi dengan peningkatan
fraksi ejeksi (+9.9% versus +2.3%; p =0.03) pada
pasien dengan infark miokard akut dan (+6.6%
versus −0.02%; p =0.021) untuk pasien dengan
penyakit jantung iskemik kronik (Gambar 11).109 Hal
ini menunjukkan bahwa terdapat korelasi positif
antara persentase kadar stem cell CD34+ dengan
perbaikan fungsi jantung setelah dilakukan terapi
stem cell. Studi Cohen et al. yang melibatkan 1.786
subjek dari Framingham Heart Study mendapatkan
bahwa jumlah CD34+ berbanding terbalik dengan
faktor usia dan merokok, dan meningkat dengan
statin. Selain faktor lingkungan, faktor genetik amat
menentukan kadar CD34+ (h2 =54%; p < 0.0001).110
Gambar 11. Persentase CD34+ sumsum tulang dan
perubahan fraksi ejeksi ventrikel kiri (LVEF) dalam 6
bulan. Aspirasi sumsum tulang dilakukan pada pasien
dengan infark miokard akut dan disfungsi ventrikel kiri. A.
Pasien dengan infark miokard akut dengan persentase
CD34+ sumsum tulang yang tinggi (>2SD dari mean)
menunjukkan peningkatan LVEF dalam follow-up selama
6 bulan. B. Pasien dengan disfungsi ventrikel kiri kronik
dan persentase CD34+ sumsum tulang yang tinggi juga
menunjukkan peningkatan LVEF yang lebih tinggi.
.jpg)
